8中毒性肝損害肝衰竭診斷與治療

1、中毒性肝損害/肝衰竭診斷與治療 Acute Hepatic Failure,泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室 泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科（271000） 史繼學(xué),史繼學(xué)簡(jiǎn)介,中國(guó)國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)胃病專業(yè)委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)急危重病專家委員會(huì)委員 中國(guó)國(guó)際人道救援醫(yī)學(xué)會(huì)委員 中國(guó)毒理學(xué)會(huì)中毒救治專業(yè)委員會(huì)常委 中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)中毒專業(yè)委員會(huì)委員 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員 山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)急救醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)副主任委員 山東省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)急診專業(yè)委員會(huì)副主任委員 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)中毒與職業(yè)病學(xué)分會(huì)副主任委員 山東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)中毒救治專業(yè)

2、委員會(huì)副主任委員 山東省毒理學(xué)會(huì)中毒救治專業(yè)委員會(huì)副主任委員 國(guó)家核生化醫(yī)學(xué)救治輔助決策系統(tǒng)專家?guī)斐蓡T,泰山醫(yī)學(xué)院急診醫(yī)學(xué)、法醫(yī)學(xué)教研室 主任/教授/碩士生導(dǎo)師 泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科 主任/主任醫(yī)師,肝損傷的致病因素,藥物 毒性,肝臟損傷,肝硬化 病毒性 自身免疫性 酒精性,肝炎 病毒性 自身免疫性 酒精性,缺血再灌注損傷,全身性感染、休克,抗腫瘤放化療,陳貽勝 中華消化雜志 2000；20（5）：335336,排斥反應(yīng),肝內(nèi)膽管病變 原發(fā)性膽汁性肝硬化 硬化性膽管炎 移植物排異 結(jié)節(jié)病,全胃腸外營(yíng)養(yǎng),膽道梗阻,藥物/中毒性肝損害定義 藥物/中毒性肝損害（drug inuced liver

3、 injury, DILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。,中草藥沒(méi)有毒性； 有毒藥物才會(huì)損害肝臟； 藥物毒性與使用劑量、時(shí)間呈正比； 藥物都在肝臟代謝解毒； 藥物可損害肝臟，但并不嚴(yán)重； 藥物毒性作用是可以預(yù)測(cè)的； 藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久； 藥物引起毒副作用（ADR）是醫(yī)療事故。,存在誤區(qū),AHF定義,多種病因引起大量肝細(xì)胞壞死及嚴(yán)重肝功能損害 既往無(wú)肝病史 病后2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病綜合征,根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征 和病情發(fā)展的速度分類 類型 定義 急性肝功

4、能衰竭 急性起病, 2周以內(nèi)出現(xiàn)度以上 肝性腦病為特征的肝功能衰竭 亞急性肝功能衰竭 起病較急,15日26周出現(xiàn)肝功 能衰竭的臨床表現(xiàn) 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能 失代償 慢性肝功能衰竭 在硬化基礎(chǔ)上, 出現(xiàn)慢性肝功能 失代償,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)：中華傳染病雜志 2006，24：422,流行病學(xué),據(jù)報(bào)道1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來(lái)越多中草藥可引起藥物性肝病 藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占20%-40% 全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率3%-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of

5、 Medicine. January 2000.,藥物性肝病的發(fā)生率,每年14 /100,000位居民發(fā)生DILI 其中12%需要住院，6%死亡 發(fā)病率是每年上報(bào)DILI的16倍,但仍低于實(shí)際數(shù)量 Hepatology 2002;36:451-455.,法國(guó)Sgro等19972000調(diào)查81301例居民,幾種藥物引起肝病發(fā)生率,姚光弼, 主編. 臨床肝臟病學(xué). 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2004.3, P514,藥 物,國(guó)外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)10%15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10肝炎為藥物性肝損害 老年人群中40肝炎為藥物性肝損害,5

6、0% 死亡,藥物性25,美國(guó)1525的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不 良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)50,藥物性肝病易患因素,Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,藥物性肝病易患因素,Michael F.Sorrell 主編Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,AHF的病因,毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 藥 物：能治病，也能致病 對(duì)乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗結(jié)核藥、中草藥 血管病變：Budd Chiari 病毒性肝炎 代謝性疾?。焊味?fàn)詈俗冃浴⑷焉锛毙灾靖?其他疾?。鹤陨砻庖咝愿窝?、原發(fā)或

7、轉(zhuǎn)移腫瘤,AHF的病因,Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201,非對(duì)乙酰氨基酚藥物,Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201,發(fā)生機(jī)制,直接毒性作用,不再用的“毒藥”，如銻劑 必須使用的“毒藥”，如各種腫瘤化療藥 被挖掘的新“毒藥”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 無(wú)論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市,釋出酶類,誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化,可預(yù)測(cè)性 劑量依賴性 首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常固定和短暫的 暴露人群中肝損傷發(fā)病率高 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制 代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛) 、四氯化碳、氯仿,

8、2-硝基丙烷、三氯乙烷,直接毒性作用特點(diǎn),間接毒性作用,藥物經(jīng)過(guò)1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無(wú)毒藥物變得有毒, 或者相反 2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積,“增毒”CYP450,P450誘導(dǎo)劑（藥）,P450抑制劑（藥）,藥物毒性更強(qiáng),藥物毒性減弱,“減毒”CYP450,P450誘導(dǎo)劑（藥）,P450抑制劑（藥）,藥物毒性減弱,藥物毒性更強(qiáng),免疫“毒性”作用,特點(diǎn)： 不可預(yù)測(cè)性； 僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有 家族集聚現(xiàn)象； 與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)； 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制； 具有免疫異常的指征； 可有肝外組織器

9、官損害的表現(xiàn)。,免疫“毒性”作用,依據(jù)： 1.使用過(guò)某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等 “肝外表現(xiàn)”； 2.血液學(xué)檢查嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng) 性、非器官特異性的自身抗體陽(yáng)性，可能有藥物 相關(guān)自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞； 3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形 成等。,典型藥物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可輕度肝損，也可暴發(fā)性肝炎； 2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般 在用藥后28天內(nèi)出現(xiàn)肝損， 3.女性和過(guò)度肥胖者易發(fā)； 4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽(yáng)性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、 肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、抗體可與多種 肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞

10、色素P450 2E1、GRP94等 5.在動(dòng)物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一種特異性抗體，與 氟烷修飾肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對(duì)照組家兔沒(méi)有。,藥物/中毒性肝病損害病理學(xué),目前引起損害的藥物/毒物數(shù)千種，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁瘀積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。 發(fā)病率漸增高，占所有黃疸住院病人2，占暴發(fā)性肝功能衰竭中1020。,病毒,藥物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纖維化,31,炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ),手術(shù)、創(chuàng)傷,治療各種肝病必須解決炎癥問(wèn)題,炎癥級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng),炎癥發(fā)生時(shí)，磷脂酶活性升高，產(chǎn)生大量廿碳烷酸類物質(zhì)，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板

11、活化因子等促炎細(xì)胞因子。 這些活性物質(zhì)通過(guò)各自作用途徑，繼續(xù)誘導(dǎo)生成更多炎性因子，形成級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)展。,Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.,炎癥的級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng),前列腺素引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛； 血栓素A可促進(jìn)TNF和IL-1的合成； 白三烯B4能夠增加單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞生成IL-1、IL-2、IFN能力； 溶血磷脂LPC可以誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF等多種促炎性細(xì)胞因子，巨噬細(xì)胞炎性蛋白l（MI

12、P-1）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）； 活性氧化物和一氧化氮導(dǎo)致細(xì)胞中毒、死亡。,炎癥級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)放大炎癥反應(yīng),下游因素可通過(guò)正反饋繼續(xù)上調(diào)cPLA2表達(dá)，導(dǎo)致更多炎性因子產(chǎn)生!,cPLA2- 炎癥級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)的“閥門”,磷脂酶A2將損傷因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎癥細(xì)胞、脂類物質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞有形成分和可溶分子物質(zhì)聯(lián)系起來(lái)，成為該體系中極其關(guān)鍵的活性酶。 在PLA2亞型中，cPLA2在激動(dòng)劑（如細(xì)胞因子、內(nèi)毒素）誘導(dǎo)的花生四烯酸以及下游一系列炎性介質(zhì)的釋放中發(fā)揮主導(dǎo)作用，現(xiàn)在多數(shù)的研究者認(rèn)為，cPLA2是調(diào)控這一過(guò)程的“閥門”。,Takashi O N O et al. Char

13、acterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.,磷脂酶A2在炎癥反應(yīng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),王曉輝 .cPLA2 ：炎性反應(yīng)中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“重量級(jí)”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，No Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Associ

14、ation With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009),蛋白激酶C,絲裂原活化 蛋白激酶,胞漿型磷 脂酶A2,二脂酰甘油 三磷酸肌醇,磷脂酶A2對(duì)細(xì)胞的破壞作用,1、胞膜溶解 2、炎癥反應(yīng) 3、細(xì)胞毒素,AHF的發(fā)病機(jī)制,肝損傷 感染危險(xiǎn)性 清除能力 AHF 內(nèi)毒素血癥 激活巨噬C 胃腸功能紊亂 組織缺氧 循環(huán)改變 釋放細(xì)胞因子,肝性腦病的分類（WCOG，1998，維也納） 類型 定義 A型 急性肝衰竭相關(guān)性HE B型 門-體分流相關(guān)HE，無(wú)肝臟疾病，組織學(xué)正常 C型 慢性肝病

15、和肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝衰是主要因素 門-體分流是次要因素 亞型： 發(fā)作性HE 誘發(fā)型 自發(fā)型（無(wú)明顯誘因） 復(fù)發(fā)型 1年內(nèi)有2次或以上HE發(fā)作 持續(xù)型 HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE,肝性腦病診斷治療專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2009，3：449,肝性腦病發(fā)病機(jī)制的主要假說(shuō),氨中毒假說(shuō)-占有中心地位 假性神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō) 血漿氨基酸失衡假說(shuō) GABA/苯二氮卓假說(shuō) 神經(jīng)毒物的協(xié)同假說(shuō) 錳中毒學(xué)說(shuō),Hepatol. 29: 648-653, 1999,AHF腦疝形成與動(dòng)脈血氨濃度有關(guān),無(wú)腦疝,腦疝,GABA/苯二氮卓假說(shuō),Hepatology and Gastroenterolo

16、gy, 1995,星形細(xì)胞腫脹腦水腫 顱內(nèi)壓升高,神經(jīng)病理學(xué)符合,AHF時(shí)的腦水腫,星形細(xì)胞腫脹 腦水腫 顱內(nèi)壓升高,診斷,急性肝細(xì)胞損傷 膽汁淤積型 慢性肝炎 肝血管病變 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽腫性肝炎 肝臟腫瘤 特發(fā)性門脈高壓,藥物性肝損傷的臨床類型,病史： 用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不 完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑 等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月 過(guò)去史，尤其是藥物過(guò)敏史 其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過(guò)敏體質(zhì)者）,臨床表現(xiàn) 肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、 黃疸，等 可有發(fā)熱 可有皮疹：典型和非典型的藥物疹 重型肝炎的表現(xiàn) 其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng),輔助檢查

17、 肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高 血清中非特異性抗體陽(yáng)性 肝活組織檢查：可見(jiàn)門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒 細(xì)胞浸潤(rùn)及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。 關(guān)于藥物激發(fā)試驗(yàn),基本條件 有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特 異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、 數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上 排除其他原因或疾病所致肝損害或肝功能異常 一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于 23周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升， 其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)改善,參考條件 肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等， 有系統(tǒng)脈管炎者更有助診斷 血嗜酸性

18、粒細(xì)胞增多(6%) 免疫學(xué)檢查，用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制 試驗(yàn)及(或)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性 組織學(xué)，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂 肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽 管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等 偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā),引起肝損傷化學(xué)藥物,雷公藤 昆明山海棠 千里光 蒼耳子 艾葉 蓖麻子 一葉秋 油桐子 黑面葉 相思子 望江南子 野百合 魚藤 合歡皮 豬屎豆,苦楝子 苦楝皮 貫眾 鉤吻 及己 黃藥子 藤黃 大風(fēng)子 常山 薄荷 棉花子 喜樹 馬桑葉 冬青葉 地榆,小柴胡湯 麻黃 大白屈菜 石蠶屬植物 金不換 闊葉灌叢葉 鼠李糖 番瀉葉 芫花 土荊芥

19、 萱草根 丁香 天花粉,2000年版中國(guó)藥典,常見(jiàn)損害肝臟的中草藥（部分）,診斷藥物性肝病時(shí)， 詳細(xì)詢問(wèn)藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。 全面分析，綜合判斷， 符合上述基本條件者作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。,幾個(gè)需要重視的臨床問(wèn)題,1. 藥物性肝炎“潛伏期”問(wèn)題； 2. 藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例； 3. 藥物引起的重型肝炎； 4. “藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)； 5. 肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 濫用藥物現(xiàn)狀與后果； 7. 藥物配置過(guò)程中外泄與藥物的危害； 8. 特殊工種流行病學(xué)意義。,AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀,起病急，多臟器

20、受累，癥狀復(fù)雜多樣，病情進(jìn)展迅速 黃疸 有3個(gè)特點(diǎn) 短期內(nèi)迅速加深，TB171mol/L，肝功能嚴(yán)重?fù)p害。 若只有較深黃疸，無(wú)嚴(yán)重肝功能異常，示為肝內(nèi)淤膽 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)：若經(jīng)23周黃疸仍不退，提示病情嚴(yán)重 黃疸出現(xiàn)后病情無(wú)好轉(zhuǎn) 持續(xù)低熱 黃疸同時(shí)伴有持續(xù)性低熱，提示有肝細(xì)胞壞死或內(nèi)毒素血癥 一般情況極差 如乏力、倦怠、無(wú)食欲，甚至生活不能自理,AHF臨床表現(xiàn)-早期癥狀,明顯消化道癥狀 頻繁惡心、嘔吐、呃逆、明 顯腹脹、腸鳴音消失、腸麻痹 出血傾向 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、皮膚淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等 性格改變 性格開朗 憂郁 睡眠節(jié)律顛倒,語(yǔ)言重復(fù)，不能構(gòu) 思，定向障礙 行為怪癖，隨地便溺等

21、 心率加快、低血壓 與內(nèi)毒素血癥內(nèi)出血有關(guān),AHF臨床表現(xiàn)-后期肝性腦病,AHF臨床表現(xiàn)-后期癥狀,腦水腫： 球結(jié)膜水腫、呼吸變慢、視乳頭水腫 感染：呼吸道、泌尿感染 腎功能衰竭 腎功能異常達(dá)70% 電解質(zhì)酸堿平衡紊亂 低血鈉、低血鈣、低血鎂、呼吸性堿中毒、低謝性堿中毒和酸中毒等 其他 低血糖、低氧血癥、肺水腫、心律失常、 急性胰腺炎,AHF實(shí)驗(yàn)室檢查,血清膽紅素測(cè)定 進(jìn)行性增高 凝血酶原時(shí)間(PT)明顯延長(zhǎng): 最有價(jià)值的指標(biāo)之一，有助于早期診斷 凝血因子測(cè)定 II、V、 VII、IV、X等因子減少 膽堿脂酶測(cè)定 嚴(yán)重肝損害時(shí)，血清膽鹼脂酶明顯降低 膽-酶分離 提示預(yù)后不良 AST/ALT比值

22、 正常AST/ALT比值為0.6，肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，其比值即1 氨基酸（AA）測(cè)定 尿AA總量明顯增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常33.5下降為1，提示預(yù)后不佳,急性起病, 2周內(nèi)出現(xiàn)度及以上肝性腦病(按度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者: 極度乏力, 并有明顯厭食、腹脹、 惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀 短期內(nèi)黃疽進(jìn)行性加深 出血傾向明顯, 且排除其他原因 肝臟進(jìn)行性縮小,如何診斷急性肝功能衰竭,肝功能衰竭診斷格式,AHF不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷, 而是一種功能判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中, AHF完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期, 例如 藥物性肝炎 急性肝功能衰竭 病毒性肝炎 急性肝功能衰

23、竭 四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭,處 理,處理原則 確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害藥物； 在合并用藥情況下，盡可能明確肝損害藥物； 合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時(shí)立即停藥； 重型藥物性肝炎要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行 肝移植； 慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。,治療措施 急性中毒時(shí)血液凈化治療； 肝細(xì)胞保護(hù)藥物：甘草酸制劑；肝細(xì)胞膜穩(wěn)定藥; 利膽、退黃藥物； 保護(hù)和維持肝臟功能； 合理使用糖皮質(zhì)激素; 積極有效地治療藥物性重型肝炎; 特殊藥物中毒特殊治療：如異煙肼引起肝炎用較大劑 量維生素B6靜點(diǎn)。,病毒性肝炎,酒精性肝病,藥物性肝病,肝纖維化,肝硬化,炎癥反應(yīng),肝癌 肝功能衰竭,細(xì)胞

24、異常增生，基質(zhì)增加,對(duì)因治療,肝細(xì)胞膜損傷,非酒精性 脂肪肝,脂質(zhì)代謝紊亂,能量代謝紊亂,肝 細(xì) 胞 壞 死,自由基損傷,肝病發(fā)展不同階段及治療重點(diǎn),保肝藥物作用靶點(diǎn),對(duì)癥治療,抗纖維化抗硬化,抗癌治療 肝移植,抗病毒,戒酒、導(dǎo)致肝損害的藥物停藥、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng),自身免疫性、代謝性,其他,常用保肝藥物,還原型谷胱甘肽 多烯磷脂酰膽堿 S腺苷蛋氨酸 甘草酸制劑,是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過(guò)肽鍵縮合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巰基為其活性基團(tuán)，易絡(luò)合。 通過(guò)參與中和活性氧化物、抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及解毒等作用減少自由基對(duì)細(xì)胞膜及DNA的攻擊，因而在炎癥時(shí)能夠降低體內(nèi)炎癥物質(zhì)的水平。 還原型

25、谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。,谷胱甘肽作用機(jī)制,易善復(fù)含多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量不飽和脂肪酸，主要為亞油酸，亞麻酸和油酸）。 多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要內(nèi)源性磷脂一致，主要進(jìn)入肝細(xì)胞，以完整分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合。 具有使受損肝功能和酶恢復(fù)正常作用，并可調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進(jìn)肝組織再生（？）。,多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)制,甘草酸制劑的研發(fā)歷程,甘草酸作用機(jī)制,直接保護(hù)肝細(xì)胞膜：抑制磷脂酶A2活性 抗炎作用：選擇性抑制與花生四烯酸發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)代謝酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無(wú)法產(chǎn)生 類固醇樣作用：對(duì)肝臟內(nèi)類固醇激素代謝酶（5-還原酶）有強(qiáng)

26、親和力，抑制可的松 和醛固酮在肝內(nèi)滅活，,免疫調(diào)節(jié)作用：甘草酸具有T細(xì)胞活化調(diào)節(jié)作用、干擾素誘發(fā)作用NK細(xì)胞活化作用、胸腺外T淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)作用 抑制病毒增殖、滅活病毒作用 抗癌作用： 對(duì)病變過(guò)程中DNA損傷修復(fù)有明顯保護(hù)作用 清除氧自由基，抗內(nèi)毒素作用,甘草酸作用機(jī)制,如何治療急性肝功能衰竭,克服悲觀的論點(diǎn),勞而無(wú)功 人才兩空 不治之癥,病死率呈下降趨勢(shì) 國(guó)外：20世紀(jì)80年代80% 90年代64.1% 2010年20-25% 我國(guó)：20世紀(jì)70年代80% 80年代55.1% 90年代43.27% 2010年20-25%,治療,基本原則 早期診斷，早期治療； 加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理；

27、抓住重點(diǎn)，個(gè)別對(duì)待 防治并發(fā)癥,內(nèi)科治療,肝性腦病治療-基本措施,低蛋白飲食 清潔腸道、口服不吸收的廣譜抗生素、乳果糖 鳥氨酸-門冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，減輕腦水腫，降低肝性腦病的發(fā)生, AHF? 復(fù)方氨基酸：對(duì)AHF似乎無(wú)效，對(duì)LC引起的肝性腦病癥狀改善有一定作用，但不能逆轉(zhuǎn)病程 左旋多巴及卡多巴：有蘇醒作用，對(duì)存活率影響不大，引起肝細(xì)胞缺血、缺氧導(dǎo)致進(jìn)一步惡化,內(nèi)科治療-并發(fā)癥治療,腦水腫 脫水劑 2030min內(nèi)滴完 地塞米松與脫水劑合用、降溫治療 出血防治 補(bǔ)充凝血因子、抑酸、降壓、凝血酶 感染防治 加強(qiáng)護(hù)理，嚴(yán)格消毒隔離、無(wú)菌操作， 凈化空氣，防止呼吸道感染、內(nèi)毒素血癥，

28、 細(xì)菌感染 腎衰防治 控制液體入量, 避免用損害腎的藥物、利尿 改善微循環(huán)、預(yù)防高血鉀、透析 電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)防治 據(jù)血?dú)夥治龊碗娊赓|(zhì)變化,內(nèi)科治療-針對(duì)肝壞死的措施,胰高糖素-胰島素療法:能防止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)再生 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子：治療急性肝功能衰竭274例，治療組病死率38.7%，對(duì)照組病死率51.96% 前列腺素E1：改善生化和組織學(xué)指標(biāo)，改善微循環(huán) N-乙酰半胱氨酸：治療乙酰氨基酚過(guò)量AHF可提高生存率,肝干細(xì)胞移植,干細(xì)胞能夠自我更新和分化為多種類型細(xì)胞 多采用自體骨髓干細(xì)胞肝臟移植技術(shù) 將自體骨髓干細(xì)胞直接注入肝臟 采集方便, 不存在免疫排斥反應(yīng) 干細(xì)胞具有很強(qiáng)的擴(kuò)增潛能和獨(dú)特的

29、“可被冷藏保存性” 在AHF治療中有一定優(yōu)勢(shì),生物人工肝支持治療,原理 體外分離有生物活性的異種肝細(xì)胞替代肝臟的合成和解毒功能 主要類型 非生物人工肝：血液透析和濾過(guò)、血液/血漿灌流、血漿置換（中間型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循環(huán) 生物人工肝：將同種或異種的全肝、組織片、培養(yǎng)肝細(xì)胞、肝細(xì)胞微粒、酶等與生物合成材料組裝成的體外裝置 混合形人工肝：將生物反應(yīng)器與血液透析濾過(guò)、血漿置換、血漿灌流等結(jié)合,生物人工肝支持治療,問(wèn)題 臨床治療不夠規(guī)范，方法也比較單一 需不斷總結(jié)提高 基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱 缺乏大規(guī)模、嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究 臨床試用結(jié)果并不如預(yù)期那樣滿意,大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）,原代培養(yǎng)5d后的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(50),原代培養(yǎng)第3代的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(50),HGF誘導(dǎo)大鼠BMSCs合成AFP與PAS,HGF誘導(dǎo)BMSC第7天 AFP免疫細(xì)胞化學(xué)染色400,HGF誘導(dǎo)BMSC第14天 糖原染色400,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)大鼠急性肝損傷修復(fù)的影響,大鼠肝臟病理變化（HE400）A，B：3 d； C，D：7d； A，C：CCL4+BMSCs組； B，D：CCL4組,