Avastinreg在中國的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)I期臨床研究.ppt

Avastin在中國的安全性 和藥代動(dòng)力學(xué) I 期臨床研究 程 剛 2009年12月18日 昆明,研究目的,在中國惡性腫瘤患者中，確定單劑量和多劑量靜脈接受貝伐單抗的安全性和耐受性 在中國患者中，確定靜脈接受貝伐單抗后的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數(shù)據(jù) 比較在中國患者和高加索患者中取得的貝伐單抗的PK數(shù)據(jù),試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1）,開放性試驗(yàn)，共入組 39 名晚期惡性腫瘤患者 三個(gè)劑量組（5mg/kg，10mg/kg 和 15mg/kg） 每名受試者接受5次貝伐單抗給藥 首次給藥后患者將進(jìn)行安全性評(píng)估，能夠耐受者接受余下4次給藥 在每次給藥前后采集血樣，每例受試者共有21個(gè)采血點(diǎn) 受試者在貝伐單抗第一個(gè)周期的3周內(nèi)不能接受化療，隨后的治療周期中可同時(shí)進(jìn)行化療 是否選擇聯(lián)合化療由研究者根據(jù)腫瘤的類型決定 在治療期間和隨訪期間不能進(jìn)行以下治療：放療、免疫治療、抗凝劑或者溶栓治療,試驗(yàn)設(shè)計(jì)（2）,試驗(yàn)分為3個(gè)階段： 篩查階段 治療階段（5mg, 10mg組為第164天，15mg組為第185天） 隨訪階段（5mg,10mg組為第65148天，15mg組為第86169天）,貝伐單抗給藥,5mg/kg,10mg/kg,15mg/kg,天,天,天,試驗(yàn)設(shè)計(jì)（3）,藥代動(dòng)力學(xué)樣品的采集時(shí)間點(diǎn)(5mg/kg、10mg/kg劑量組),藥代動(dòng)力學(xué)樣品的采集時(shí)間點(diǎn)(15mg/kg劑量組),主要入組標(biāo)準(zhǔn),組織學(xué)確認(rèn)的晚期實(shí)體惡性腫瘤，沒有治愈性方法或者給予治療后又發(fā)生病情進(jìn)展 ECOG行為狀態(tài)評(píng)分為 0-1 合適的血液學(xué)功能 試驗(yàn)治療開始前7天內(nèi) INR1.5 并且 aPTT1.5 倍正常值上限 合適的肝腎功能 妊娠試驗(yàn)陰性 采取有效的避孕措施（僅針對(duì)育齡女性） 簽署書面知情同意書 預(yù)期壽命至少3個(gè)月,主要排除標(biāo)準(zhǔn),2級(jí)咳血病史 腦轉(zhuǎn)移或者脊髓受壓 腫瘤侵犯或者鄰接主要血管 在試驗(yàn)治療的第一次劑量開始前4星期內(nèi)進(jìn)行過外科手術(shù)（包括開放性活體組織檢查），顯著的創(chuàng)傷性損傷或者放療，或預(yù)期在治療期間需要進(jìn)行大的外科手術(shù) 妊娠或哺乳婦女 有未治愈的創(chuàng)傷、潰瘍或者骨折 有血栓或出血性疾病病史 未控制的高血壓 有臨床意義的心血管疾病，如腦血管意外（入組前6個(gè)月內(nèi)）、心肌梗塞（入組前6個(gè)月內(nèi)）、不穩(wěn)定心絞痛、NYHA2級(jí)心衰、需要治療的心律失常 篩查前4周內(nèi)使用過細(xì)胞毒化療，免疫治療或放療（亞硝基脲則為6周） 正在或近期（試驗(yàn)治療首劑量前10天內(nèi)）服用阿司匹林（325毫克/天）或者接受雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的治療 正在或近期（試驗(yàn)治療開始前10天內(nèi)）口服或胃腸外應(yīng)用全劑量抗凝劑或者血栓溶解劑,安全性評(píng)價(jià): 不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE),按 NCI CTCAE 3.0 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定不良事件 ( AE ) AE根據(jù)嚴(yán)重性分為1-5級(jí) 1級(jí) 輕度AE 2級(jí) 中度AE 3級(jí) 重度AE 4級(jí) 危及生命或致殘的AE 5級(jí) 與AE有關(guān)的死亡,研究概述,人群基線特征和總體安全性的描述與比較 所有受試者的血清藥物濃度時(shí)間變化 單劑量給藥：采用非房室模型分析法。計(jì)算實(shí)測(cè)藥物濃度、達(dá)峰濃度（Cmax）、血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）、達(dá)峰時(shí)間（tmax）等數(shù)據(jù)，并確定劑量的線性關(guān)系 多劑量給藥：采用房室模型分析法。計(jì)算每個(gè)研究對(duì)象合適的模型（一室或二室），并計(jì)算血清藥物濃度時(shí)間數(shù)據(jù)（CL、Vd、Vss等） 中國患者與高加索患者的比較：用5mg/kg和10mg/kg 劑量組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，與在高加索腫瘤患者中進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)(AVF0737g)中10mg/kg 劑量組的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,CL: 清除率；Vd：表觀分布容積；Vss：穩(wěn)態(tài)表觀分布容積,研究人群基線特征,安全性結(jié)果(1)：不良事件總結(jié),安全性結(jié)果(2):特別關(guān)注的不良事件,安全性結(jié)果(3): 按照器官系統(tǒng)分類的常見（發(fā)生率超過10%）藥物相關(guān)不良事件,安全性結(jié)果(4): 藥物相關(guān)的蛋白尿、高血壓和出血,蛋白尿 藥物相關(guān)的蛋白尿 43.6% 17例蛋白尿中, 20%發(fā)生在首次給藥后 研究期間的緩解率為 70% 緩解時(shí)間為 8-122天,高血壓 藥物相關(guān)的高血壓 33.3% 13例高血壓中, 38.4%發(fā)生在首次給藥后 研究期間的緩解率為 62% 緩解時(shí)間為 1-63天,出血情況 藥物相關(guān)的出血 23.0% 9例出血中, 30%發(fā)生在首次給藥后 研究期間全部緩解 緩解時(shí)間為 1-40天,安全性研究結(jié)果(5)：受試者血壓改變情況,受試者收縮壓較之基線的改變情況,受試者舒張壓較之基線的改變情況,收縮壓 5mg組有下降趨勢(shì) 舒張壓 三組較基線均上升,無差異,安全性結(jié)果(6) 嚴(yán)重不良事件(SAE)/導(dǎo)致研究藥物終止的不良事件,本試驗(yàn)共報(bào)告 3 例 SAE，2 例為因腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的死亡（1 例為乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移，1 例為肺癌阻塞呼吸道），1例因粒缺性發(fā)熱入院治療后恢復(fù) 未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 未發(fā)生因不良事件導(dǎo)致研究藥物劑量的調(diào)整 1 例受試者因出現(xiàn) 3 級(jí)蛋白尿（ 24 小時(shí)尿蛋白定量為 4.9g ）導(dǎo)致終止研究藥物，退出試驗(yàn)（15 mg組，2 周期后） 未發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的不良事件,安全性結(jié)果(7)：比較和討論,中國患者PK研究中安全性數(shù)據(jù)與國外患者安全性數(shù)據(jù)的比較,國外患者的安全性數(shù)據(jù)來自于對(duì) 3,760 名轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的安全性分析，這些患者都在臨床研究中接受了貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療的治療（包括結(jié)直腸癌 1,949 例，非小細(xì)胞肺癌 612 例，乳腺癌 666 例，腎癌 179 例，前列腺癌 94 例，胰腺癌 52 例，卵巢癌 106 例，I 期研究中的各種晚期惡性腫瘤 102 例） 中國患者PK研究中獲得的安全性數(shù)據(jù)與國外患者的安全性數(shù)據(jù)相似,單劑量給藥:各組的平均血清藥物濃度時(shí)間曲線,單劑量給藥：劑量的線性研究(Cmax與劑量之間的關(guān)系),Cmax: 達(dá)峰濃度,單劑量給藥：劑量的線性研究(AUClast與劑量之間的關(guān)系),AUClast: 實(shí)測(cè)血藥濃度時(shí)間曲線下面積,單劑量給藥：非房室模型分析的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均值表,Cmax: 達(dá)峰濃度；AUClast: 實(shí)測(cè)血藥濃度時(shí)間曲線下面積；Tmax：達(dá)峰時(shí)間；t1/2：半衰期；CL: 清除率；Vd：表觀分布容積；Vss：穩(wěn)態(tài)表觀分布容積,PK研究結(jié)果：?jiǎn)蝿┝拷o藥后劑量的線性研究,非房室模型法計(jì)算單劑量給藥后的參數(shù)，判斷劑量間線性關(guān)系的結(jié)果為： 達(dá)峰濃度（Cmax）、實(shí)測(cè)血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUClast）散點(diǎn)圖顯示，5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg劑量組之間的Cmax、AUC 隨劑量的變化呈比例增加,多劑量給藥的分析模型,大多數(shù)受試者的數(shù)據(jù)符合二室模型 3 名受試者的單劑量及多劑量給藥數(shù)據(jù)都符合一室模型 其他受試者的數(shù)據(jù)符合二室模型 1 名受試者的多劑量給藥過程（第1至64天）和1 名受試者的單劑量給藥過程不符合任何模型,多劑量給藥：各組的平均血清藥物濃度時(shí)間曲線,多劑量給藥：劑量的線性研究(CL與劑量間關(guān)系 ),CL: 清除率,多劑量給藥：劑量的線性研究(Vd與劑量間關(guān)系),Vd：表觀分布容積,多劑量給藥：劑量的線性研究(Vss與劑量間關(guān)系),Vss：穩(wěn)態(tài)表觀分布容積,多劑量給藥：劑量的線性研究(CL Vd Vss),CL、Vd、Vss在不同劑量組間沒有顯著差異 中國腫瘤患者在 5-15mg/kg 組范圍內(nèi)的多劑量給藥PK數(shù)據(jù)也呈線性關(guān)系,CL: 清除率；Vd：表觀分布容積；Vss：穩(wěn)態(tài)表觀分布容積,CL: 清除率；Vd：表觀分布容積；Vss：穩(wěn)態(tài)表觀分布容積,單劑量和多劑量給藥后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較,總的來說，5mg/kg、10 mg/kg、15mg/kg劑量組單劑量和多劑量給藥后的PK參數(shù)CL、Vd、Vss相似,中國人與高加索人多劑量給藥數(shù)據(jù)的比較,采用本次中國患者PK研究中 5mg/kg 和 10 mg/kg 劑量組，多劑量給藥后的房室模型分析數(shù)據(jù) 與高加索人臨床研究（AVF0737g）中 10 mg/kg 劑量組房室模型的分析，并根據(jù)體重調(diào)整后的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,中國人與高加索人多劑量給藥數(shù)據(jù)的比較,CL: 清除率；Vd：表觀分布容積；Vss：穩(wěn)態(tài)表觀分布容積,數(shù)據(jù)表明，高加索受試者與中國受試者多劑量組給予貝伐單抗后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似,貝伐單抗中國患者PK研究結(jié)論,本研究中安全性結(jié)果的分析顯示貝伐單抗 5mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的劑量在中國晚期惡性實(shí)體瘤患者中安全性和耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性，也沒有新的或非預(yù)期的研究藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生 在3個(gè)劑量組中，患者的不良事件發(fā)生情況基本一致，不良事件的發(fā)生率與嚴(yán)重程度并不隨貝伐單抗的劑量增加而改變。中國惡性腫瘤患者對(duì)于貝伐人源化單抗治療的耐受性同國外患者相似 藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，多劑量與單劑量給予貝伐單抗后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似 本次研究中，中國受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與美國期臨床研究中的參數(shù)基本一致。中國人與高加索人的清除率和表觀分布容積數(shù)值近似，因此，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以認(rèn)為貝伐單抗在種族間沒有差異,謝 謝！,問題與討論,1.貝伐單抗多劑量與單劑量給予貝伐單抗后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。 您的觀點(diǎn)是： 1）貝伐單抗單劑量和多劑量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的