人衛(wèi)版藥劑學(xué)第七版 第十九章 緩控釋制劑.ppt

1、,第三篇 藥物制劑的新技術(shù)與新劑型第十九章 緩釋、控釋制劑和遲釋制劑,1、掌握緩、控釋制劑的概念、特點(diǎn)、釋藥機(jī)制和方法； 2、熟悉緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)原理、質(zhì)量評(píng)價(jià)。,【目的要求】,引 言,第一代 普通制劑 第二代 緩釋制劑（長效制劑）、腸溶制劑 第三代 控釋制劑、靶向制劑 第四代 靶向于細(xì)胞水平的給藥系統(tǒng),藥物制劑的發(fā)展,DDS,藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system, DDS）是通過制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)過程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。,速度控制型（緩、控、遲釋） 方向控制型（靶向、定位） 應(yīng)答式（外調(diào)式、自調(diào)式）,DDS的類型,緩控遲釋制劑的發(fā)展,國外始于20世紀(jì)60年代（

2、50年代末就有文獻(xiàn)發(fā)表）開始研制口服緩、控釋制劑，70年代被醫(yī)藥界認(rèn)可（上市）。 我國則是在20世紀(jì)90年代（80年代末）當(dāng)藥物劑型和制劑研究已進(jìn)入藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）時(shí)代時(shí)，新型的藥物釋放系統(tǒng)的研究才真正成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。 口服緩釋、控釋固體劑型的研究和開發(fā)已成為當(dāng)今醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個(gè)重要方向，其發(fā)展速度最快。（開發(fā)周期短、投入較少，經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量高）。 國內(nèi)外上市的該類制劑品種達(dá)300余種，500多個(gè)規(guī)格。目前，國內(nèi)市場(chǎng)已近百種。,一、基本定義 1. 緩釋制劑 指用藥后能在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放藥物，使藥物在較長時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度的制劑，藥物的釋放多數(shù)情況下符合一級(jí)或Higu

3、chi動(dòng)力學(xué)過程。 （sustained-release preparations, extended-release , prolonged action ）,一 緩、控釋給藥系統(tǒng)概述,2. 控釋制劑 指藥物按預(yù)先設(shè)定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放的制劑，一般符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，其特點(diǎn)是釋放速度僅受制劑本身設(shè)計(jì)的控制，而不受外界條件（如pH、酶、胃腸蠕動(dòng)等因素）的影響。 （controlled-release preparations） 廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、 透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。 狹義：在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。,US

4、P（美國藥典），EP（歐洲藥典）對(duì)緩控釋制劑無嚴(yán)格區(qū)分，美國FDA和USP將其統(tǒng)稱為modified-release preparations 。,緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑。,控釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者依從性的制劑。,二、緩控釋制劑的特點(diǎn),治療窗,減少服藥次數(shù)，大大提高了病人的順應(yīng)性； 釋藥徐緩，使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物

5、的毒副作用，減少耐藥性的發(fā)生； 可發(fā)揮藥物的最佳治療效果； 按要求定時(shí)、定位釋放，更加適合疾病的治療。 可減少對(duì)胃腸道的刺激性。 （某些對(duì)胃腸道刺激性大的藥物，通過釋藥速度的控制，可降低在胃腸道的局部濃度，防止或減輕因刺激胃腸道黏膜所產(chǎn)生的惡心、嘔吐等副作用。）,優(yōu)點(diǎn)：,劑量調(diào)節(jié)的靈活性較差，如出現(xiàn)副作用，不能立即停止治療； 基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案； 設(shè)備和工藝費(fèi)用高。,缺陷：,生活中常用的緩控釋制劑,骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑 滲透泵控釋制劑（單室、雙室） 其它： 植入型緩、控釋制劑

6、 透皮緩、控釋制劑,三、分類,骨架型 骨架型緩、控釋制劑：藥物和一種或多種骨架材料通過壓制、融合等技術(shù)手段制成的片狀、粒狀或其他形式的制劑。藥物均勻分散在骨架材料中。 按骨架材料的不同分為： 不溶性骨架片 蠟質(zhì)骨架片 親水凝膠骨架片 膜控型（貯庫型） 貯庫型緩、控釋制劑：藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，而形成的制劑。 包衣片 包衣小丸 滲透泵型 滲透泵型緩釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。按結(jié)構(gòu)分為： 單芯滲透泵片 多芯滲透泵片 膠囊型滲透泵,一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 1. 藥物理化因素 1）劑量（0.51.0g） 2）解離常數(shù)pKa、溶解度（一般應(yīng)0.

7、01mg/ml）,弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異 溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低） 溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）,二 緩、控釋制劑設(shè)計(jì)原則,3）油水分配系數(shù) 4）胃腸道穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶、細(xì)菌）,藥物分配系數(shù)過高脂溶性過大，與細(xì)胞膜親和、滯留; 水溶性過小胃腸液中濃度低， 藥物分配系數(shù)過低脂溶性過小，水溶性過大較難透過細(xì)胞膜吸收差，生物利用度低,2. 生物因素（藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)） 1）生物半衰期（評(píng)估消除速度） t1/224h 藥物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃腸道吸收藥物

8、較合適 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收藥物、局部吸收藥物不宜 3）代謝 胃腸道首過效應(yīng)生物利用度（增加劑量或酶抑制劑）,但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決,二、設(shè)計(jì)要求 1. 藥物選擇 半衰期適宜 t1/2=2-8 h 需長期用藥 不適宜： 劑量很大 藥效強(qiáng)烈 溶解吸收差 劑量需精密調(diào)節(jié) 抗生素類 首過強(qiáng)者,2.設(shè)計(jì)總體要求 生物利用度應(yīng)是普通制劑的80%120% 峰/谷濃度比（Cmax/Cmin）普通制劑 胃、小腸吸收 12h緩釋 結(jié)腸吸收 24h緩釋 3.劑量計(jì)算 無速釋部分（全部劑量緩釋） 有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）,三 緩、控釋制劑的輔料,四 釋藥機(jī)制,與結(jié)構(gòu)特征、聚合物材料密切有關(guān) 溶出 擴(kuò)散 溶蝕

9、滲透壓 離子交換,S 控制粒子大?。ㄒ葝u素） Cs 制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽） 與高分子化合物形成難溶性的鹽 （魚精蛋白胰島素）,一、溶出原理 Noyes-Whitney溶出速率方程：,CtCs,溶出速度常數(shù),貯庫型緩、控釋給藥系統(tǒng)（包衣的片劑、微丸） 1.透膜擴(kuò)散（水不溶性包衣膜） 2.膜孔擴(kuò)散（含水溶性孔道包衣膜） 骨架型緩、控釋給藥系統(tǒng) 骨架材料擴(kuò)散孔道控制,二、擴(kuò)散原理,1. 結(jié)構(gòu),Ficks第一定律,零級(jí),零級(jí),EC,EC+MC,水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜,溶出速度 擴(kuò)散速度,不溶性骨架型,Higuchi方程,釋藥機(jī)制： 通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的,

10、非零級(jí),包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制劑（片） 增加粘度 植入劑 乳劑 經(jīng)皮吸收制劑,2. 制劑手段,水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑,水不溶性藥物,注射液等液體制劑,水溶性藥物,不同材料、不同厚度,囊材種類和用量,三、溶蝕與擴(kuò)散結(jié)合 藥物通過擴(kuò)散、溶蝕方式釋藥。,制劑手段,生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架 膨脹型控釋骨架（減少突釋）,四、滲透壓原理,半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等,激光打孔、加入致孔劑,1. 結(jié)構(gòu)和原理,單室,含藥 滲透芯,2. 特點(diǎn) 水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: 藥物通過細(xì)孔的釋放速率：,片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯

11、的滲透壓,膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān),影響藥物釋放速率的關(guān)鍵因素： 片芯處方組成，包衣膜的滲透性、厚度，釋藥小孔大小,雙室（液體滲透泵）,特點(diǎn),藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān) 造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用,推拉型,滲透泵中最著名的產(chǎn)品之一：硝苯地平控釋片，由拜爾公司于歐洲上市。,五、離子交換作用（藥樹脂）,X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴(kuò)散 藥物釋放速度擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊 只有解離型的藥物才適用制成藥樹脂 離子交換樹脂的交換容積小，劑量大的藥物不適合制備。 制備工藝：靜態(tài)交換、動(dòng)態(tài)交換

12、法,分類 骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑 膜控型（包衣型）緩、控釋制劑 滲透泵控釋制劑（單室、雙室）,五 處方及制備工藝,40,(一)骨架型緩釋制劑 親水凝膠骨架片 蠟質(zhì)骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸,41,1.親水凝膠骨架片 骨架材料：HPMC（K4M、K15M 、K100M）、MC、HEC、CMC-Na 藥物釋放：擴(kuò)散+溶蝕 水溶性藥物釋放速度由藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度決定 水溶性小的藥物釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度決定,42,制備： 粉末直接壓片 濕法制粒壓片 特點(diǎn)：骨架完全溶解，藥物全部釋放，生物利用度高。 主要控釋參數(shù) 骨架材料與主藥的比例、材料分子量及類型、粒徑,例 茶堿親水性凝

13、膠骨架片劑的制備,處方: 茶堿5g HPMC 2g 乳糖 2.5g 80%乙醇 適量 硬脂酸鎂0.12g 50片,茶堿臨床上主要用于平喘，治療范圍窄，制成緩釋制劑可減少血藥濃度的波動(dòng)，降低毒副作用，減少服藥次數(shù),親水凝膠型骨架材料,稀釋劑，改善片劑的外觀、硬度,潤濕劑,潤滑劑,茶堿、乳糖、 HPMC,緩釋片,45,2.蠟質(zhì)骨架片 骨架材料：巴西棕櫚蠟、硬酯醇、硬脂酸和單硬脂酸甘油酯等水不溶但可被溶蝕 藥物釋放：通過孔道擴(kuò)散與溶蝕相結(jié)合 制備： 濕法制粒 溶劑蒸發(fā) 熔融技術(shù) 熱混合,46,3.不溶性骨架片 骨架材料：EC、EVA、聚乙烯、丙烯酸樹脂等骨架隨糞便排出 藥物釋放：孔道擴(kuò)散 制備：粉末

14、直接壓片；濕法制粒壓片 缺點(diǎn)：藥物有時(shí)釋放不完全，大量藥物包裹在骨架中。,47,(二)膜控型緩、控釋制劑 一種或多種包衣材料對(duì)顆粒、片、小丸等進(jìn)行包衣以控制藥物的釋放速率、釋放時(shí)間、或釋放部位的制劑。 包衣液組成： 包衣材料、增塑劑、溶劑、致孔劑（PEG、表面活性劑）、著色劑、抗黏劑、遮光劑。,48,制劑類型 微孔膜包衣片 膜控釋小片 腸溶膜控釋片 膜控釋小丸,1.微孔膜包衣片 胃腸道中不溶解的聚合物作為包衣材料，包衣液中 加入致孔劑（水溶性物質(zhì)），包在普通片劑上。 2.膜控釋小片 常規(guī)壓制成小片(3 mm)，控釋膜包衣后裝入膠囊。同一 膠囊可裝不同包衣材料及不同厚度包衣小片，獲理想的恒 定釋

15、藥速度。,3.腸溶膜控釋片 藥物片芯外包腸溶衣，再包含藥的糖衣。含藥糖衣層在 胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯 中藥物釋出，延長了釋藥時(shí)間。 腸溶衣材料：,4.小丸 膜控釋小丸 丸芯與控釋膜衣兩部分組成。 骨架型小丸 由骨架型材料(與骨架片相同)、藥物、調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料等制成的大小均勻、硬度適當(dāng)、光滑圓整的小丸?？商畛溆谀z囊中制成膠囊劑。,制備方法： 旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法（泛丸法） 擠壓滾圓制丸法 離心流化制丸法,微丸應(yīng)用： 不同釋放速率的微丸組合可獲得整體良好的釋放特性；含不同藥物的微丸組合可制成復(fù)方制劑。,新康泰克,本品內(nèi)容物： 速釋小丸， 能在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用的緩釋小丸，

16、 其有效濃度可維持12小時(shí)。,新康泰克小丸結(jié)構(gòu),新康泰克膜控小丸結(jié)構(gòu),聚合物緩釋包衣層,藥物層,基丸,色衣層,三、滲透泵型控釋制劑 定義：利用滲透壓原理設(shè)計(jì)，主要由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和助推劑組成，能均勻恒速釋放藥物的控釋制劑。 優(yōu)點(diǎn)： 零級(jí)釋藥 釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動(dòng)和食物因素的影響 體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好,單室、雙室 處方組成：片芯、包衣膜 藥物 滲透壓活性物質(zhì)：NaCl、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 助推劑：PEO (polyethylene oxide)、PVP 其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等 半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）,片芯,常用于水溶性藥物的

17、控釋，制備工藝相對(duì)簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 目前國外已有數(shù)十種單室滲透泵上市，如： Efidac 24Pseudoephedrine（鹽酸偽麻黃堿） Efidac 24Chlorpheniramine（馬來酸氯苯那敏） Volmax（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor（普萘洛爾） 國內(nèi)沈陽藥科大學(xué)研制的硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片已于2000年批準(zhǔn)生產(chǎn)。,常用于難溶性（或水溶性過大）藥物的控釋，制備工藝繁瑣，限制了其應(yīng)用。 目前國外只有少數(shù)大型制藥公司有產(chǎn)品上市，如： 拜新通（Procardia XL，硝苯地平） 瑞易寧（Glucotrol XL，格列吡嗪） 可多華（Cardura XL，甲

18、磺酸多沙唑嗪）,避免了雙層滲透泵在打孔之前要辨別含藥層的缺陷，兩側(cè)開孔一定程度減小了局部刺激性。 制備難度很高，不利于工業(yè)化。,制備： 硝苯地平滲透泵片 （1）片芯含藥層的制備 藥、PEO(20萬，40目)、HPMC、MS、KCl 混合 制粒 干燥 壓片 （2）助推層的制備 PEO(500萬)、NaCl、MS （3）壓好雙層片，包衣，干燥 （4）打孔（0.26mm）,一、體外釋放度試驗(yàn) 1. 釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）測(cè)定 2. 釋放介質(zhì)：,模擬人體胃腸道 pH、酶（最真實(shí)、較煩瑣） 采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 難溶性藥物：漏槽條件 SDS水溶液 體積：250、500、750、900、1000ml 溫度:（370.5） 攪拌速率: 模擬胃腸道的運(yùn)動(dòng)，