中藥生產(chǎn)管理和前處理課件

1、中藥生產(chǎn)管理和前處理,中藥生產(chǎn)管理 和前處理 劉 敏,中藥生產(chǎn)管理和前處理,中藥GMP進(jìn)展： （1）1981年中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定 （2）1987年中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范 （3）1989年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥制劑實(shí)施細(xì)則 （4）1990年中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則 （5）2001年中藥GMP實(shí)施手冊(cè),中藥生產(chǎn)管理和前處理,一、中藥制劑生產(chǎn)特點(diǎn),（一）生產(chǎn)工段劃分（三大工段） 1、前加工工段 1中藥材前處理 凈制 工段-篩、選、洗、刮、擦、削等 切制工段-分選、潤(rùn)、切、干燥等； 炮炙工段-凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；(炮制品) 其他 - 破碎、粉碎等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,

2、2提取、濃縮、干燥 提取-煮提、滲漉、回流、浸漬、提油、萃取等； 濃縮-減壓、常壓、敞口等； 干燥-真空、噴霧、熱風(fēng)循環(huán)等。 3其他 煉蜜、煉丹、煉藥油等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、制劑生產(chǎn)工段 從配料混合起,經(jīng)各生產(chǎn)工序至加工成待包裝品(中間產(chǎn)品)止。 1固體制劑-稱量、配料、混合、成型、包衣等； 2液體制劑- 藥液處理、配液、過(guò)濾等； 3其 他-橡膠膏劑、黑膏藥、氣霧劑等。 3、包裝工段 1內(nèi)包裝-分裝、灌裝； 2外包裝-袋、合、箱等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,4、工段與物流的關(guān)系 圖1,物料 前處理工段 中間產(chǎn)品 制劑生產(chǎn)工段 待包裝品 包裝工段 成品,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（二）前處理

3、特殊要求,1、中藥材炮制與粉碎等生產(chǎn)操作必須與其制劑在廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、人物流向及生產(chǎn)操作等方面嚴(yán)格分開。 2、在任何環(huán)節(jié)的炮制過(guò)程中，中藥材都不能直接接觸地面。 3、中藥材炮制應(yīng)使用表面整潔、易清洗、消毒、不易產(chǎn)生脫落物的工具及容器。 4、直接入藥的凈藥材的粉碎等生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。 5、毒性藥材的生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（三）區(qū)域劃分 表1,中藥生產(chǎn)管理和前處理,1、注意 直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等以及噴霧干燥的出粉口應(yīng)參照潔凈區(qū)管理； 敞口濃縮應(yīng)有隔間、強(qiáng)排風(fēng)，出膏時(shí)應(yīng)有防污染措施； 藥材粉與浸膏混合、干燥、粉碎應(yīng)在潔凈區(qū)

4、操作。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、 前處理后中間產(chǎn)品與制劑生產(chǎn)區(qū)域 的關(guān)系 (全粉) 表2,中藥生產(chǎn)管理和前處理,(干膏粉)表3,中藥生產(chǎn)管理和前處理,(浸膏粉) 表4,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（四）潔凈區(qū)管理,1、 適用 （1）劑型非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊中藥制劑； （2）工序直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、 要求 （1）生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)密閉； （2）有良好的通風(fēng)、除塵、（除濕、 排風(fēng)、降溫）等設(shè)施； （3）人員、物料進(jìn)出的潔凈設(shè)施與 程序； （4）符合潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生及生產(chǎn)操 作等 要求。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3、 措施 （1）廠房建筑、工藝

5、布局、人物 流向等參照潔凈區(qū)要求；圖2 如： 人流 換鞋 穿潔凈工服 脫外衣 手消毒 緩沖 控制區(qū) 洗手 物流 外清 緩沖 控制區(qū) （2）設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)或直接送風(fēng) （需過(guò)濾）； （3）排風(fēng)應(yīng)有防空氣倒灌措施； （4）安裝捕吸塵或除塵等設(shè)施。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,4、注意： 企業(yè)是否有文件明確規(guī)定各劑型及劑型各工序的生產(chǎn)區(qū)域； 區(qū)域劃分是否符合規(guī)范規(guī)定； 現(xiàn)場(chǎng)檢查是否達(dá)到該區(qū)域要求。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,二、前處理廠房、設(shè)施、設(shè)備,（一）廠房 1、應(yīng)有防止昆蟲和其它動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。 2、非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整，易于清潔，不易脫落，無(wú)霉跡，對(duì)加工生產(chǎn)不造成污染。 3、生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)

6、存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間。 4、洗藥操作間排水通暢，地面不積水。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（二）設(shè)施,1、前加工生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開 中藥材前處理、提取、濃縮等生產(chǎn)操作與其制劑生產(chǎn)至少應(yīng)做到以下幾方面的嚴(yán)格分開： （1） 人員、物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū) （2） 空氣凈化系統(tǒng)； （3） 操作間,儲(chǔ)存間； （4） 生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)操作。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、中藥材凈制與切制篩、選、洗、潤(rùn)、切、干燥等 （1）有相應(yīng)的風(fēng)選、篩選場(chǎng)地與設(shè)施； （2）揀選工作臺(tái)表面應(yīng)平整、不產(chǎn)生脫落物； （3）產(chǎn)塵操作室應(yīng)安裝捕吸塵或除塵、排風(fēng)等設(shè)施； （4）藥材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施； （5）有相應(yīng)的凈

7、藥材庫(kù)等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3、凈藥材炮炙-蒸、炒、炙、煅等 （1）廠房與生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)條件相適應(yīng)； （2）有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、除濕、 降溫等設(shè)施； （3）有適宜的晾藥設(shè)施及足夠的面積與 空間。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（三）設(shè)備,1、與中藥材直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)應(yīng)與中藥材不起化學(xué)反映或吸附中藥材； 2、設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)易清洗消毒、耐腐蝕； 3、與中藥材直接接觸的工具、容器及設(shè)備的內(nèi)表面應(yīng)光潔、平整、不易產(chǎn)生脫落物。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（四）異地加工（技術(shù)方面要求） 中藥材前處理、提取等異地加工應(yīng)做到： 1、加工單位能受企業(yè)QAS有效管理； 2、執(zhí)行企業(yè)提供的工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

8、； 3、加工單位有嚴(yán)格的過(guò)程監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)； 4、中間產(chǎn)品包裝符合質(zhì)量要求； 5、運(yùn)輸中有保證中間產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施； 6、外加工中間產(chǎn)品經(jīng)企業(yè)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后方可使用； 7、有完整的質(zhì)量審計(jì)報(bào)告及批準(zhǔn)文件； 8、中藥無(wú)菌制劑不得委托加工。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,三、生產(chǎn)管理,生產(chǎn)管理可歸納為生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)流程管理、生產(chǎn)過(guò)程管理等三個(gè)方面。 總要求： 1、確保按現(xiàn)行經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行生產(chǎn)； 2、確保生產(chǎn)全過(guò)程受控； 3、確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,生產(chǎn)文件管理,生產(chǎn)流程管理,工藝規(guī)程 批準(zhǔn)文件 流程圖 標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)準(zhǔn)備 文件 物料 現(xiàn)場(chǎng),偏差管理,崗位操作法 或 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

9、,生產(chǎn)操作 投料 操作監(jiān)控,批生產(chǎn)記錄 作用 形式 管理,生產(chǎn)結(jié)束 清場(chǎng) 結(jié)料 流轉(zhuǎn) 記錄,物料平衡,中間庫(kù)管理,狀態(tài)標(biāo)志管理,批號(hào)管理,防污染、混淆,工藝用水管理,生產(chǎn)管理,圖3,中藥生產(chǎn)管理和前處理,其它管理 物料 驗(yàn)證 文件 衛(wèi)生 培訓(xùn) 廠房 設(shè)備 管理 管理 管理 管理 管理 設(shè)施管理,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（一）生產(chǎn)管理文件 生產(chǎn)文件作用 藥品生產(chǎn)過(guò)程中,同時(shí)包含了兩種本質(zhì)區(qū)別的傳遞過(guò)程,即文件傳遞過(guò)程和物料傳遞過(guò)程,在傳遞過(guò)程中是通過(guò)對(duì)文件的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的控制。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,嚴(yán)格文件管理 人員培訓(xùn)上崗,及時(shí)、準(zhǔn)確填寫認(rèn)真復(fù)核簽名,嚴(yán)格審核程序 審批簽證文件,指令、標(biāo)準(zhǔn)

10、 SOP、合格證等,崗位生產(chǎn)記錄 過(guò)程監(jiān)控記錄,批生產(chǎn)記錄 批檢驗(yàn)記錄,原、輔 、包,中間產(chǎn)品,成 品,控制,傳遞,藥品生產(chǎn)傳遞過(guò)程 圖4 控 制 文 件 物料,中藥生產(chǎn)管理和前處理,1、工藝規(guī)程,（1）含義 ： 規(guī)范 85條 “規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和 包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工 說(shuō)明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過(guò)程中控制的一個(gè)或一套文件”。 （2）內(nèi)容 ： 品名，劑型，處方、生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)，及儲(chǔ)存注意事項(xiàng)，物料平衡的計(jì)算方法，成品容器、包裝材料的要求等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（3）提示： 藥品的批準(zhǔn)文件-編制工藝規(guī)程的依據(jù) （中藥材前

11、處理必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)炮制；國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。） 藥品批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-工藝規(guī)程-批生產(chǎn)記錄需一一對(duì)應(yīng)。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 規(guī)范的工藝流程圖： 物料_工藝流程的主體,圓形圖示； 工序_物料必經(jīng)的加工步驟,長(zhǎng)方形圖示； 物流_工藝流程中物料的流向,箭線圖示； 檢測(cè)工序管理點(diǎn)，菱形圖示。 (箭線邊),中藥生產(chǎn)管理和前處理,例圖1 中藥材炮制工藝流程圖圖5,中藥 材,中藥 材,凈制,切制,炮炙,干燥,粉碎,凈料庫(kù),輔料,檢測(cè),檢測(cè),檢測(cè),中藥生產(chǎn)管理和前處理,例圖2中藥材粉碎工藝流程圖 （直接入藥） 圖6,中藥 材,凈藥 材

12、,配料,滅菌,粉碎,過(guò)篩,混合,藥粉庫(kù),輔,檢測(cè),檢測(cè),潔凈區(qū)管理,中藥生產(chǎn)管理和前處理,例圖3中藥制劑工藝流程圖示例 圖7,凈料,粉碎,提取,滅菌,濃縮,配混,制粒,輔料,總混,整粒,輔料,中藥生產(chǎn)管理和前處理,檢 測(cè),壓 片,檢測(cè),包 衣,內(nèi) 包,內(nèi)包材,外 包,外包材,檢測(cè),待驗(yàn)庫(kù),成品庫(kù),300000級(jí),中藥生產(chǎn)管理和前處理,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,藥品標(biāo)準(zhǔn),原料標(biāo)準(zhǔn),輔料標(biāo)準(zhǔn),中間產(chǎn)品,包裝標(biāo)準(zhǔn),化學(xué)藥品,中成藥品,生物制品等,化學(xué)藥原料,中藥材、中藥飲片,生物制品原料等,藥用輔料,食用輔料,工藝用水等,藥材前處理炮制品,制造中間產(chǎn)品,包裝半成品,包裝裝璜,包裝材料,包裝規(guī)格,國(guó)家(地方) 藥

13、品標(biāo)準(zhǔn),國(guó)家、行業(yè)、 藥品標(biāo)準(zhǔn),國(guó)家、行業(yè)、 藥品標(biāo)準(zhǔn),國(guó)家、行業(yè)、 藥品標(biāo)準(zhǔn),國(guó)家、行業(yè)、 藥品標(biāo)準(zhǔn), 完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),圖8,中藥生產(chǎn)管理和前處理,中藥材前處理需要制定的有原藥材、輔料和中間產(chǎn)品,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表 表5,中藥生產(chǎn)管理和前處理,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完整的含義： 1標(biāo)準(zhǔn)欄目完整-各大類標(biāo)準(zhǔn)延伸到各小欄目； 2標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目完整-每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目、指標(biāo)要完整； 3標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完整-含取樣、檢驗(yàn)SOP、判斷、結(jié)論、復(fù)驗(yàn)、誤差、處理等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,適用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)表6,內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定：,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 準(zhǔn)確的處方配比量,中藥制劑-中藥制劑標(biāo)示量大部分以 每劑量(每單位)的相當(dāng)于凈藥量來(lái)衡量。 凈藥

14、 (凈料、炮制品、凈 粉) * 炮制品- 處方括號(hào)內(nèi)炮制品投料； 如健腦膠囊的肉蓯蓉（鹽制）、五味子（酒制、遠(yuǎn)志（甘草制）、龍齒（煅）、柏子仁（炒）、益智仁（鹽炒）。 * 凡制法中規(guī)定粉碎的處方量應(yīng)以細(xì)粉計(jì)量。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 適宜的儲(chǔ)存條件,面積和空間-與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng),潔凈度級(jí)別與生產(chǎn)要求相一致,生產(chǎn)過(guò)程中至少有三個(gè)環(huán)節(jié)的儲(chǔ)存間,生產(chǎn)前的備料間,生產(chǎn)中的暫存間,生產(chǎn)后的待驗(yàn)庫(kù),特殊要求物料、中間產(chǎn)品、成品按規(guī)定條件儲(chǔ)存,中藥生產(chǎn)管理和前處理,明確的操作要求 工藝參數(shù)定量化、重點(diǎn)操作復(fù)核、過(guò)程監(jiān)控全面化 合理的工序收率 收率指標(biāo)與限度范圍、計(jì)算公式單位換算、物料平衡與超差處理等。,中

15、藥生產(chǎn)管理和前處理,（4）要求：,* 工藝規(guī)程數(shù)量應(yīng)能能滿足企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)要求 ; * 編制依據(jù)應(yīng)符合法定藥品標(biāo)準(zhǔn)要求； * 工藝規(guī)程內(nèi)容應(yīng)完整，提出的參數(shù)與指標(biāo)等應(yīng)確切，參數(shù)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)； * 工藝規(guī)程格式及參照文件應(yīng)合理； * 工藝規(guī)程應(yīng)完整，內(nèi)容上包括制劑的三大工段，格式上包括工藝規(guī)程崗位操作法批生產(chǎn)記錄。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,（1） 含義：規(guī)范附則 85條 “經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法”。 （2）內(nèi)容：規(guī)范62條 崗位操作法：生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn)， 重點(diǎn)操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動(dòng)保護(hù)，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報(bào)告

16、，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：題目、編號(hào)、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。 （3）提示： 數(shù)量-產(chǎn)品品種數(shù)崗位數(shù)； 方式 -獨(dú)立SOP，與批生產(chǎn)錄結(jié)合； 格式-“通則”與“專屬”結(jié)合。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 格式關(guān)系 圖9,崗位操作法或崗位SOP 單元的、共性 該崗位的具 規(guī)范第 內(nèi)容的SOP 體操作規(guī)程 六十二條內(nèi)容 生產(chǎn)前檢查SOP 該崗位的 某產(chǎn)品在該崗位 清潔、清場(chǎng)SOP 共性部分 的專屬性內(nèi)容 地漏清洗SOP等 所有產(chǎn)品在該 崗位的操作規(guī)程,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（4）要求：,通俗易懂，

17、指令明確，便于執(zhí)行，易于操作 ； 總則與細(xì)則的關(guān)系， （工藝規(guī)程 深化、細(xì)化、補(bǔ)充 SOP ） 人員素質(zhì)決定 SOP 內(nèi)容的繁簡(jiǎn)； 結(jié)合企業(yè)實(shí)際，可操作性強(qiáng)，內(nèi)容清晰、明了。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3、批生產(chǎn)記錄,（1） 含義 規(guī)范附則85條 “一個(gè)批次的待包裝品或半成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況”。 前處理或提取的批生產(chǎn)記錄含義： 一個(gè)批次中藥加工粉碎（一般為凈制、提取、濃縮、干燥、粉碎五部分）的全部記錄，提供該批中藥的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（2）內(nèi)容 規(guī)范62條 “產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽

18、名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計(jì)算、生產(chǎn)過(guò)程的控制記錄及特殊問(wèn)題記錄。 （3）批生產(chǎn)記錄作用 * 批產(chǎn)品質(zhì)量審計(jì)主要文件； * 追溯質(zhì)量問(wèn)題的信息來(lái)源； * 質(zhì)量回顧性評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)。 （4）流轉(zhuǎn)程序 復(fù)制-下達(dá)-分發(fā)-執(zhí)行-復(fù)核簽字-車間審簽-質(zhì)量審簽-產(chǎn)品放行-入庫(kù)或下傳-歸檔保存-定期處理,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（5） 形式 * 空白記錄與SOP分開； * 記錄上有部分控制參數(shù)； * SOP與記錄合一。 （6）審核 含義：產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出，一個(gè)合格的藥品必須同時(shí)符合兩個(gè)條件,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 要求 中藥材加工后的凈藥材、中藥飲片、藥材粉、（浸膏、干膏、提取物

19、）等中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄，都應(yīng)經(jīng)審核后，由質(zhì)量管理部門簽發(fā)“合格證”或“放行證”方可入庫(kù)或直接流入下工序。 審核內(nèi)容 * 生產(chǎn)前檢查； * 配料、稱量的復(fù)核、記錄； * 各生產(chǎn)工序檢查記錄； * 清潔、清場(chǎng)記錄； * 工序收率或消耗； * 物料、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果； * 偏差處理及其它。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 物料傳遞的主要審核依據(jù) 表9 審核依據(jù) 證 書 檢驗(yàn)報(bào)告書或 簽發(fā) 許可證 檢查報(bào)告書 （使用、傳遞、放行） 現(xiàn)場(chǎng)（過(guò)程） 合格證 監(jiān)控記錄 （檢驗(yàn)批件數(shù)）,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（7） 要求 如 批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)原則應(yīng)保證能反映藥品生產(chǎn)全過(guò)程的全部作業(yè)活動(dòng)，要求能反映出： * 生產(chǎn)是否

20、按工序依次進(jìn)行； * 各工序是否嚴(yán)格按SOP操作；記錄填寫是否符合要求； * 各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi)； * 物流傳遞是否有合格證； * 批生產(chǎn)記錄是否具有質(zhì)量的可追蹤性。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,4、生產(chǎn)管理文件的變更控制, 以批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對(duì)照在執(zhí)行中不得任意更改，如更改時(shí)，應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的“變更控制程序”； 變更應(yīng)有申請(qǐng)， 變更理由應(yīng)充分，變更數(shù)據(jù)應(yīng)確切； 變更后的文件應(yīng)經(jīng)文件主管部門批準(zhǔn)，并有正式的批準(zhǔn)文件； 涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時(shí)變更。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（二）生產(chǎn)流程管理,1、生產(chǎn)準(zhǔn)備(生產(chǎn)前) 生產(chǎn)前準(zhǔn)備主要檢查以下三項(xiàng)工作： 1 文件 批生產(chǎn)指令、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

21、、崗位SOP、清潔 規(guī)程、設(shè)備操作SOP以及所需的各種記錄、單卡、標(biāo)志等。 2 物料 本批生產(chǎn)所用物料品名、種類、數(shù)量、合格證等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3現(xiàn)場(chǎng) 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)清潔、衛(wèi)生、設(shè)備完好、容器具齊備、計(jì)量器具符合要求，并有清潔、合格標(biāo)志。 4記錄 檢查后應(yīng)留記錄，并有人復(fù)核簽名。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、生產(chǎn)操作（生產(chǎn)中） 1 稱量配料 保證100%投料； 包括輔料加入量，凈藥材的混合粉碎，凈藥材提取的備料等。 稱量人核對(duì)稱量前物料、并稱量，復(fù)核 人核對(duì)稱量后物料；分別填寫記錄，并簽名； 毒、麻、精、貴等必須監(jiān)控稱量或備料。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2生產(chǎn)操作 生產(chǎn)崗位操作人員的兩項(xiàng)基本職

22、責(zé)： * 嚴(yán)格按指令和SOP操作，有偏差及時(shí)報(bào)告處理。 * 及時(shí)、準(zhǔn)確的填寫批生產(chǎn)記錄。 重點(diǎn)是防污染、混淆、差錯(cuò)。 做好崗位生產(chǎn)中的自檢和互檢工作。 按規(guī)定對(duì)工序、質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)督和檢查。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3 包裝操作 場(chǎng)地應(yīng)有防止污染和混淆的設(shè)施； 人員潔凈區(qū)包裝應(yīng)嚴(yán)格控制人員數(shù)量； 裝箱藥品零頭只限兩個(gè)批號(hào)為一個(gè)合箱，箱外顯示全部批號(hào)，并記錄； 成品及時(shí)進(jìn)待驗(yàn)庫(kù)待驗(yàn)。 批包裝記錄可單獨(dú)設(shè)立，也可納入批生產(chǎn)記錄。 注意記清楚標(biāo)簽的領(lǐng)用數(shù)、使用數(shù)、殘損數(shù)、剩余數(shù)，以及殘損標(biāo)簽和剩余標(biāo)簽的處理和去向記錄。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,批包裝記錄內(nèi)容：規(guī)范72條 （1）待包裝產(chǎn)品的名稱、批號(hào)、

23、規(guī)格； （2）印有批號(hào)的標(biāo)簽和產(chǎn)品合格證； （3）待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對(duì)人簽名； （4）已包裝產(chǎn)品的數(shù)量； （5）前次包裝操作的清場(chǎng)記錄（副本）及本次包裝清場(chǎng)記錄（正本）； （6）本次包裝操作完成后的檢驗(yàn)核對(duì)結(jié)果、核對(duì)人簽名； （7）生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人簽名。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,4過(guò)程監(jiān)控 表12,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3、生產(chǎn)結(jié)束（生產(chǎn)后),1 清潔、清場(chǎng) 清場(chǎng)時(shí)間每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后。 清場(chǎng)內(nèi)容生產(chǎn)場(chǎng)地、設(shè)備、容器具、物料、狀態(tài)標(biāo)志等。 清場(chǎng)記錄 -內(nèi)容：工序、品名、生產(chǎn)批號(hào)、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目、結(jié)果、清場(chǎng)人及復(fù)查人簽名。 清場(chǎng)要求-SOP、人員、復(fù)查、

24、再生產(chǎn)時(shí)間等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2 結(jié)料、退料 批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，結(jié)算物料使用情 況。 余料經(jīng)質(zhì)量人員核對(duì)后，包封、標(biāo)志、 退庫(kù)、記錄。 物料結(jié)算發(fā)生偏差時(shí)，執(zhí)行偏差處理 程序。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3中間產(chǎn)品流轉(zhuǎn) 中間產(chǎn)品 儲(chǔ)存間 掛待驗(yàn)標(biāo)志 填請(qǐng)驗(yàn)單 取樣 貼取樣證 檢驗(yàn) 檢驗(yàn)報(bào)告書 合格標(biāo)志（或不合格標(biāo)志） 流轉(zhuǎn)（或入凈料庫(kù)）或處理。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,4記錄整理,整理批生產(chǎn)記錄： 車間管理人員按工藝流程依次整理各崗位生產(chǎn)記錄，封面、簽名； 車間負(fù)責(zé)人審核、簽名； 質(zhì)量檢驗(yàn)部門審核、簽名； 質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人終審，并簽發(fā)放行單。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（三）生產(chǎn)過(guò)程管理,1、

25、狀態(tài)標(biāo)志管理 （1）分類：種類分-運(yùn)行、衛(wèi)生、質(zhì)量、 性能、 流向等； 對(duì)象分- 操作間、設(shè)備、容器、 物 料、 產(chǎn)品、介質(zhì)等。 （2） 應(yīng)用： 文字內(nèi)容、色標(biāo)、符號(hào)等； （3） 管理： 統(tǒng)一規(guī)定、領(lǐng)用發(fā)記錄等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（4）要求 企業(yè)有“狀態(tài)標(biāo)志管理規(guī)程”文件。 規(guī)程中明確規(guī)定了各類狀態(tài)標(biāo)志對(duì)象、內(nèi)容、 色標(biāo)、文字、符號(hào)等內(nèi)容，并在文件后附樣張。 規(guī)程中明確規(guī)定了狀態(tài)標(biāo)志的“全過(guò)程管理程序”，由生產(chǎn)管理部門統(tǒng)一規(guī)定，各主管部門分別管理，包括印制、登記、領(lǐng)用、簽發(fā)、歸檔、處理等內(nèi)容。 狀態(tài)標(biāo)志管理應(yīng)分別能滿足以下內(nèi)容： 操作間、設(shè)備、管道、容器具、物料等,中藥生產(chǎn)管理和前處理,

26、如設(shè)備： 每臺(tái)設(shè)備無(wú)論處于何種狀態(tài)，如使用、檢修、清洗、待用、擱置等，都應(yīng)有符合該狀態(tài)的標(biāo)志，并設(shè)在設(shè)備的明顯位置。 設(shè)備銘牌， 企業(yè)設(shè)備管理牌，設(shè)備情況狀態(tài)標(biāo)志牌，（完好、良好等） 設(shè)備衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志牌，（待清潔、已清潔、清潔合格）或 設(shè)備檢修狀態(tài)標(biāo)志牌， 設(shè)備生產(chǎn)運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)志牌，（品名、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)日期、操作人等） 設(shè)備停用或格置時(shí)的狀態(tài)標(biāo)志牌。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,物料： * 物料狀態(tài)標(biāo)志的名稱應(yīng)確切，確實(shí)是該物料（中間產(chǎn)品）格置時(shí)的狀態(tài)。 * 物料狀態(tài)標(biāo)志的內(nèi)容完整 * 容器和數(shù)量應(yīng)顯示批量總數(shù)和本容器數(shù) * 物料質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置,中藥生產(chǎn)管理和前處理,2、批號(hào)管理,（1）

27、分批原則 在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量,并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批. 中藥制劑批的劃分原則: 固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 液體制劑、浸膏、流浸膏等以灌裝（封）前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 中藥材前處理的批號(hào)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對(duì)均質(zhì)的中間產(chǎn)品為一批。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（2）要求： 1、企業(yè)應(yīng)有“藥品批號(hào)管理規(guī)程”。規(guī)程中對(duì)藥品批次劃分應(yīng)符合規(guī)范的分批原則。 2、企業(yè)生產(chǎn)藥

28、品批號(hào)編制規(guī)定應(yīng)合理。應(yīng)能通過(guò)批號(hào)追蹤和審查該批藥品的生產(chǎn)全過(guò)程和生產(chǎn)歷史。 3、中藥口服固體制劑如是分次總混定為一批時(shí)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)。同時(shí)檢查工藝驗(yàn)證項(xiàng)目文件，其結(jié)果的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性應(yīng)可靠。 4、現(xiàn)場(chǎng)檢查產(chǎn)品不同劑型的總混設(shè)備，其容量應(yīng)能滿足批量要求。 5、亞批、返工批、混合批等規(guī)定應(yīng)符合要求。并能確保批量?jī)?nèi)藥品質(zhì)量的均一性。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,工序 指令顯示 配料單上顯示 中藥入庫(kù)進(jìn)廠編號(hào) 中藥提取提取批號(hào) 中藥粉碎 粉碎批號(hào) 制劑包裝生產(chǎn)制劑包裝批號(hào),（3）批號(hào)連接方法 圖10,中藥生產(chǎn)管理和前處理,3、不合格品管理,（1） 生產(chǎn)過(guò)程中不合格品來(lái)自-挑選時(shí)正常剔除，過(guò)程監(jiān)控中部分不合

29、格品，質(zhì)量問(wèn)題造成的整批不合格品； （2） 嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)，不合格中間產(chǎn)品不流入下工序不合格成品不入庫(kù)； （3） 不合格品管理程序-標(biāo)志隔離報(bào)告查明原因處理申請(qǐng)批準(zhǔn)監(jiān)督處理記錄及防止再發(fā)生措施。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,4、偏差處理 （1） 偏差范圍收率超限，工藝條件變化， 設(shè)備異常，質(zhì)量偏差，物料問(wèn)題及生產(chǎn)中一切異常情況。 （2） 處理原則確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全有效。 （3） 處理程序偏差通知單 調(diào)查分析 處理措施 審核批準(zhǔn) 實(shí)施糾偏 監(jiān)督、 記錄、簽字。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,5、防污染和混淆 （1） 防粉塵擴(kuò)散 設(shè)備密封性能好，有密封蓋或密封罩； 發(fā)塵設(shè)備

30、局部圍擋或安裝捕吸塵裝置，并采用局部排風(fēng)(排風(fēng)系統(tǒng)要有防倒灌措施)； 安裝除塵系統(tǒng)，粉塵氣流經(jīng)過(guò)濾后排出或，循環(huán)使用。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（2） 生產(chǎn)場(chǎng)地 不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行。 企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定，不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。 制劑生產(chǎn)應(yīng)能做到單機(jī)單間，一室內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備的，不能同時(shí)生產(chǎn)不同產(chǎn)品。 粉碎生產(chǎn)最好能做到單機(jī)單間，如果一室內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備的，應(yīng)分時(shí)、分班生產(chǎn)。 藥材的揀選、洗滌、浸潤(rùn)、切制、干燥、等應(yīng)分時(shí)分室操作，或有有效措施防止交叉污染和混淆。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)，應(yīng)采取隔離或其它有效防止污

31、染或混淆的設(shè)施。 企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定，有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)有隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。 袋裝顆粒劑、鋁塑泡罩包裝素片等產(chǎn)塵操作，批號(hào)、品種不同時(shí)，應(yīng)分室進(jìn)行，以防止污染和混淆。 不產(chǎn)塵操作的外包裝，有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)，應(yīng)有隔離設(shè)施能防止藥品的混淆。 批生產(chǎn)指令中應(yīng)明確規(guī)定采用何種措施。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（3）中藥材操作 前處理生產(chǎn)過(guò)程中，中藥材不能直接接觸地面 企業(yè)生產(chǎn)管理文件中是否明確規(guī)定了中藥材不得直接接觸地面。 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)任何操作都不允許出現(xiàn)中藥材直接接觸地面的情況。 前處理中藥材的加工環(huán)境與設(shè)施，應(yīng)能滿足生產(chǎn)要求。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 生產(chǎn) 經(jīng)批準(zhǔn)的定點(diǎn)飲片生

32、產(chǎn)企業(yè)，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定； 人員 應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)和技能，并具有經(jīng)驗(yàn)鑒別能力； 儲(chǔ)存 應(yīng)設(shè)專庫(kù)或?qū)９?，外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志； 設(shè)備 專用設(shè)備及生產(chǎn)線； 衛(wèi)生 按規(guī)定著裝防護(hù)。工作服應(yīng)分別洗滌、整理，并避免交叉污染； 生產(chǎn)管理 生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施； 質(zhì)量 對(duì)提取全過(guò)程進(jìn)行有效監(jiān)控。,（4）毒性藥材生產(chǎn)操作,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 生產(chǎn)管理 a、 企業(yè)應(yīng)有毒性藥材生產(chǎn)操作防止污染的特殊措施管理規(guī)定。 b、 生產(chǎn)關(guān)鍵工序應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，確認(rèn)其防止污染措施的有效性。 c、 生產(chǎn)毒性藥材應(yīng)有專屬性的清洗規(guī)程。 d、 依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)品種配置相應(yīng)的專用生產(chǎn)場(chǎng)地、設(shè)備或生產(chǎn)線。 e、 有獨(dú)

33、立的空氣處理系統(tǒng)或獨(dú)立的排風(fēng)系統(tǒng)。排出氣體應(yīng)經(jīng)過(guò)濾、集塵，不直接排向大氣。 f、 有含毒廢氣、廢水、廢棄包裝物處理設(shè)施。 g、 對(duì)生產(chǎn)毒性藥材的場(chǎng)地、設(shè)備、容器具及包裝物等應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（5）中藥材洗滌與浸潤(rùn) 揀選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水，用過(guò)的水不得用于洗滌其它藥材。 洗滌后的藥材和炮制品不得露天干燥。 有流動(dòng)水洗滌中藥的設(shè)施，烘干設(shè)施應(yīng)能滿足產(chǎn)量要求，提取、濃縮與烘干設(shè)施應(yīng)配套。 生產(chǎn)管理文件及“中藥提取工藝規(guī)程” 有明確規(guī)定，批生產(chǎn)記錄，應(yīng)記錄中藥提取、干燥條件的溫度、時(shí)間、數(shù)量等。 。,中藥生產(chǎn)管理和前處理, 中藥使用前要求 中藥使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選、整

34、理、剪選、洗滌等加工。 a、企業(yè)“中藥提取工藝規(guī)程” 對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品處方中的中藥加工，都規(guī)定了加工方法。 b、對(duì)不同中藥規(guī)定了不同的提取工藝。 c、明確規(guī)定了生產(chǎn)中藥制劑的中藥必須先經(jīng)篩、揀、選、洗等凈化處理后再提取或干燥粉碎。 d、提取或干燥粉碎方法的工藝條件應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn)。工藝驗(yàn)證項(xiàng)目文件應(yīng)符合要求。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（6）中藥或藥粉滅菌 中藥、中間產(chǎn)品、成品的滅菌方法是否以不改變質(zhì)量為原則。 企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定采用的滅菌方法。 無(wú)論采用何種滅菌方法，應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn)，驗(yàn)證文件內(nèi)容應(yīng)完整，滅菌方法可靠，指標(biāo)合理，結(jié)論可信，中藥材、中間產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有受到影響。 經(jīng)驗(yàn)證確立的工

35、藝參數(shù)應(yīng)明確。 滅菌設(shè)施及操作環(huán)境，應(yīng)符合規(guī)范及生產(chǎn)工藝規(guī)程要求。 批生產(chǎn)記錄，能反映滅菌操作符合崗位SOP規(guī)定。 批檢驗(yàn)記錄，能反映滅菌結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,滅菌應(yīng)注意： 蒸氣滅菌： * 不同品種的滅菌條件不同 。 氣壓、溫度、時(shí)間，干燥溫度、時(shí)間，每鍋裝量，（干燥后的粉碎、過(guò)篩等）； * 易揮發(fā)成分的中藥材應(yīng)采用適宜方法滅菌，確保療效成分不受損失。 CO60滅菌： * 被滅菌的中藥材、中間產(chǎn)品、應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定； * 根據(jù)不同的微生物數(shù)量，規(guī)定了不同的照射劑量、時(shí)間、距離、數(shù)量等。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,6、緩沖設(shè)施，人物流向 人、物流不穿越操作間或貯存間； 人、物各自有合理的凈化設(shè)施與程序； 物流符合工藝流程，且做到短捷、方便，不交叉，無(wú)往返。,中藥生產(chǎn)管理和前處理,（1） 人員凈化兩種情況（30萬(wàn)級(jí)） 緩沖在二更后 圖11,人 (更鞋),脫 外 衣,洗 手,穿潔服,手消毒,緩沖室,潔凈室,潔凈空氣,10次/h,12次/h,15次/h,排走氣流,