藥理學第2版29[血液.ppt

作用于血液及 造血器官的藥物,第29章,血液系統(tǒng)： 凝血-抗凝 纖溶-抗纖溶 出血性疾病、血栓栓塞、血管內(nèi)凝血,出血促凝血藥 血栓抗凝血藥 貧血抗貧血藥 失血血容量擴充藥,主要內(nèi)容： 一、影響凝血過程的藥物 促凝血藥：維生素K等 抗凝血藥 二、抗貧血藥 三、血容量擴充劑 四、促進白細胞增生藥,第1節(jié) 抗凝血藥 anticoagulants 定義：指能通過干擾機體生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物 分類： 抗凝血過程藥：肝素、香豆素類 抗血小板藥：阿司匹林等 纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶等,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,VIIa,II,凝 血 過 程,共同途徑,HMWK,XII,組織因子III,VII,凝血酶原,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,X,IX,IIa,Xa,IXa,XIIa,XIa,XI,纖維蛋白原,纖維蛋白,Ca2+,抗凝系統(tǒng) 抗凝血酶（AT）：主要由肝細胞合成，是絲氨酸蛋白酶的抑制劑，能與以絲氨酸為活性中心的凝血因子形成1:1復合物，從而使上述凝血因子失活，產(chǎn)生抗凝作用,肝 素（heparin）,豬腸粘膜和豬、牛肺臟提取粘多糖硫酸酯 一、結(jié)構(gòu)特點： 1.帶大量負電荷 2.強酸性,體內(nèi)過程,口服無效 常注射給藥 80與血漿蛋白結(jié)合 單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞 不通過胸膜、腹膜、胎盤屏障、不經(jīng)乳汁分泌，也不透過透析膜,二、藥理作用 1.抗凝作用: a.作用機制： 依賴于抗凝血酶III（AT-III）,精氨酸反應中心,賴氨酸,肝素的藥理作用機制,AT-III,肝素、LMWH和AT-III及 凝血因子的作用,b、抗凝作用特點 1. 體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用 2. 可逆結(jié)合，反復利用 3.口服無效：極性大，靜脈注射,2.抑制血小板聚集 繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果 3.抗動脈粥樣硬化 降脂：促進脂蛋白脂肪酶釋放水解乳糜微粒和VLDL 保護動脈內(nèi)皮作用 抗血管內(nèi)膜增生 4.其他作用：抗補體、降低血液粘稠度、抗炎,三、臨床應用 1.血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞，對已形成的血栓療效欠佳 2.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），早期應用 防止因纖維蛋白和凝血因子消耗 3.體外抗凝：心血管手術(shù)、心導管及血液透析等，防止血栓形成,四、不良反應 1.自發(fā)性出血：監(jiān)測凝血時間或PTT（部分凝血酶時間） 搶救：緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白50mg （強堿性帶正電荷蛋白） 2.血小板減少癥：監(jiān)測血小板計數(shù) 3.過敏反應 哮、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱 4.早產(chǎn)及胎兒死亡 5.骨質(zhì)疏松和骨折,禁忌癥,具有出血素質(zhì)、血友病、潰瘍病、惡性高血壓、腦出血病史、近期外傷或手術(shù) 注意：不能與堿性藥物合用 不能與阿司匹林、雙嘧達莫合用,低分子量肝素（LMWH),與普通肝素相比，具有一下特點： 1.選擇性抗凝血因子Xa的活性 2.抗凝作用增強，較少受PF4抑制，不易誘導血小板減少癥 3.生物利用度高，半衰期長 4.所引起的出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測凝血酶時間，需監(jiān)測凝血因子Xa的活性,常用制劑：,依諾肝素、替地肝素 臨床應用 用于預防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán),香豆素類（口服抗凝藥）,一、抗凝作用特點 1.體外無抗凝作用 2.可口服，ViK拮抗劑 3.緩慢、持久,雙香豆素、華法林、醋硝香豆素,二、抗凝作用機制 ViK拮抗劑，抑制VitK由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻礙VitK再利用，從而抑制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X （含Glu）活化，對已合成的凝血因子無抑制作用，起效慢,II、VII、IX、X,三、體內(nèi)過程 可口服，血漿蛋結(jié)合率90%99%，可通過胎盤屏障，經(jīng)肝代謝，半衰期4050小時 維持25天,四、臨床應用 1.防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發(fā)展 2.預防術(shù)后深靜脈血栓形成 3.心梗輔助藥 多采用序貫療法先用肝素、再用香豆素維持）， 與抗血小板藥合用可減少術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率,五、不良反應 1.自發(fā)性出血 解救：輸新鮮血漿或全血 靜脈注射VitK1(植物甲萘醌)對抗 2.胎兒出血和畸胎生成 影響胎兒骨骼和血液蛋白質(zhì)的-羧化作用 3.皮膚壞死、過敏等,六、藥物相互作用 A增強抗凝作用的藥物減量 1.VitK缺乏：廣譜抗生素 2.血漿蛋白結(jié)合率高藥和肝藥酶抑制藥：水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水楊酸鹽、甲硝唑、西咪替丁 3.合用阿司匹林、水楊酸類等抗血小板藥物,B.減弱口服抗凝藥抗凝作用的藥物 1.肝藥酶誘導劑：巴比妥類、利福平、灰黃霉素等 2.增加凝血因子合成：VitK,(三)、體外抗凝藥 枸櫞酸鈉 ( sodium citrate ) 抗凝作用特點： 1.與鈣絡合成難解離的絡合物, 產(chǎn)生抗凝作用 2.僅用于體外抗凝：主要用于貯存和輸血時的抗凝，是血庫保養(yǎng)液的主要成分之一 每100ml全血中加入2.5%枸櫞酸鈉10ml，可使血液不凝固,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥 fibrinolytic drugs,纖溶系統(tǒng): 纖維蛋白溶解酶原(纖溶酶原) 纖溶酶 纖溶酶原的激活物或抑制物,纖維蛋白溶解藥,定義： 能夠直接或間接激活纖溶酶原，溶解纖維蛋白，使已形成的血栓溶解，治療血栓性疾病的藥物（又稱溶栓藥）,鏈激酶 (Streptokinase,SK),丙組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（多采用靜脈給藥），現(xiàn)已用基因工程制備 溶解血栓機制 間接使纖溶酶原形成纖溶酶 +纖溶酶原 構(gòu)型改變 SK纖溶酶復合物 纖維蛋白表面的纖溶酶原 纖溶酶 血栓溶解,特點：,1.選擇性差 ，呈現(xiàn)全身纖溶狀態(tài) 2.血栓栓塞性疾病的治療：對各種原因引起的血管內(nèi)新形成的血栓均有溶解作用 早期應用24h內(nèi)，24小時后無效 3.對曾感染溶血性鏈球菌的患者，少量失活 4.易引起自發(fā)性出血，用氨甲苯酸對抗,尿激酶 urokinase,UK,人腎細胞合成，尿中分離，無抗原性 溶解血栓機制 1.直接激活凝血塊表面纖溶酶原斷裂成纖溶酶，產(chǎn)生溶解血栓作用 2.選擇性差，不具有抗原性,組織型纖溶酶原激活劑（tPA）,特點： 1.選擇性作用于血栓中纖維蛋白，并激活于纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓 2.溶栓作用強，作用出現(xiàn)迅速，再灌注率高，出血副作用少,前尿激酶,尿激酶,組織型纖溶酶 原激活物 t-PA,纖維蛋白,纖溶酶原（PIg）,纖溶酶,PIg+SK,阿尼普酶 APSAC,PIg,鏈激酶,纖溶藥的作用,選擇性強，作用迅速，再灌注率高,SK經(jīng)過改良的產(chǎn)品，維持較長,抗纖維蛋白溶解劑,氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA） 氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,AMCHA） 主要用于纖溶亢進所致出血,氨甲苯酸 ( 對羧基芐胺 PAMBA) 【藥理作用】纖維蛋白溶解抑制劑 競爭性抑制纖溶酶原激活因子纖溶酶原不能轉(zhuǎn)為纖溶酶纖維蛋白降解 止血,【應用】 1 癥主要用于纖維蛋白溶解所致的出血 如產(chǎn)后出血, 甲狀腺，前列腺,腎上腺，肝, 胰, 肺等手術(shù)所致的出血 鏈激酶和尿激酶過量引起的出血 2 對癌癥出血，創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效 過量可致血栓,并能誘發(fā)心肌梗塞,第三節(jié) 抗血小板藥,定義：抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，防止血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的藥物,根據(jù)作用機制分類 1.抑制血小板代謝藥物：阿司匹林 2.干擾ADP介導的血小板活化藥:噻氯匹啶 3.凝血酶抑制藥 水蛭素 4.GPIIb/IIIa受體阻斷藥 ：阿昔單抗 （血小板膜糖蛋白Ib/IIIa）,抑制血小板代謝的藥物 阿司匹林（aspirin）,一、作用機制 不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少血栓素A2 （TXA2）的產(chǎn)生，阻止血小板的聚集和釋放，而對血管內(nèi)皮細胞的環(huán)氧酶作用弱 (血小板本身不能合成環(huán)氧酶),二、臨床應用 1.預防血栓形成和栓塞性疾病 5075mg/d 2.急性心梗、一過性腦缺血等 三、不良反應 消化性潰瘍及消化道出血,雙嘧達莫（潘生?。?抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高 激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高 增強PGI2活性或促進PGI2生成 但用作用弱，一般與口服抗凝血藥和用治療血栓栓塞性疾病；+華法林：防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成,噻氯匹啶 ticlopidine 不可逆地抑制血小板聚集和黏附 合成強效抗血小板藥物 主要用于預防中風、心梗及外周動脈血栓性疾病復發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林 不良反應主要為胃腸道反應，腹瀉，最嚴重的是骨髓抑制，定期進行血常規(guī)檢查,干擾ADP介導的血小板活化的藥物,第四節(jié) 促凝血藥,促進凝血因子活性的藥物：維生素K 凝血因子制劑,維生素K,甲萘醌結(jié)構(gòu)及不同植基側(cè)鏈 1.天然形式 脂溶性VitK1、VitK2 （作用快，持續(xù)時間長，一般肌肉注射給藥） 2.人工合成 水溶性VitK3、VitK4：不需膽汁協(xié)助吸收;（可口服給藥）,促凝血機制 作為羧化酶的輔酶參與凝血因子II、VII、IX、X 合成 當VitK或環(huán)氧型維生素k受阻（香豆素類藥物作用）時，凝血因子的合成停留在無活性的前提狀態(tài)，導致凝血酶原時間延長，引起出血,用于治療VitK缺乏引起的出血,II、VII、IX、X,維生素K (vitamin K) 【不良反應】 1.一般不良反應 : 面部潮紅,出汗,血壓下降及虛脫等肌肉注射 2.胃腸道反應 3.溶血性貧血 : 缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質(zhì)者也可誘發(fā) 維生素K1不良反應最少 維生素K3較多,第五節(jié) 抗貧血藥,貧 血 循環(huán)血液中紅細胞數(shù)或血紅蛋白含量低于正常 臨床常見病癥及治療藥物 缺鐵性貧血 鐵劑 巨幼紅細胞性貧血 葉酸和維生素B12 再生障礙性貧血 骨髓造血功能降低,鐵有兩個來源，一為內(nèi)源性鐵，來源于衰老的紅細胞釋放出的鐵的重新利用，這是機體鐵的重要來源，另一是外源性鐵，即從食物中獲得的鐵。在正常情況下，每日從食物中只需補償每天所喪失的1 mg鐵即可。但對生長發(fā)育期的嬰兒、兒童、青少年和孕婦，鐵的需要量將相對或絕對地增加。 鐵缺乏的原因：吸收障礙 損失過量 需要增加 鐵劑可起到補鐵的作用。,鐵 劑,藥理作用 1.血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、過氧化氫、金屬黃素蛋白酶的組分 2.鐵蛋白的形式構(gòu)成人體儲存鐵 15mg,硫酸亞鐵 枸櫞酸鐵銨 右旋糖酐鐵,體內(nèi)過程 吸收：十二指腸及空腸上段 酸性環(huán)境促吸收，F(xiàn)e3+還原為Fe2+ 體內(nèi)鐵的存儲影響吸收 促進吸收：胃酸、VitC、還原性物質(zhì)； 妨礙吸收：胃酸減少、高磷、高鈣、鞣 酸、 四環(huán)素 2. 與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合 受體 識別 胞飲 由轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運至肝、脾、骨供造血或儲存,3.排泄：腸粘膜上皮細胞、膽汁、尿、汗。,臨床應用 各種原因造成的缺鐵性貧血：療效佳 首選口服鐵劑：硫酸亞鐵，枸櫞酸鐵胺糖漿，一般癥狀及食欲迅速改善血液中網(wǎng)織紅細胞1014天達到高峰，血紅蛋白48正常 減半維持用藥23個月 靜脈給藥：右旋糖酐鐵,不良反應 1.胃腸道反應 便秘 Fe2+ +硫化氫 2.急性鐵中毒：1g以上，即循環(huán)衰竭、休克和胃粘膜凝固性壞死 急救措施 磷酸鹽或碳酸鹽洗胃 去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射 結(jié)合殘存鐵,不良反應,1.胃腸道刺激癥 （口服時，F(xiàn)e3+較Fe2+多見。） 2. 便秘（Fe2+與腸蠕動生理刺激物硫化氫結(jié)合后，減弱了腸蠕動所致。） 3.急性中毒（1g/次 以上）表現(xiàn)為急性循環(huán)衰竭、休克、胃粘膜凝固性壞死。 壞死性腸炎。 處理：磷酸鹽、碳酸鹽溶液洗胃， 去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射 結(jié)合殘存鐵,葉酸 folic acid,水溶性B族維生素 從食物中獲得，每日最低需要量50ug100ug 藥理作用 四氫葉酸缺乏，DNA的合成障礙，細胞分裂與增殖 巨幼紅細胞貧血,體內(nèi)過程 1.在胃內(nèi)與內(nèi)因子結(jié)合，免受消化 2.進入空腸由腸粘膜吸收 3.與運鈷蛋白結(jié)合，運送到肝及其他組織,臨床應用 1.巨幼紅細胞性貧血：營養(yǎng)性巨幼紅細胞性貧血 葉酸為主+VB12 2.預防性給藥：妊娠 3.慢性溶血性貧血：葉酸缺乏 4.應用甲氨喋呤、甲氧芐啶后所致巨幼紅細胞性貧血：甲酰四氫葉酸鈣 （因二氫葉酸還原酶被抑制）,維生素B12,體內(nèi)過程 需1g/天?？诜c“內(nèi)因子”結(jié)合在回腸吸收。 注射吸收迅速 藥理作用 1參與同型半胱氨酸甲基化，同時促進四氫葉酸循環(huán)利用 2促使甲酰丙二酰CoA變?yōu)殓牾oA進入三羧酸循環(huán) 促進脂肪代謝 缺乏VitB12 甲基丙二酰CoA積聚 異常脂肪酸成合 神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成異常,維生素B12,臨床應用 1、惡性貧血 注射給藥 2、輔助治療其他類型貧血 和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病,重組人紅細胞生成素 紅細胞生成素是由腎臟近曲小管管周細胞產(chǎn)生的糖蛋白激素，分子量約34000?，F(xiàn)用基因工程人工合成。能刺激紅系干細胞生成，促成紅細胞成熟，使網(wǎng)織細胞從骨髓中釋出。貧血、缺氧時紅細胞生成素在腎臟的合成與分泌大量增加。 腎臟疾病、骨髓損傷或缺鐵時 被破壞 臨床應用：可用于慢性腎功能不全、腫瘤化療及愛滋病藥物治療等引起的貧血。 不良反應：血壓上升、注射部位血栓形成以及流感樣癥狀。,第六節(jié) 血容量擴充藥,右旋糖酐(dexran) 右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐10,藥理作用,1、擴充血容量 2、抑制血小板聚集 3、滲透性利尿的作用,右旋糖酐40和右旋糖酐70作用比較 1.前者改善微循環(huán)作