【醫(yī)學課件】房顫藥物治療進展ppt課件.ppt

1、心房顫動藥物治療進展,CHEN HZ,天馬行空官方博客： ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,流行病學（一）,最常見的持續(xù)性快速心律失常 人群中的患病率2 美國共約有220萬患者，每年新增16萬以上 患病率隨年齡而增加，5059歲為0.5，80 89歲為9,Kannel WB et al：Am J Cardiol 1998；82：2N9N,天馬行空官方博客： ；QQ:1318241189；QQ群：175569632,流行病學（二）,Framingham 研究隨訪38年，女性17.1 ，男性21.5 發(fā)生心房顫動 占內(nèi)科住院病人的67 心臟手術(shù)后發(fā)生率平均26.7 也是最常

2、見的心律失常急診,Kannel WB et al: N Engl J Med 1982;306:10181022 Connors S et al: Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A24A Andrews TC et al: Circulation 1991;84(Suppl III):III236,流行病學（三）,復旦大學附屬中山醫(yī)院和華山醫(yī)院住院心臟病病人中，因心律失常入院的病人數(shù)由50年代的占0.63（第11位）增至90年代的18.84（第2位）,%,構(gòu)成比,陳灝珠等：中華內(nèi)科雜志，2003；42：829832,心房顫動在心律失常的病人中占12.5至13

3、.0,陳灝珠等：中華內(nèi)科雜志，2003；42：829832,14% 病態(tài)竇房結(jié)綜合征,13% 心房顫動,8% 房室傳導阻滯,7% 預(yù)激綜合征,8%室上性心動過速,39% 期前收縮,11% 其它,58.3%室上性心動過速,20.8%期前收縮,12.5% 心房顫動,4.2% 室性心動過速,4.2% 其它,50年代,90年代,病因（一）,傳統(tǒng)基本心臟病依次排列常為： 風心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、縮窄性心包炎、病竇、原因不明（特發(fā)性）,病因（二）,19992001年我國41家醫(yī)院9297例房顫住院病人基本病因回顧性分析（單項）,中國醫(yī)學論壇報 2003年7月3日 第2版,病因

4、（三）,全國13個省14個自然人群29079人的調(diào)查（抽樣調(diào)查）,房顫總患病率0.77（標化為0.61） 男性0.9，女性0.7 80歲 7.5 瓣膜病性 12.9 非瓣膜病性65.2 特發(fā)性21.9 發(fā)生腦卒中者13.0（非房顫人群為2.4）,健康報 2004年,解剖生理病變基礎(chǔ),心房擴大，壓力增高（高血壓、冠心病、風心病、心肌病、甲亢，左房為主；先心病、肺心病，右房常見） 心房肌缺血、梗死、纖維化（高血壓、冠心病、風心?。?心房肌炎癥、壞死、纖維化（風心病、心肌病、甲亢） 心房各部分割成小島電活動不一致,特發(fā)性房顫,可能有導致折返的異常旁道 可能自律神經(jīng)失調(diào)，心房對其介質(zhì)敏感 如迷走興奮釋

5、出Ach 作用于M受體激活I(lǐng)kAch 增加鉀離子外流加速細胞復極化APD縮短，ERP離散度增加 如交感興奮激活I(lǐng)ks和Ikur APD、ERP縮短（心房肌ERP） 可能為家族性基因突變 染色體10q2224（Brugada 1997） 11P15.5的KCNQ1（陳義漢 2003） 6q1416（Ellinor 2003）,發(fā)病機理（一）,1.多發(fā)微波折返學說（Moe 1962年，Multiple wavelet re-entry） 多發(fā)微波以紊亂方式經(jīng)過心房 互相碰撞、再激動和再形成 有足夠的心房組織塊來維持此 多發(fā)微波折返,Moe GK：Arch Intern Pharm Ther 196

6、2;140:183188,Allessie 1984年：核心微波折返環(huán)概念。 至少需要56個折返環(huán)，少于3個房顫不能維持。 Winfree 1989年：自旋波概念。 心肌興奮波旋渦形成自旋波 Kecskemeti 等 1985年：心房易感性概念,心房內(nèi)有傳導減慢區(qū)域和多種不應(yīng)性，使心房異位 搏動在“易感期”造成多發(fā)微折返,Allessie MA et al:Circulation 1984;70:123,發(fā)病機理（二）,2.快速發(fā)放沖動灶學說（Haissaguerre 等 1997年，Rapid firing focus） 左、右心房，肺靜脈，冠狀靜脈 竇和腔靜脈口或其內(nèi)一定距離處 肌袖，有快

7、速發(fā)放沖動灶， 驅(qū)使周圍心房組織產(chǎn)生房顫，然 后由多發(fā)微波折返機制維持?？?速發(fā)放沖動停止后房顫得以繼續(xù)。,Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:659666,15,郭繼鴻：新概念心電圖 2002,發(fā)病機理（三）,3.其他學說 自律性學說：心房內(nèi)有多個自律灶，其興奮性增加(Scherf 1947) 環(huán)行運動學說：環(huán)行中“母環(huán)”不斷發(fā)放沖動激動環(huán)外心房肌“子環(huán)”（Mines 1913，Lewis 1920）, “母環(huán)”逆鐘向運行，依托三尖瓣峽部和右心房界嵴等。,Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med 1947;64:23323

8、9 Mines,G.R.:J Physiol 1913;46:349383 Lewis,T.et al:Heart,1920;7:191245,維持機制（一）,1.電生理重構(gòu)。房顫一旦啟動，引起電生理改變 心房肌不應(yīng)期縮短，離散度增加，動作電位時程縮短，使房顫更易維持或終止后再啟動，房顫發(fā)作間期延長直至持久性（房顫連綴現(xiàn)象，AF begets AF） 竇房結(jié)功能不全。房顫發(fā)作之間出現(xiàn)竇緩和竇性靜止，進一步增加異位搏動發(fā)生和再啟動房顫的能力 房顫終止后電重構(gòu)約在一周后消失。,Allessie MA et al: Am J Cardiol 1996;77:10A23A,維持機制（二）,2.組織結(jié)構(gòu)

9、重構(gòu) 房顫中左心房增大有助于房顫的維持（轉(zhuǎn)復竇性并維持竇律后左心房增大減輕，情況可好轉(zhuǎn)） 心房肌萎縮、纖維化等 心房肌局部RAS激活，促進間質(zhì)纖維化,Grant AO:Am J Cardiol,1998;82:43N49N,維持機制（三）,3.離子通道重構(gòu) 房顫時心房肌細胞離子通道發(fā)生功能性變化，主要成為維持房顫的功能性基質(zhì)，但也可能是啟動機制 鈉離子通道密度下降，有關(guān)的mRNA表達減低，INa內(nèi)流減少，使傳導速度減慢，縮短折返波長，增加房顫的易感性。也有認為INa的失活電壓提高。,鈣離子通道 早期心肌細胞鈣超負荷，并使INa內(nèi)流減少，其后（12周后）鈣離子通道密度下降，有關(guān)mRNA表達減低，

10、ICa內(nèi)流減少，使ERP縮短，APD縮短且其對頻率的適應(yīng)性降低，心房肌接受高頻激動的能力增強。,鉀離子通道種類多，變化較復雜，意見未一致，一般認為IKr 、IKs 、IKur 、IKach 、IKATP的激活增加鉀外流，會導致APD和ERP的縮短。但房顫病人中見Ito 、IKr 、IKs 、Ikur 密度下降，也見上述變化，可能是對其他離子通道產(chǎn)生影響所致。,臨床分類,引自ESC和NASPE資料,臨床主要表現(xiàn),快速不規(guī)則心搏，病人不適、焦慮 房室傳導不協(xié)調(diào)，影響心臟舒縮功能，心搏量減少，心力衰竭 心房內(nèi)血液停滯，引起血栓栓塞,臨床特殊表現(xiàn),從竇性突發(fā)房顫，心室率很快時引起頭昏、黑矇或暈厥 從房

11、顫突轉(zhuǎn)竇律，有較長間歇時亦可發(fā)生頭昏、黑矇或暈厥 原有器質(zhì)性心臟病者引發(fā)心衰甚至肺水腫，心絞痛 可有尿頻、尿量也多，尿色淡，比重低,藥物治療目標,控制心室率 轉(zhuǎn)復竇性心律 維持竇性心律，預(yù)防復發(fā) 防治血栓栓塞并發(fā)癥,控制心室率,指征： 心室率100120次/分，尤其有器質(zhì)性心 臟病者 房顫并發(fā)心衰者 不擬轉(zhuǎn)復或轉(zhuǎn)復不成功者 目標： 維持心室率在6080次/分（靜息時）和90100 次/分（日?；顒訒r） 改善心衰癥狀 初發(fā)或陣發(fā)者心室率控制后可能自行轉(zhuǎn)復竇性,治療措施,洋地黃類（尤適用于有心衰者） 西地蘭 0.4mg i.v. 46小時后再給0.20.4mg 地高辛 0.25mg0.375mg

12、q.d. 7日后0.125mg0.25mg q.d. 阻滯劑（有心衰或低血壓者不用或慎用） 艾司洛爾 300g/kg于1分鐘內(nèi)滴注，然后50 g/kg min 維持（15分鐘可見效） 美多洛爾 5mg i.v. （12mg/min），如需要5分鐘后再注 射5mg。口服50mg t.i.d. 阿替洛爾 25mg b.i.d. 普萘洛爾 10mg t.i.d.,鈣拮抗劑（有心衰或低血壓者慎用或不用） 地爾硫卓 0.15mg0.35mg/kg，2分鐘以上i.v.，5 10分鐘后可再給（4分鐘可見效）。 30mg60mg t.i.d. p.o. 維拉帕米 5mg10mg緩慢i.v.（5分鐘可見效）。

13、40mg80mg t.i.d. ，維持量40mg t.i.d. 胺碘酮 150mg i.v.gtt 10分鐘滴完，維持量0.5mg 1.0mg/min 200mg t.i.d. 維持量200mg q.d. 同時給予抗血栓治療,甲亢伴發(fā)房顫 治療甲亢，用阻滯劑或鈣拮抗劑， 慎用洋地黃 預(yù)激綜合征伴房顫 普羅帕酮75mg i.v.，1020分鐘 可重復，100mg200mg t.i.d. p.o. 胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黃類， 維拉帕米，地爾硫卓，阻滯劑 迷走神經(jīng)介導的房顫 氟卡尼，雙異丙吡胺 禁用洋地黃類，阻滯劑，普 羅帕酮 交感神經(jīng)介導的房顫 阻滯劑，洋地黃類，普羅帕 酮，胺碘酮,AF

14、FIRM 多中心隨機，4060例，65歲 心室率控制 2027例（阻滯劑、鈣拮抗劑、 洋地黃類或其聯(lián)合） 維持竇律 2033例 （胺、雙、氟、莫、普、 普、奎、索、多或其聯(lián)合） 5年隨訪： 累計病死率 21.3對23.8，P0.08，無顯著差異 再入院率 73.0對80.1，P0.001，心室率控制者優(yōu),Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management The AFFIRM Investigation: N Engl J Med 2002;847:18251833,PIAF 隨機，前瞻性，252例 心室率控制，12

15、5例 維持竇律，127例 1年隨訪: 病情改善 61對55，P=0.317 6分鐘步行 維持竇律者優(yōu)，P=0.008 再入院率 24對69，心室率控制者優(yōu)，P=0.001,Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation Hohnolser SH et al: Lancet 2000;356:17891794,STAF 多中心 隨機 200例 持續(xù)房顫 心室率控制 100例 維持竇律 100例 隨訪19.68.9個月: 終點率 6.09%/年 對 5.54%/年,P=0.99 再入院率 26% 對 54% (終點包括死亡、中風、TIA、周圍

16、栓塞、心肺復蘇),The Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation Carlsson J.et al：J Am Coll Cardiol 2003;41:16901696,轉(zhuǎn)復竇性心律,指征： 房顫并發(fā)心衰，心室率已控制，心功能已改善 心室率100120次/分，得不到控制（尤其合并預(yù)激綜合征） 房顫持續(xù)時間612個月 心臟手術(shù)后房顫持續(xù)13個月 基本病因已去除，仍有房顫。年輕特發(fā)性房顫病人。 心房內(nèi)有血栓或既往有栓塞史者，抗凝治療3周以上再復率,目標： 轉(zhuǎn)復竇性，恢復心房功能 改善血流動力情況，消除癥狀（尤其是心衰） 減少血栓栓塞發(fā)生率 避免

17、長期抗凝引起出血的危險,禁忌： 心臟明顯增大（心胸比55），巨大左心房 心室率自然緩慢（病態(tài)竇房結(jié)），或有高度至完全性房室傳導阻滯 已數(shù)次轉(zhuǎn)復但不能維持竇性心律 房顫持續(xù)1年以上 有風濕活動、急性心肌炎癥時，或感染未控制 洋地黃中毒、低血鉀,治療措施,直流電同步轉(zhuǎn)復 成功率8088，加上藥物幾乎達到100 術(shù)前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、或普羅帕酮 能量與房顫顫動波周期的長度和有效不應(yīng)期均呈反比，與V1導聯(lián)f波振幅呈負相關(guān)，100J200J 停用洋地黃2天，糾正低血鉀（使血鉀4mmol/L） 及時處理心律失常、心衰、低血壓等并發(fā)癥,藥物轉(zhuǎn)復 1.奎尼丁 p.o.(Ia類藥) 傳統(tǒng)用法 0.2g

18、 q.2.h.共5次，翌日0.3g q.2.h.共5次，第3日0.4g q.2.h.共5次 用藥前測血壓，觀察QT間期 轉(zhuǎn)復成功率（回顧性研究）7585 15系列（19661999） 0.150.2g q.2.h.或q.3.h.直至轉(zhuǎn)復或總量，24小時達1.6g 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機） 7992（240648min） 持續(xù)房顫（前瞻隨機） 3260（3.9日） 持續(xù)房顫（回顧性） 62,Slavik RS et al: Curr Probl Cardial,2003;28:349412,2.雙異丙吡胺p.o. 200mg q.4.h. q.6.h. (Ia類藥) （1系列1999）

19、 前瞻隊列研究成功率： 陣發(fā)房顫終點 4小時 56 8小時 76 12小時 84 24小時 92,Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:5762,3.普魯卡因胺 i.v. （9系列，19802000）(Ia類藥) 1000mg i.v. gtt 30min（33mg/min）以上，繼 而2mg/min i.v. gtt 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 75 陣發(fā)房顫（前瞻隊列）4366 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）65（31min） 混合房顫（前瞻隨機）5169.5（4.1h）,Slavik RS et al,4.氟卡尼p.o. （7系列，19882000

20、）(Ic類藥) 300mg或200mg即服，繼而每1小時100mg至轉(zhuǎn)復或 日總量達400mg 也用2mg/kg（最多150mg） i.v. gtt ，15分鐘滴完 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 59 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）50（104min） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）5995（158234min） 混合房顫（前瞻不隨機）52,Slavik RS et al,5.普羅帕酮p.o. （18系列，19891999）(Ic類藥) 單劑450mg，600mg或750mg 150mg q.4.h.48h 300mg q.8.h.48h 450mg/d4w 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 60 陣發(fā)房顫

21、（前瞻不隨機）65（26h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）3787（163267min） 持續(xù)房顫（前瞻不隨機）65 混合房顫（前瞻不隨機）24,Slavik RS et al,6.索他洛爾p.o. （6系列19902000）（類藥物） 80120mg b.i.d.48h 最大用到960mg/d 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機） 52（10.2h） 持續(xù)房顫（前瞻隨機）820（3.6d） 混合房顫（前瞻不隨機）27,Slavik RS et al,7.胺碘酮i.v.（32系列，19832000）（類藥物） 3mg7mg/kg 彈丸式i.v. 900mg3000mg/d i.v.gtt，1500mg/

22、d為大劑量 轉(zhuǎn)復成功率： 房顫病危（回顧性）4786（27min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）5586（0.522h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）68100（328571min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）25%66%(20330min) 持續(xù)房顫（前瞻隨機）4448.5 混合房顫（前瞻不隨機）2064,8.胺碘酮p.o. 傳統(tǒng)用法 0.2g q.i.d. 1天，然后0.2g t.i.d. 23周，一旦轉(zhuǎn)復改為0.2g q.d. 維持 觀察心率，心電圖QT間期 轉(zhuǎn)復成功率70（加維拉帕米40mg b.i.d. 可增加效果） 16系列（19792000） 單劑30mg/kg口服（約1800mg），1600mg

23、/d為大劑量 800mg t.i.d. 1d，b.i.d.1d，400mg b.i.d.1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后200mg q.8.h.7d 口服 然后200mg b.i.d3w口服 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機） 64 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）6387（6.97.9h） 持續(xù)房顫（回顧性）3147 持續(xù)房顫（前瞻不隨機）1886（平均4d） 混合房顫（前瞻不隨機）29,Slavik RS et al,9.依布利特（Ibutilide 新類藥物，鉀通道阻滯劑）i.v. （8系列19962001） 1.0mg i.v. 緩慢注射10min以上 需

24、要時再0.51.0mg i.v. 轉(zhuǎn)復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性）6075 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）2051（31.2min） 房顫90日內(nèi)（前瞻隨機）26.929（19.0 32.5min）,Slavik RS et al,10.多非利特（Dofetilide 新類，鉀通道阻滯劑）p.o.（2系列1999，2000） 125g，250 g，500 g，b.i.d. 轉(zhuǎn)復成功率（有癥狀，左心功能不全） 前瞻隨機 125 g b.i.d. 6.1 （24h） 250 g b.i.d. 9.844.0（36h） 500 g b.i.d. 22.029.9,對陣發(fā)房顫7日（平均24小時） 奎尼丁、普魯卡因胺i.v.、氟卡尼、普羅帕酮、胺碘酮大劑量i.v.、胺碘酮i.v.+p.o.、胺碘酮大劑量p.o.復律有效。索他洛爾和常規(guī)劑量胺碘酮轉(zhuǎn)復率則與安慰劑相似，大劑量胺碘酮使代謝產(chǎn)物DEA（脫乙基胺碘酮）增多因而有效。 如選i.v.途徑，宜用普魯卡因胺，亦可選依布利特或大劑量胺碘酮；如選口服，宜用600mg普羅帕酮單劑，均因其作用快。,Slavik RS et al,對持續(xù)房顫 普羅帕酮，胺碘酮和多非利特p.o.有效 前兩者治療后30日的效果才優(yōu)于安慰劑 其中胺碘酮與DEA累積有關(guān) 多非利特療效可在72