免疫性血小板減少性紫癜課件

原發(fā)免疫性血小板減少癥 （primary immune thrombocytopenia, ITP）,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 侯 明,主要內(nèi)容,背景 工作組報告&指南 發(fā)病機(jī)制 全新治療方案,關(guān)注ITP,免疫性血小板減少癥 ( immune thrombocytopenia，ITP )是獲得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。,發(fā)病率: 3 例 /（ 100,000 人*年） 罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,合計(jì),年齡(歲）,年平均發(fā)病率 (/十萬人*年),女,男,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,年平均發(fā)病率(n = 1145),出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,4060, 60,非致死性出血,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,出血風(fēng)險（按年齡分組）,年齡(歲）,年齡(歲）,慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者,American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh 2008,與ITP患者比較： 高血壓(P0.0001) 關(guān)節(jié)炎(P=0.0014) 癌癥(P= 0.0003) 糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 癥,高血壓,關(guān)節(jié)炎,慢性ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或癱瘓病人,主要內(nèi)容,背景 工作組報告&指南 發(fā)病機(jī)制 全新治療方案,國際背景國際工作組專家共識,Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93,International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115: 168-186.,2009年4月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識會”在山東省威海市舉行，國內(nèi)30多位專家進(jìn)行了討論，初步達(dá)成了國內(nèi)ITP診治專家共識。,國內(nèi)背景,ITP國內(nèi)專家共識,成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組 中華血液學(xué)雜志 2009;30(9):647-648,2010年11月由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會血栓與止血學(xué)組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識會”在云南省騰沖縣舉行，國內(nèi)40多位專家進(jìn)行了討論，對國內(nèi)ITP診治專家共識進(jìn)行了修訂。,國內(nèi)背景,ITP國內(nèi)專家共識修訂版,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組 中華血液學(xué)雜志 2011;32(3):218-219,成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識（修訂版）,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的命名,特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immnue thrombocytopenia, ITP),至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。 脾臟一般不增大。 骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。 排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。 診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的診斷,診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查： 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。 血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。 幽門螺桿菌檢測、HIV、HCV,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的診斷,新診斷的ITP：指確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。 持續(xù)性ITP：指確診后312個月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。 慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的分型,重癥ITP：指血小板10109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。 難治性ITP：指滿足以下所有三個條件的患者：脾切除后無效或者復(fù)發(fā); 仍需要治療以降低出血的危險；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） ITP的分型,脾切除 藥物治療,硫唑嘌呤 環(huán)孢素A 達(dá)那唑 抗CD20單克隆抗體 （美羅華） TPO及其受體激動劑: 雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳； 長春堿類,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） 成人ITP的治療,腎上腺糖皮質(zhì)激素： 大劑量地塞米松 潑尼松 丙種球蛋白（IVIg）,一線治療：,二線治療：,ITP國內(nèi)專家共識（修訂） 成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn),完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)100109/L且沒有出血。 有效(R)：治療后血小板數(shù)30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。 無效(NR)：治療后血小板數(shù) 30109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。 在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7天。,主要內(nèi)容,背景 工作組報告&指南 發(fā)病機(jī)制 全新治療方案,ITP發(fā)病機(jī)制,對自身血小板抗原的免疫失耐受 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 巨核細(xì)胞成熟障礙 ，血小板生成減少,對自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常 （Olsson B 2005） 無能T細(xì)胞 （Anergized T cells）對血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (Peng J 2003; Zhang XL 2007),ITP發(fā)病機(jī)制,自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 巨核細(xì)胞成熟障礙 ，血小板生成減少,對自身血小板抗原的免疫失耐受,1自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除,Zucker-Franklin D 297:517,血小板在 內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中 被吞噬,1 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除,ITP發(fā)病機(jī)制,自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 巨核細(xì)胞成熟障礙 ，血小板生成減少,對自身血小板抗原的免疫失耐受,活動期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003) ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (Hou M 2006),2 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞,T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞,Olsson B, 2003,ITP發(fā)病機(jī)制,自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 巨核細(xì)胞成熟障礙 ，血小板生成減少,對自身血小板抗原的免疫失耐受,3 巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板生成減少,ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙 (Chang M 2003, McMillan R 2004) ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙 (Wang L & Yang L 2010),研究表明，2/3 ITP患者中血小板生成正常 75%患者中TPO水平在正常范圍 （TPO合成相對不足） 自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成 Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙,3 巨核細(xì)胞血小板生成減少/成熟障礙,Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4,ITP患者中TPO水平,ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié),血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 血小板生成減少 巨核細(xì)胞成熟障礙,以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP 治療,促進(jìn)血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯?。?-Eltrombopag （艾曲泊帕）,抑制血小板破壞： - Steroids （甾體類激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美羅華）,主要內(nèi)容,背景 工作組報告&指南 發(fā)病機(jī)制 全新治療方案,抗CD20單克隆抗體Rituximab （美羅華）的作用機(jī)制,清除CD20+B細(xì)胞克隆 1、補(bǔ)體激活（complement activation） 2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity） 3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosis induction） 4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferative effect） 5、Fc受體多態(tài)性（Fc receptor polymorphism） 增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能,美羅華在治療ITP中的地位：2005年,美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇,Annu.Rev.Med. 2005.56:425-42,美羅華在治療ITP中的地位：2008年,美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行,British Journal of Haematology, 2008,143,16-26,起效慢 中位起效時間約38天（1-56天） 治療早期出血風(fēng)險大,美羅華治療ITP中的主要問題：,Ann Intern Med, 2007,146:25-33,重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機(jī)制,（rh TPO 特比澳; Romiplastin雷米斯?。?（Eltrombopag 艾曲泊帕）,重組人血小板生成素治療ITP,國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTPO 300U/kg14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達(dá)85.3%，血小板計(jì)數(shù)升高較為迅速，不良反應(yīng)輕微。,（中華內(nèi)科雜志，2004）,另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑，早期有效率為60.3%，顯著優(yōu)于對照組（達(dá)那唑）；停藥后以達(dá)那唑維持治療，但血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。,（止血與血栓學(xué)，2010）,重組人血小板生成素治療ITP,停藥后 反復(fù),重組人血小板生成素及其受體激動劑 治療 ITP臨床特點(diǎn)：,應(yīng)用特比澳維持治療方案,我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kg qd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO 劑量調(diào)整至150U/kg 維持治療，具體為,病例共享,（天）,（血小板計(jì)數(shù) *109/L）,rhTPO治療ITP有效率高，起效快，能在短時間內(nèi)使血小板計(jì)數(shù)上升至安全水平，并有效控制出血癥狀 我們嘗試對rhTPO治療有效的ITP患者給予小劑量rhTPO維持治療，可維持血小板計(jì)數(shù)在安全水平，防范出血風(fēng)險 rhTPO用于ITP患者長期維持治療值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步探索,討論,2010年ASH年會上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動劑用于ITP患者長期維持治療的研究報告。 Romiplastin（雷米斯汀） Eltrombopag（艾曲泊帕）,應(yīng)用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP維持治療,Kuter等長期隨訪觀察292例應(yīng)用Romiplastin維持治療的ITP患者，中位用藥時間為78周。94.5%患者血小板計(jì)數(shù)可達(dá)到50109/L以上，其中超過一半患者在90%以上的隨訪時間中血小板計(jì)數(shù)能維持在50109/L以上。聯(lián)合應(yīng)用其它ITP基礎(chǔ)治療的37例患者中有30例能夠停用或減量應(yīng)用基礎(chǔ)治療。,長期維持治療,（ASH2010，Abstract# 68）,Saleh等則應(yīng)用Eltrombopag治療299例ITP患者，中位用藥時間達(dá)100周，總有效率為87%（PLT50 109/L），是否切脾、是否應(yīng)用基礎(chǔ)治療以及基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)對有效率無影響。 中位血小板數(shù)在用藥后第2周達(dá)到50109/L并持續(xù)至164周。 出血癥狀發(fā)生率由治療前的56%分別降至第52周的16%和第104周的20% （ASH2010，Abstract # 67）,長期維持治療,美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP,開放性、非隨機(jī)化、非安慰劑的、多中心 開始日期：2009年6