《生物轉(zhuǎn)運》PPT課件.ppt

第2章 食品中外源化學(xué)物的來源與在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運,2.1 食品中外源化學(xué)物的來源：天然物、衍生物、污染物、添加劑。 天然物是食品本身含有的 衍生物是食物在儲放和加工烹調(diào)過程中產(chǎn)生的 污染物和添加劑都屬于外來的,天然物：植物性有害物質(zhì) 功能團(tuán)，如多酚 生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑 產(chǎn)生毒素，如生氰甙，存在于木薯和豆類中 致癌物，如蘇鐵植物中的蘇鐵素具有致突變和致癌性。 抗?fàn)I養(yǎng)物，能產(chǎn)生營養(yǎng)缺乏或干擾身體對營養(yǎng)素吸收利用的物質(zhì)稱為抗?fàn)I養(yǎng)物 動物性有害物質(zhì),2.2 食品中外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運 外源化學(xué)物，經(jīng)過吸收(absorption)分布(distribution)生物轉(zhuǎn)化即代謝(metabolism)排泄(excretion)過程，即是機(jī)體對化學(xué)物進(jìn)行一系列處置的過程 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程 統(tǒng)稱為毒物動力學(xué)(毒動學(xué))，主要發(fā)生變化的參數(shù)有質(zhì)、量兩方面，毒物動力學(xué)常被寫成ADME過程,生物轉(zhuǎn)運：外源化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄的過程稱為生物轉(zhuǎn)運，即為外源化學(xué)物在體內(nèi)量改變的過程 生物轉(zhuǎn)化：外源化學(xué)物經(jīng)酶催化后，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過程也稱為生物轉(zhuǎn)化，即為外源化學(xué)物在體內(nèi)質(zhì)改變的過程,2.2.1 被動轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運（passive transport）是一種順濃度梯度的跨膜運輸，運輸過程中不消耗能量。包括簡單擴(kuò)散、膜孔過濾和易化擴(kuò)散三種 簡單擴(kuò)散:又稱脂溶擴(kuò)散。大多數(shù)化學(xué)毒物經(jīng)簡單擴(kuò)散方式通過生物膜。外源化學(xué)物從生物膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動態(tài)平衡時，擴(kuò)散即中止,簡單擴(kuò)散方式的條件是： 膜兩側(cè)存在濃度梯度 化學(xué)毒物必須具備一定脂溶性 化學(xué)毒物必須是非電離狀態(tài) 簡單擴(kuò)散不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響,簡單擴(kuò)散的影響因素 ：除生物膜兩則濃度梯度差可以影響簡單擴(kuò)散外，還有其他因素亦可對簡單擴(kuò)散過程發(fā)生影響 ）外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度：以脂水分配系數(shù)來表示，即外源化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中濃度的比值 (脂相中的濃度/水相中的濃度),注意： 脂水分配系數(shù)越大，越容易透過生物膜而進(jìn)行擴(kuò)散 一種外源化學(xué)物如在水中溶解度過低，即使脂水分配系數(shù)很大，也不容易透過生物膜進(jìn)行擴(kuò)散 既易溶于脂肪又溶于水的外來化合物，最容易透過生物膜進(jìn)行擴(kuò)散,）外源化學(xué)物的電離或解離狀態(tài)： 呈離子狀態(tài)的外源化學(xué)物不易通過生物膜 非解離狀態(tài)的外源化學(xué)物則容易透過 外源化學(xué)物的離解程度決定于本身的解離常數(shù)(pKa)和所處介質(zhì)中的酸堿度(pH),（二）膜孔濾過 膜孔濾過是分子質(zhì)量較小的外源化學(xué)物通過生物膜上膜孔的過程 毛細(xì)血管和腎小球的膜的孔（4nm）可通過相對分子質(zhì)量小于50000的分子 大部分細(xì)胞的膜孔（0.4nm），只能通過相對分子質(zhì)量小于100，不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子通過,凡是分子直徑小于孔道直徑的物質(zhì)，皆可在流體靜壓或滲透壓作用下，隨同大量水流跨過細(xì)胞膜而被轉(zhuǎn)運。 外源化學(xué)物可以水作為載體，隨之而被動轉(zhuǎn)運 由于許多化學(xué)毒物的相對分子質(zhì)量相對較大，因此，濾過不是化學(xué)毒物透過細(xì)胞膜的主要轉(zhuǎn)運方式,（三）易化擴(kuò)散 易化擴(kuò)散指不溶于脂的外源化學(xué)物，利用載體由高濃度向低濃度移動的過程。 又稱載體擴(kuò)散，可能是膜上蛋白質(zhì)載體特異地與某種化學(xué)毒物結(jié)合后，分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化而形成適合該物質(zhì)通過的通道而進(jìn)入細(xì)胞 易化擴(kuò)散只能按順濃度方向轉(zhuǎn)運，不需消耗能量,2.2.2 主動轉(zhuǎn)運 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運 需消耗能量 需載體參加：載體對轉(zhuǎn)運的外源化學(xué)物有特異選擇性；載體可達(dá)飽和狀態(tài)，轉(zhuǎn)運量有一定極限；同一載體轉(zhuǎn)運的兩種化學(xué)毒物間可出現(xiàn)競爭性抑制,2.2.3 膜動轉(zhuǎn)運 膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）是細(xì)胞與外界環(huán)境進(jìn)行的一些大分子物質(zhì)交換過程，其特點是在轉(zhuǎn)運過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。膜動轉(zhuǎn)運包括入胞作用和出胞作用 1）入胞作用：又稱內(nèi)吞作用，一些固態(tài)顆粒物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞是由于當(dāng)其與細(xì)胞膜接觸后，可改變膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)運方式稱吞噬作用。對液滴稱為胞飲 2）出胞作用又稱外排作用：某些大分子物質(zhì)通過此種方式從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運細(xì)胞外,2.3 吸收 外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收,一）吸收方式： 1）消化道吸收 2）呼吸道吸收 3）皮膚吸收 4）其它途徑：作為特殊吸收途徑，皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等是臨床常用的給藥方式，在毒理學(xué)實驗中還有腹腔注射等染毒方式,2.3.1 經(jīng)胃腸道吸收 1） 經(jīng)胃腸道吸收的特點和影響因素： A、 消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個部位都可吸收外源化學(xué)物 B、 進(jìn)入消化道內(nèi)的脂溶性的非解離型的有機(jī)化學(xué)物分子以簡單擴(kuò)散方式通過消化道粘膜上皮層到達(dá)粘膜的血液中,C、簡單擴(kuò)散被認(rèn)為是最基本最重要的吸收方式。單純擴(kuò)散主要取決于胃腸道腔內(nèi)pH、外源化學(xué)物的脂溶性等 D、 外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)外，外源化學(xué)物的經(jīng)消化道吸收主要受胃腸蠕動(滯留時間)、胃腸道內(nèi)充盈程度、胃腸液的pH值(胃液和膽汁分泌)、胃腸道存在的食物和外源化學(xué)物、腸內(nèi)菌叢的影響等,2） 首過效應(yīng) 由于消化道血液循環(huán)的特點，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門靜脈到達(dá)肝臟之后再進(jìn)入體循環(huán) 外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始消除，此未到體循環(huán)就被在胃腸道粘膜、肝和肺代謝和排泄的現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)(first-pass effect),2.3.2 經(jīng)呼吸道吸收 空氣中的外源化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收是重要的途徑。從呼吸道上端到下端的管徑不斷縮小，起到過濾作用而防止大顆粒氣溶膠到呼吸道最末端的肺泡 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收,氣態(tài)物質(zhì)到達(dá)肺泡后，主要經(jīng)簡單擴(kuò)散透過呼吸膜而進(jìn)入血液，吸收速度主要受肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差和血氣分配系數(shù) 血氣分配系數(shù)：是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收入血液,氣溶膠的吸收 各種外源化學(xué)物與灰塵、細(xì)菌、病毒、植物花粉和孢子等皆可形成固體氣溶膠，氣溶膠的吸收受顆粒大小和水溶性影響 一般直徑5 m的顆粒物通常在鼻咽部沉淀 直徑15 m顆粒物主要沉淀在肺的氣管、支氣管區(qū) 直徑1 m的顆粒物可達(dá)到肺泡 顆粒物從肺泡中清除的效率不高,2.3.3 經(jīng)皮膚吸收 皮膚是對外源化學(xué)物的天然屏障，吸收比較困難，四氯化碳、殺蟲劑等高脂溶性物質(zhì)可以吸收，吸收量大可以引起全身中毒 一些多環(huán)芳烴和重金屬也可經(jīng)皮膚吸收 外源化學(xué)物要經(jīng)過皮膚的多層上皮細(xì)胞和結(jié)締組織才能到達(dá)體液循環(huán)系統(tǒng)。與其脂溶性成正比，與分子量成反比,（1）皮膚部位不同通透性不同，陰囊腹部額部手掌足底。物種不同皮膚通透性也不同：大鼠及兔的皮膚較貓的皮膚更易通透，豚鼠、豬和猴子的皮膚通透性與人相似 （2）在皮膚角質(zhì)層受損時通透性會提高；酸、堿和皮膚刺激物對皮膚產(chǎn)生損傷后其通透性也明顯提高 （3）在高溫高濕的氣象條件下，皮膚的血流量增加會提高吸收速率；脂溶性物質(zhì)在皮膚干裂時也更容易吸收 （4）皮膚的血流量和接觸面積也會影響外源化學(xué)物經(jīng)皮吸收的效率,2.3.4 經(jīng)其他吸收途徑吸收 注射作為特殊吸收途徑，皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等是臨床常用的給藥方式，在毒理學(xué)實驗中還有腹腔注射等染毒方式,2.4 分 布 分布指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。血液循環(huán)中的外源化學(xué)物按濃度梯度從血液向組織液分布,（一）影響分布的因素 1）血流量和速度 2）毛細(xì)血管的構(gòu)造和血-器官屏障 A、 血腦屏障 B、 胎盤屏障 C、其他屏障 ：血-睪丸屏障和血-眼屏障 3）血漿蛋白結(jié)合 4）貯存,（二）毒物在體內(nèi)的貯存 進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫,1. 與血漿蛋白結(jié)合作為儲存庫 （1）血漿中各種蛋白質(zhì)都有結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)的能力，尤其白蛋白結(jié)合能力最高。 （2）外源化學(xué)物在血中存在的形式有血漿白蛋白結(jié)合型和未結(jié)合的游離型，兩者之間處于平衡狀態(tài)。白蛋白結(jié)合型可以認(rèn)為是暫時性儲存外源化學(xué)物的一種保護(hù)機(jī)制。 （3）化學(xué)毒物與血漿白蛋白的結(jié)合是可逆的，由于各種原因結(jié)合型可再次游離，解離速度非常快，可用毫秒計 （4）不同化學(xué)毒物與血漿白蛋白的結(jié)合有競爭性,2. 肝臟和腎臟作為儲存庫 肝和腎具有和許多化學(xué)毒物結(jié)合的能力，因為這些組織的細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白，能與許多有機(jī)酸結(jié)合，還能與一些有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結(jié)合 腎臟中含有較高濃度的金屬硫蛋白，能與鎘、汞、砷、鉛結(jié)合。 肝、腎既是毒物轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官，又是外源毒物儲存的場所。,3. 脂肪組織作為儲存庫 脂溶性高的外源化學(xué)物如多氯聯(lián)苯類（PCBs）、有機(jī)氯農(nóng)藥（DDT、六六六）等進(jìn)入體內(nèi)不易被機(jī)體代謝，而容易儲存在脂肪組織。 脂溶性毒物對環(huán)境可造成長期的不良影響 4. 骨骼作為儲存庫 骨骼中某些成分對某些化學(xué)毒物有特殊親和力。鉛、氟、鍶和鎘等可在骨內(nèi)蓄積,毒物在體內(nèi)貯存的意義: 減少在靶器官中的毒物的量，對急性中毒具有保護(hù)作用 成為游離毒物的來源，具潛在危害,2.5 排 泄 排泄是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運的過程，是機(jī)體物質(zhì)代謝全部過程中的最后一個環(huán)節(jié),排泄的主要途徑 、隨同尿液經(jīng)腎臟排泄 、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄 、經(jīng)肺隨同呼出氣排泄 、其它排泄途徑,2.6 毒物動力學(xué) 毒物動力學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)原理研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄等過程及其量變規(guī)律的學(xué)科。 研究的目的就是對化學(xué)毒物在體內(nèi)重要靶組織顯示毒性作用的毒物水平提供詳細(xì)的分析,經(jīng)典毒物動力學(xué)模型 經(jīng)典毒物動力學(xué)的基本理論是速率論和房室模型速率過程表明了化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、消除過程的轉(zhuǎn)運速度，可分為一級和零級速率過程。,化學(xué)毒物在體內(nèi)的速率過程通常符合一級動力學(xué)過程，即化學(xué)毒物在體內(nèi)任何時間吸收、分布、代謝和排泄的速度取決于該時刻化學(xué)毒物濃度梯度?；瘜W(xué)毒物一旦被吸收后就很快進(jìn)入體內(nèi)并分布于組織和器官，經(jīng)代謝和排泄過程消除。 一級動力學(xué)表明化學(xué)毒物的吸收、分布、消除速率與所在部位的量成正比。 在某些情況下，化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收、消除是恒定的，這種情況下的吸收和消除符合零級動力學(xué)過程,“房室模型”就是把化學(xué)毒物在體內(nèi)的配置狀態(tài)分為若干個隔室，凡在同一隔室內(nèi)的化學(xué)毒物都處于動態(tài)平衡中，按上述理論給出的配置模型稱房室模型。 依據(jù)化學(xué)毒物進(jìn)入體內(nèi)分布速率的快慢，房室模型可分為一室開放模型、二室開放模型或多室模型,一室模型是指毒物進(jìn)入機(jī)體后均勻地分布到全身