研究生-細菌耐藥與臨床對策2016研.ppt

1、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科 葉 英,細菌耐藥的臨床對策,抗菌藥物發(fā)展簡史,1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素，用于動物試驗。,青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了 許多人的生命,1950s 大量抗生素用于臨床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country

2、 to aid the health of the soldiers at war.,Discovery of Antibacterial Agents,Cycloserine Erythromycin Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,Penicillin Prontosil,Cephalosporin C,Ethambutol Fusi

3、dic acid Mupirocin Nalidixic acid,Oxazolidinones Cecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins 33(suppl 2):S84-S93.,類手術(shù)，時間長、創(chuàng)傷大、涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染后果嚴重者（如開顱、心血管、眼內(nèi)手術(shù)、骨關(guān)節(jié)、門脈高壓癥手術(shù)） 類手術(shù)病人有高危因素（糖尿病，營養(yǎng)不良、免疫低下，高齡） 類手術(shù)使用人工材料或人工裝置的手術(shù),預防性應用抗菌藥物的適應證,類切口手術(shù)時間較短者盡量不用抗菌藥物,嚴重污染的類切口及類切口，應治療性使

4、用抗菌藥物，不屬于預防,類（清潔-污染）切口及部分類（污染）切口手術(shù)，主要是進入胃腸道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù),首劑用藥時機極為關(guān)鍵 應在手術(shù)開始前2030 min開始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達到有效濃度(MIC90) 在手術(shù)室給藥而不是在病房給藥 應靜脈給藥，2030 min滴完 常用-內(nèi)酰胺類抗菌藥物半衰期為12 h，若手術(shù)超過h，應給第個劑量，必要時還可用第次,圍手術(shù)期抗菌藥物應用方法,圍手術(shù)期抗菌藥物應用方法,抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。手術(shù)時間較短(2小時)的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥

5、一次即可。 接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時預防用藥時間亦為24小時，必要時延長至48小時。 污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長，原則上最多不超過72小時，延長用藥并不能進一步提高預防效果。 結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準備腸道，應有手術(shù)前1天給，不宜連用3天,手術(shù)類型、 SSI常見病原菌及預防用藥選擇,抗感染藥物的臨床應用,治療性應用經(jīng)驗治療 ： 因無法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素,治療性應用目標治療： 確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素,預防性應用：,慢性咳嗽和黃痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后氣道

6、高反應性 胃酸返流 吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎 支氣管擴張癥 彌漫性泛細支氣管炎 肺泡蛋白沉積癥,急性發(fā)熱 WBC不高（無感染灶）病毒！ WBC增高（核左移） 可能細菌！ 部位/病原體？ 原發(fā)性菌血癥？ 慢性發(fā)熱 IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核?。?非感染性發(fā)熱 藥物熱、風濕病、惡性腫瘤,正確診斷是正確治療的前提,合理的經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(possible pathogens on site of in

7、fection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費用(cost) 優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(optimizing PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(

8、renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物 choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原體的關(guān)系 association of pathogen with site of infection 某些病原體易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection,經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇-considerations in choo

9、sing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常見感染性病原體 Possible pathogens on site of infection,經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 Bacteria by Site of Infection,抗菌譜(coverage)通讀藥物說明書和相關(guān)資料 組織穿透性(tissue penetration) 抗菌藥物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 組織特性（血運/炎癥）(tissue itself-blood supply and inflammation)

10、 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 細胞內(nèi)病原體(intra vs extracellullar pathogen) 體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等 耐藥性(resistance, specifically local resistance) 參考代表性資料/依靠當?shù)刭Y料 安全性(safety profile) -藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì) 費用/效益(cost/effectiveness) 失敗或副作用致再治療費用更高,經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abx requ

11、irements）,選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費用(cost) 優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(optimizing PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童

12、/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,合理的經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,藥物動力學指導臨床用藥,藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、消除 比較重要的藥代動力學指標有： 吸收率 生物利用度 蛋白結(jié)合率 血藥濃度

13、 組織藥物濃度 消除途徑 消除速率,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時間依賴性,與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長,對致病菌的殺菌作用 取決于峰濃度,抗菌作用與 同細菌接觸時間密切相關(guān),時間依賴且 PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多數(shù)-內(nèi)酰胺類、 林可霉素類 惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、 碳青霉烯類、糖肽類、 大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù) AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要參數(shù) TMIC和AUCMIC,主要參數(shù) TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC,濃度依賴性,TMIC % TM

14、IC%：藥物濃度高于MIC的時間占給藥間期的百分比。殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常45倍MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)為%TMIC.,Time above MIC,Antibiotic concentration,MIC,Time interval,Time above MIC = the time that serum concentrations of free antibiotic exceed MIC, expressed as a percentage of the dosing interval,TMIC,時間-濃度曲線下面積與MIC的比值（AUC/MI

15、C） AUC/MIC是指抗生素血清濃度曲線下面積與該菌最小抑菌濃度（MIC）之間的比值，一般以24小時AUC與MIC的比值表示，即AUC24/MIC。濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC/MIC或Cmax/MIC。,AUC/MIC,0,Concentration,Time (hours),AUC = Area under the concentrationtime curve,抗生素后效應（Post-antibiotic tffect, PAE） PAE是指抗生素消失或其濃度低于MIC以下時，其在體內(nèi)或體外存留的殺菌或抑菌的活性。不同的菌種和不同的抗生素

16、所產(chǎn)生的PAE時間是不同的。如氨基糖苷類對金黃色葡萄球菌的PAE為12小時，對革蘭陰性桿菌的PAE為26小時。抗生素濃度越高，接觸時間越長，則PAE越長，如每日單次使用大劑量的氨基苷類抗生素。,時間（小時）,藥 物 濃 度,MIC,0,Peak:MIC 氨基糖甙，氟喹諾酮，甲硝唑 Cmax/MIC 8-12，臨床有效率90% 臨界值：Cmax/MIC 10-12,AUC:MIC(AUIC)大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素 AUIC 125，細菌清除率80% 臨界值AUIC 125(萬古400),抗菌藥物的藥動學/藥效學參數(shù),TMIC 內(nèi)酰胺類、利奈唑胺、克林霉素 抑菌效應 殺菌效應 青霉素類 30% 50

17、% 頭孢菌素 3540% 6070% 碳青霉烯類 20-30% 40-50%,AUC,T,Cmax,選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費用(cost) 優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(optimizing PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài)

18、( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,合理的經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類,FDA

19、分類 抗微生物藥,A. 在孕婦中研究證實無危險性,B. 動物中研究無危險性，但人類 研究資料不充分，或?qū)游镉?毒性，但人類研究無危險性,青霉素類 頭孢菌素類 青霉抑制劑 氨曲南 美羅培南 厄他培南,紅霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素,兩性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因,C. 動物研究顯示毒性，人體研究 資料不充分，但用藥時可能患 者的受益大于危險性,亞胺培南 氯霉素 克拉霉素 萬古霉素,氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶,磺胺藥 氟喹諾酮 利奈唑胺,乙胺嘧啶 利福平 異煙肼 吡嗪酰胺,D. 已證實對人類有危險性，但仍 可能受益多,氨基糖苷類 四環(huán)素類,X. 對人類致畸

20、，危險性大于受益 奎寧 乙酰異煙胺 利巴韋林,肝功能減退時抗菌藥物的應用,藥物對肝臟的作用肝病時應用 大環(huán)內(nèi)酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少；按原量慎用減量應用， 酯化物具肝毒性避免應用其酯化物 林可類半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高減量慎用 氯霉素在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性避免使用 利福平可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合致 避免使用，尤應 高膽紅血癥避免與異煙肼同用 異煙肼乙酰肼清除減少，具肝毒性避免使用或慎用 兩性B肝毒性、黃疸禁用 四，土嚴重肝脂肪變性避免使用 磺胺肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合， 避免使用 引起高膽紅素血癥 酮康唑、咪康唑肝內(nèi)代謝滅活，肝病時滅活減少避免使用，或監(jiān)測血藥濃度慎用

21、 哌拉、阿洛腎、肝清除，肝病時清除減少嚴重肝病時間減量慎用 噻肟、噻吩腎、肝清除，嚴重肝病清除減少嚴重肝病時間減量使用,腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用,可選用，按原治療量或略減量 莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP* 避免應用，確有指征應用時在血藥濃

22、度監(jiān)測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四環(huán)素類*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血藥濃度監(jiān)測條件下應用*除多西環(huán)素外,選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費用

23、(cost) 優(yōu)化藥代動力學/藥效動力學(optimizing PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,合理的經(jīng)驗性抗感染治療藥物選擇 considerations in choosing a

24、ntibiotic for empiric therapy,The Duration of Antimicrobial Therapy,Bacteria load,Clinical course,Recurrence,急性感染 Acute infection,慢性感染，療程不足 Chronic infection, duration not enough,慢性感染，足療程 Chronic infection, duration enough,產(chǎn)ESBLs菌藥物選擇,碳青霉烯類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑 頭霉素類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類 體外敏感的第三、四代頭孢菌素可否用于治療產(chǎn)ESBLs細菌感

25、染，目前尚有爭議。 NCCLS規(guī)定，產(chǎn)ESBLs細菌即便體外表現(xiàn)對第三、四代頭孢菌素敏感，也應視為耐藥。 有研究表明， 如果體外試驗敏感，頭孢吡肟可有效治療產(chǎn)ESBLs細菌所致感染,產(chǎn)AmpC酶細菌感染的抗生素選擇,碳青霉烯類抗生素 第四代頭孢菌素 非-內(nèi)酰胺類抗生素,治療原則,XDR-GNB感染的抗菌治療原則-早期聯(lián)合治療,2002年美國發(fā)現(xiàn)VRSA，已報道2例，多例VISA 可選用糖肽類與其他抗生素聯(lián)合治療：利福平、阿米卡星 新型抗生素：喹奴普丁/達福普丁、利奈唑胺等,VRSA的抗生素選擇,其 他,MRSA和MRSE：多重耐藥。治療用糖肽類 嗜麥芽窄食假單胞菌：多重耐藥，包括泰能。治療用特

26、美汀、SMZ、環(huán)丙沙星 耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）和青霉素中介耐藥的肺炎鏈球菌（PISP）：對青霉素耐藥或中介耐藥。PISP所致肺炎用大劑量青霉素治療；PRSP可用頭孢曲松、頭孢噻肟、泰能、頭孢吡肟、氟喹諾酮類和萬古霉素治療。,細菌生物被膜處理 十四元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素及十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類如阿奇霉素都能抑制藻酸鹽合成酶的活性,減少藻酸鹽的合成,同時,激活溶解藻酸鹽合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸鹽作用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物與具有對銅綠假單胞菌有效的抗菌藥物聯(lián)用,可以達到殺滅BF內(nèi)部細菌的作用。,尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少 限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類

27、的影響 合理使用抗感染藥物 優(yōu)化抗感染治療和管理策略 加強抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線 加強醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播,細菌耐藥的臨床對策 -Measures to Resistance,-減少抗生素選擇性壓力,抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy) 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial

28、 Decolonization Strategies） 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitution/intervention）,優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy,降階梯治療,因院內(nèi)獲得性感染的重癥患者死亡率很高，需要立即控制嚴重感染，尤其是高度懷疑有耐藥菌感染或有威脅生命的感染存在時，初始經(jīng)驗性治療應給予能夠覆蓋所有可能致

29、病菌的高效廣譜抗菌藥物，以控制感染及防止病情迅速惡化，待細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果報告后，再根據(jù)病原菌及藥敏檢測結(jié)果和臨床情況適時地降階（降級）換用具有針對性的窄譜抗菌藥物，以減少耐藥發(fā)生。,嚴重感染與降階梯治療策略De-escalating strategy,開始選用能夠覆蓋可能病原體藥物聯(lián)合治療 細菌學結(jié)果陽性后改用窄譜抗菌藥物,確保治療成功，降低病死率！,Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective,對象 -嚴重感染 藥物選擇 -充分估計病原體/充分估計耐藥性 -到位不越位 及時降階梯 盡量短療

30、程,Sepsis SIRS plus Documented Infection,嚴重感染,Severe Sepsis Sepsis plus organ failure,Septic shock Severe sepsis and Hypotension despite adequate ressucitation,SIRS at least 2 of the following T38C or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conferen

31、ce 1992,重癥感染,宿主因素Host factor 免疫缺陷 高齡 疾病 治療 臨床疾病感染所致臨床綜合征 中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS 醫(yī)院獲得性肺炎HAP 呼吸機相關(guān)肺炎ventilator associated pneumonnia 菌血癥Bacteremia 肺炎pneumonia 原發(fā)性或不明原因Primary or unknown 嚴重軟組織感染Severe soft tissue,重癥感染病原體和背景,高致病性病原體High virulence pathogens 金黃色葡萄球菌S. aureus 銅綠假單孢菌P. aeruginosa 化膿性鏈球菌S. pyogenes 醫(yī)院獲得性

32、感染Nosocomial infections 病人因素Patient factors 免疫缺陷Immunocompromized 病情危重Critically ill 病原體因素Pathogen factors 高致病性和/或難治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms,重癥感染與和耐藥病原體感染,重癥感染耐藥菌感染！ 重癥感染革蘭陰性桿菌感染！ 軍團菌、肺炎鏈球菌都可致重癥感染,是否重癥依據(jù)臨床表現(xiàn) 氧和、血液動力學、腎功能 是否耐藥菌感染依據(jù)宿主相關(guān)因素 高齡、基礎疾病、近期使用抗菌藥物、住院 病人來源：社區(qū)、養(yǎng)老院 耐藥病原體

33、流行狀況,Risk factors for infection with ESBL producers outside hospital,Colodner et al EJCMID 2004 23, 163.,產(chǎn)ESBL細菌感染的危險因素,Prospective observational study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals 30.8% 為醫(yī)院獲得, ICU中43.5%產(chǎn)ESBLs ESBLs危險因素 先期使用氧亞氨基-內(nèi)酰胺類抗菌藥物 過去14天內(nèi)使用2 d (O

34、R= 3.9). 其它危險因素 腎功衰竭,燒傷 沒有ESBL危險：碳青霉烯、頭孢吡肟、喹諾酮、氨基糖苷類 Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.,VAP耐藥菌感染的危險因素,135 次VAP ICU 變量 OR P MV7 days 6.0 .009 先期ABs 13.5 .001 廣譜ABs 4.1 .025,MV 7 days / prior ABs,Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531,抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategie

35、s) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy) 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略

36、(substitution/intervention）,優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy,抗菌治療的療程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia,前瞻,隨機,雙盲臨床研究 51 法國ICUs 至少進行機械通氣48 hs 藥物由治療醫(yī)生選擇 方案遵從ATS 指南 主要觀察指標 病死率 微生物學證實的感染復發(fā) VAP發(fā)生后28天不用抗菌藥物的時間,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,8 vs. 15 Da

37、ys of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd),Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy) 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolo

38、nization Strategies） 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitution/intervention）,優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy,聯(lián)合用藥的理由,XDR, PDR細菌的治療 補充單一用藥的抗菌譜不足 防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥,抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯

39、治療策略（De-Escalation Therapy) 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(subst

40、itution/intervention）,優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy,Baquero 67:27-33 Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),第一次的菌落數(shù)銳減是由于野生型細菌被抗菌藥物抑制所致。當藥物濃度繼續(xù)增加出現(xiàn)第二次菌落數(shù)銳減，甚至無菌生長。說明此時的抗菌藥物濃度能殺滅或抑制耐藥菌株。實驗證實確實存在有選擇性擴增耐藥菌株的危險濃度，并由此提出了防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration，MPC）和防突變選擇窗（muta

41、tion selective window，MSW）的概念以及防止第一步耐藥突變菌株選擇性富集擴增的理論。,MPC與MSW的概念與意義 防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration，MPC）是能夠防止第一步耐藥突變菌株選擇性增長的最低抗菌藥物濃度，在此濃度下病原菌必須發(fā)生兩步以上的突變才能生長。突變選擇窗（mutant selection window，MSW）是指從抑制敏感菌的藥物濃度（用MIC90或MIC99表示）至抑制第一步突變菌的藥物濃度范圍即為突變選擇窗。即MIC是突變選擇窗的下限，MPC是上限。在此濃度范圍內(nèi)敏感菌不能生長，但獲得第一步突變耐藥變異

42、的菌株不但可以生長，而且能被選擇性擴增和富集，成為優(yōu)勢菌。,在臨床治療中以MIC為給藥參考，抗菌藥物濃度幾乎都落在了MSW范圍之內(nèi)，雖然可以有效抑制敏感菌的生長繁殖，但也使第一步耐藥突變菌株得到選擇性擴增或富集。因此，這種用藥方案很有可能誘導出現(xiàn)耐藥突變菌株并使之選擇性擴增。這可以解釋為什么部分病人在用抗菌藥物治療感染的過程中常常是剛開始有效，再繼續(xù)用藥就無效果的現(xiàn)象。,過去認為當抗菌藥物濃度小于MIC時，易誘導致病菌產(chǎn)生耐藥變異，因而制定抗菌藥物的使用策略和方案主要以MIC為依據(jù)，簡單地認為只要能殺滅或抑制致病菌的生長就能消滅致病菌防止耐藥菌的產(chǎn)生，因此在使用抗菌藥物時的藥物濃度大多數(shù)在突變

43、選擇窗范圍內(nèi)。防止第一步耐藥突變菌株選擇性富集擴增的理論則強調(diào)抗菌藥物的濃度一定要大于MPC，才能達到即殺滅細菌又防止耐藥突變的目的。, -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時間-Lactam: Optimizing Exposure,-內(nèi)酰胺類中不同藥物的最優(yōu)水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 殺菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephal

44、osporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40%,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,Maximizing TMIC 提高劑量安全性前提 增加給藥頻率 延長輸注時間,-內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時間-Lactam: Optimizing Exposure,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Mero

45、penem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL

46、),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mL,Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645,抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（

47、Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預策略(substitution/intervention）,優(yōu)化抗感染治療 Optimizing antimicrobial therapy,消除定植策略 對于重癥監(jiān)護的特殊高危人群，預防性經(jīng)靜脈給予抗生素

48、可有 效減少了醫(yī)院感染的發(fā)生26， 局部應用抗生素(如選擇性消化道除菌)，同時給予或不給予靜 脈抗生素也可以減少醫(yī)院感染的發(fā)生27 但常規(guī)進行選擇性消化道除菌治療也可能促使細菌耐藥性增加 因此，僅推薦應用于特殊高危人群或多重耐藥菌株暴發(fā)流行時 并需要聯(lián)合其它感染控制措施使用,1、Sirvent JM, Torres A, El-Ebiary M, et al: A protective effect of intravenously administered cefuroxime against nosocomial pneumonia in patients with structural

49、coma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:17291734 2、DAmico R, Pifferi S, Leonetti C, et al: Effectiveness of antibiotic prophylaxis in critically ill adult patients: Systemic review of randomized controlled trials. BMJ 1998; 316:12751285,優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy,抗菌治療策略(Antibiotic

50、Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學/藥效學原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction）,優(yōu)化抗感染治療 Optimizing a

51、ntimicrobial therapy,指南(guideline)是優(yōu)化治療的有效手段 改善抗菌藥物療效 避免不必要使用抗菌藥物 自動化抗菌藥物管理系統(tǒng) -應用計算機平臺成功識別抗菌藥物不良反應 -使不良反應發(fā)生率降至最低,1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064. 2、Evan

52、s RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493,優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy,限制處方（formulary restriction） 限制使用某種或某類抗菌藥物做為一種策略有助于減少細菌耐藥 性、不良反應以及費用1 尤其在耐藥菌感染爆發(fā)流行時有效，如同時加強感染控制措施和 對醫(yī)生進行教育則效果更

53、為明顯 限制使用的抗菌藥物常為廣譜抗生素、快速出現(xiàn)耐藥和容易出現(xiàn) 毒性者(如氨基糖苷類) 方法學問題-很難證明限制處方能從整體上控制細菌的耐藥，限制 使用某種或某類抗菌藥物使其耐藥性減低，但非限制使用藥物則 耐藥性可能增加,Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314,優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy,尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少 限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響 合理使用抗感染