組織學(xué)類型對治療策略的影響2012-approv.ppt

組織學(xué)類型對 晚期NSCLC治療決策的影響,2012.5.10,內(nèi)容,影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子 NSCLC組織學(xué)分類 組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響,內(nèi)容,影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子 NSCLC組織學(xué)分類 組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響,影響NSCLC生存的預(yù)后因子,預(yù)后因子：與生存有關(guān)的疾病特征和患者特征，與采取何種治療無關(guān) PS 性別 年齡 分期 吸煙狀態(tài) 種族 EGFR突變,影響NSCLC生存的預(yù)測因子,預(yù)測因子：與某項(xiàng)治療相關(guān)并可預(yù)測治療結(jié)果的分子標(biāo)志物 ERCC1 EGFR突變 性別 組織學(xué)類型：已日益受到重視,主要內(nèi)容,影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子 NSCLC組織學(xué)分類 組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響,組織學(xué)分類,既往臨床關(guān)注的組織學(xué)分類 小細(xì)胞肺癌(SCLC) 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),目前臨床關(guān)注的組織學(xué)分類 小細(xì)胞肺癌(SCLC) 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 鱗癌 腺癌 大細(xì)胞癌 腺鱗癌 肉瘤樣癌 其他,鱗狀細(xì)胞癌,起源于支氣管上皮的變型角化和/或細(xì)胞間橋的惡性上皮腫瘤。此特征隨分化程度不同而變化，分化良好腫瘤中明顯，分化較差的腫瘤中不顯著 占肺癌的20-30 絕大多數(shù)由吸煙引起,腺癌,具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在 是肺癌發(fā)病率最高的類型 占40-50,腺癌的特點(diǎn),可單發(fā)、多發(fā)或表現(xiàn)為彌漫性 發(fā)生于外周并累及胸膜為臨床最常見改變 其余可發(fā)生于肺中央或支氣管部位 時(shí)伴隨肺纖維化 淋巴和血性轉(zhuǎn)移是主要播散途徑,肺癌診斷治療學(xué)，人民衛(wèi)生出版社 2008年第一版,肺腺癌分子特征 腺癌亞型組織學(xué)起源,外周型腺癌主要起源于終末細(xì)支氣管的Clara（克拉拉）細(xì)胞和肺癌型上皮細(xì)胞，TTF-1常+。 位于中央氣道的腺癌主要起源于支氣管基底細(xì)胞和黏液分泌細(xì)胞，TTF-1 -。 AAH到AIS再到浸潤腺癌進(jìn)展過程中分子變異規(guī)律：EGFR/KRAS-m常在正常上皮、AAH及AIS等早期病變中 EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷貝數(shù)擴(kuò)增則在進(jìn)展至浸潤及轉(zhuǎn)移階段時(shí)出現(xiàn)。,肺腺癌分子特征 組織學(xué)與分子特征,最典型的是浸潤性黏液型腺癌常KRAS-m，EGFR-w，TTF-1（-）。 存在多個(gè)基因變異互斥現(xiàn)象，如EGFR與KRAS、EGFR與LKB1。 EGFR-m高發(fā)于亞裔非煙的非黏液型腺癌，約30%，主要與AIS、LPA、乳頭狀或微乳頭狀腺癌相關(guān)。 KRAS-m常于非亞裔、煙和浸潤性黏液型腺癌，似與實(shí)性腺癌相關(guān)。 BRAF V600E-m可能與乳頭狀、微乳頭狀或鱗屑樣生長型腺癌相關(guān)。,腺癌的組織學(xué)分類發(fā)展,1967年腺癌分支氣管源性和肺泡源性； 1981年出現(xiàn)腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、BAC、實(shí)性腺癌4種基本分類； 1995年Noguchi發(fā)現(xiàn)肺腺癌6種預(yù)后不同分型后，BAC成研究主角之一； 2004年發(fā)現(xiàn)EGFR活化突變，更使高突變率BAC腺癌混合亞型成熱詞。,大細(xì)胞癌,未分化NSCLC，缺少SCLC的細(xì)胞學(xué)與結(jié)構(gòu)學(xué)特征，也未見腺癌或鱗癌的分化 占肺癌的9%,手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌 IASLC/ATS/ERS分類,肺腺癌,浸潤前病變,浸潤性腺癌,微浸潤腺癌（ 3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤5mm）,浸潤性腺癌變異型,非典型腺瘤樣增生 原位腺癌（ 3cm，之前的BAC） 非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型,以鱗屑樣生長方式為主（浸潤5mm ，之前的非粘液型BAC） 以腺泡樣生長方式為主 以乳頭狀生長方式為主 以微乳頭狀生長方式為主 以實(shí)性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生,浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 膠樣型腺癌 胎兒型腺癌（低級別、高級別） 腸型腺癌,非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,注意,隨低劑量螺旋CT體檢發(fā)現(xiàn)早期癌增多，完全切除的小肺癌標(biāo)本也增多。其病理診斷一直較籠統(tǒng)。新分類入新概念，如AIS及MIA。 如不能光鏡下分類，應(yīng)IHC和（或）組化染色進(jìn)一步，報(bào)告注明分類是IHC或組化染色得出。,小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本,盡少用組織學(xué)類型不明型（NSCLC-NOS）術(shù)語。但新分類下，小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中，1030%仍診為NSCLC-NOS 大C癌、肉瘤樣癌和形態(tài)學(xué)缺乏明確鱗或腺癌特征，而IHC又很難判定時(shí)，應(yīng)診為NSCLC-NOS（not otherwise specified），譯為“NSCLC-分型困難”、“NSCLC組織型不確”或NSCLC非特指型”，不應(yīng)譯為“NSCLC非特殊類型” 不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作AIS、MIA或大細(xì)胞癌診斷。 由于組織學(xué)異質(zhì)性，小標(biāo)本不能代表整個(gè)腫瘤，面臨的困難是對低分化腫瘤分類，目前光鏡下很難或不能清晰識別其分化。 標(biāo)明是否僅基于光鏡作出診斷或是否需特殊染色。這種分類方法更強(qiáng)調(diào)使用和整合IHC如TTF-1和p63染色、組化（如黏蛋白染色）及分子學(xué)研究的多種手段。,概念更新,1. 不再用BAC和混合型腺癌名稱，代之以原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA）命名。 AIS：瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤的小腺癌（3 cm）取代原單純型BAC。BAC-AIS摘掉惡腫帽子。 雖“BAC”不用，但不管是BAC還是AIS，其生長緩慢、分化良好但善變特性都不會因此改變。 MIA：孤立、鱗屑樣生長為主且浸潤5mm的小腺癌（3 cm）。取代原BAC伴局灶浸潤。 2者常表現(xiàn)為非黏液或極罕見黏液型亞型，LYM極低，根治術(shù)后疾病特異性O(shè)S近100%,概念更新,2. 浸潤性腺癌：新增“微乳頭狀生長方式”亞型，預(yù)后差。將WHO中透明C腺癌、印戒C腺癌歸入實(shí)性為主亞型。 浸潤性腺癌由不同亞型混合而成，應(yīng)詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式，而不再籠統(tǒng)歸為混合型 如腺癌：以實(shí)性生長方式為主，10%呈腺泡樣生長方式，5%呈乳頭狀生長方式； WHO：僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達(dá)10%時(shí)才視為一構(gòu)成成分 新分類：只要達(dá)5%就應(yīng)在診斷中描述。 3. 浸潤性腺癌變異型：取消黏液性囊腺癌，認(rèn)為其這僅是膠樣型腺癌局部形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。 新增腸型亞型，形態(tài)學(xué)上要與消化道來源腺癌鑒別。,不同組織學(xué)類型的NSCLC所占比例,12509 NSCLC回顧性分析： 超50%為腺癌，且女患中達(dá)88%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,肺癌的增長主要來自于腺癌,Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.,來自中國臺灣地區(qū)的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)字,內(nèi)容,影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測因子 NSCLC組織學(xué)分類 組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療策略的影響,新分類的分子生物學(xué)視角 腺癌領(lǐng)域近年重要分子事件,EGFR突變是晚期腺癌1線TKI療效預(yù)測因子； EGFR突變腫瘤演變有惰性緩慢特征； EGFR突變和KRAS突變在同一腫瘤中互斥； EGFR和KRAS突變均陰性者，攜帶EML4-ALK融合基因可能性很大 EML4-ALK可預(yù)測ALK靶向藥療效、 ERCC1/BRCA1預(yù)測鉑類療效、 TS預(yù)測Pem、 RNA核苷酸還原酶1（RRM1）預(yù)測Gem療效。 EGFR 基因T790M突變及c-MET基因擴(kuò)增是TKI繼發(fā)耐藥主要原因,新分類的影像學(xué)視角,毛玻璃樣改變,新分類中，強(qiáng)調(diào)CT 上GGN大多數(shù)對應(yīng)于病理上的腫瘤伏壁式生長模式，其病理類型可以是AAH、AIS或MIA。 最大徑0.5 cm，考慮AAH； 最大徑3 cm為AIS； 病變內(nèi)有實(shí)變灶，且最大徑0.5 cm，則為MIA。 伏壁式生長模式是重要的預(yù)后因子，高分辨率CT有利于提高對GGN的鑒別能力，其分辨率已接近于標(biāo)本，故應(yīng)將其作為新發(fā)病灶的常規(guī)檢查,混合密度結(jié)節(jié),毛玻璃密度中實(shí)變影對應(yīng)于病理的浸潤性生長?；顧z穿刺時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)獲取該部位標(biāo)本；隨訪時(shí)也應(yīng)重點(diǎn)觀察該部分 完全實(shí)變結(jié)節(jié)，CT難區(qū)分各亞型，雖增強(qiáng)，尤動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對腫瘤內(nèi)壞死和實(shí)變有一定鑒別意義，但黏液變和液化壞死有一定重疊，不易鑒別。 MRI有助于鑒別壞死和黏液變，黏液內(nèi)含蛋白成分，與壞死的低信號不同，T1WI表現(xiàn)為等或稍高信號。,新分類的外科視角,AIS和MIA可能源自乳癌。 回顧乳癌、肺癌外科史，有相似處。 乳癌手術(shù)已2000多年歷史，經(jīng)歷“由小到大、再由大變小”過程。 肺癌同，短短120年經(jīng)歷“由大到小、由小到大、再由大到小” 4階段： 肺門結(jié)構(gòu)整塊結(jié)扎的全肺切徘徊于亞肺葉切和肺葉切標(biāo)準(zhǔn)解剖性肺葉切+系統(tǒng)性胸內(nèi)LD清掃 選擇性亞肺葉切和LD清掃,新分類的內(nèi)科視角 細(xì)化臨床診斷,新分類影響早期癌TNM分期： T從測整個(gè)瘤大小調(diào)至僅測浸潤成分范圍。 所得結(jié)果須經(jīng)放射學(xué)及病理學(xué)對比整個(gè)瘤大小CT上GGO、實(shí)體性成分、病理學(xué)上浸潤成分、原位或伏壁樣成分驗(yàn)證,新分類的內(nèi)科視角,治療策略,ECOG 1594顯示三代化療藥療效 不受組織學(xué)類型影響 Gem的生存期最長,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,2007年前組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后功能,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后功能還不能確定,研究概況： 該文系統(tǒng)回顧1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測、預(yù)后價(jià)值的各類文獻(xiàn) 研究結(jié)果： 11篇與化療有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型與臨床預(yù)后有關(guān)，7篇認(rèn)為組織學(xué)類型可預(yù)測治療結(jié)果 14篇與EGFR-TKI有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型有預(yù)后和/或預(yù)測功能 研究結(jié)論： 組織學(xué)類型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用 需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,組織學(xué)類型對治療策略的重要性 越來越受到重視,多個(gè)隨機(jī)對照研究顯示組織學(xué)亞型是生存的預(yù)后因素，也能預(yù)測治療的療效與毒性 H/E染色無法明確組織學(xué)診斷時(shí)，應(yīng)行IHC檢驗(yàn),ESMO 2010-Ellis PM, 392p,組織學(xué)類型對ANSCLC治療策略的影響,組織學(xué)類型對治療策略的影響基于兩方面： 療效：幾項(xiàng)大型III期臨床研究證明Peme療效（OS）與組織學(xué)類型相關(guān) 安全性：貝伐單抗和索拉非尼的安全性與組織學(xué)類型相關(guān),JMEI：Peme,對照多西他賽二線治療ANSCLC的III期臨床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,非鱗癌亞組 Peme較Doc顯著延長生存期1.3月,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,JMEN：Pem/BSC,對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究,樣本量600例 ANSCLC維持治療的 前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,非鱗癌亞組：Pem較對照組顯著延長 生存期超5個(gè)月，降死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,力比泰,安慰劑,Pem治療非鱗癌的優(yōu)勢得到進(jìn)一步確認(rèn),Pem對非鱗癌的療效優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案 非鱗癌始終是Pem的療效預(yù)測因素,Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.,組織學(xué)類型與治療的安全性,化療貝伐單抗只用于非鱗癌ANSCLC 隨機(jī)II期研究中，9例死于治療相關(guān)毒性，主要原因?yàn)榇罂┭⒎纬鲅?、肝衰竭?貝伐單抗治療者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性 該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,組織學(xué)類型與治療的安全性,索拉非尼用于NSCLC治療的探索 研究于2008-2-18宣布提早終止 中期分析無生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85),鱗癌,非鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,NCCN推薦治療前 應(yīng)首先確定組織學(xué)類型,2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,新版,舊版,肺腺癌國際多學(xué)科分類的病理學(xué)推薦,病理學(xué)推薦：對小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)檢查，只要有可能，就將進(jìn)一步分為更具體的組織學(xué)類型，如腺癌或鱗狀細(xì)胞癌,強(qiáng)推薦、中級質(zhì)量證據(jù),小組織活檢及細(xì)胞學(xué)檢查中的腺癌,區(qū)分鱗癌和腺癌可決定是否適于分子學(xué)檢測（如EGFR突變）,區(qū)分鱗癌和腺癌可決定是否適于特定治療（如Pem或含BV的化療）,對NSCLC進(jìn)行進(jìn)一步分類,促使,當(dāng)符合2004WHO分類的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)做出鱗狀細(xì)胞癌及腺癌的診斷,對不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，使用新提議的名稱及標(biāo)準(zhǔn),僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,肺腺癌國際多學(xué)科分類的臨床推薦,臨床推薦：對于晚期肺腺癌患者，推薦檢測EGFR突變,強(qiáng)推薦、中級質(zhì)量證據(jù),腺癌可作為晚期者接受Pem療效的重要預(yù)測因子,把腺癌從其他NSCLC和鱗癌中進(jìn)行區(qū)分的另一重要原因在于，鱗癌者接受BV可能出現(xiàn)致命咯血,在晚期肺腺癌者一線治療中，EGFR突變可作為接受EGFR-TKI治療后PFS和緩解率的預(yù)測因子,分子標(biāo)志物可作為評估和管理肺腺癌治療的重要手段,肺腺癌的分類,影響,IPASS、OPTIMAL等,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相