淺談肺部曲霉菌感染的診治.ppt

1、淺談肺部曲霉菌感染的診治,李娟 呼吸內(nèi)二,真菌屬真核細胞型微生物 具有真正細胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素 以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料 能進行有性和(或)無性繁殖 具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細胞壁的有機體 有記載的真菌達10萬種 與人類有關(guān)的 400種,真菌的概念,臨床分類 淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬) 深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟 深部真菌病的條件致病菌和致病菌 條件致病性真菌 隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌 組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌,真菌的概念,根據(jù)深部真菌的生物學性狀，分為： 單細胞真菌 酵母菌：菌落與一般細菌相

2、似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌 類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌 多細胞真菌 由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團形成菌絲體(mycelium)，并長有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold) 雙相菌：酵母型(37)或絲狀型(25) (副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌,真菌的概念,真菌的致病性,致病性： 外毒素 產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物 在機體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機械性損傷 菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性變態(tài)反應(yīng)組織損傷,曲霉主要侵襲肺部,Patterson TF, Kirkpatrick WR

3、, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717,全美1000多家醫(yī)療機構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計數(shù)據(jù),不同j基礎(chǔ)疾病的比例%,美國2004 Healthcare Cost and Utilization Pr

4、ojectNationwide Inpatient Sample數(shù)據(jù)庫 的統(tǒng)計。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。,曲霉感染危險因素,Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007,侵襲性真菌感染的高危人群,*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。,曲霉的孢子形成,吸入空氣中的無性孢子,肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢子發(fā)芽,基底膜,纖毛細胞,激素誘導(dǎo)的免疫

5、抑制： 多形核中性粒細胞(PMN)聚集和組織破壞,中性粒細胞減少癥： 過多的菌絲生長和傳播,管腔,曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長傳播(中性粒細胞減少癥)。,Taylor RT, et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-465,曲霉感染的機制,真菌感染分類,*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部

6、位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。,過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA） 侵襲性肺曲霉菌?。↖PA） 曲霉球,激素、粒缺與曲霉,激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細胞的作用,單核細胞 / 巨噬細胞 單核細胞減少 抑制細胞炎性因子產(chǎn)生 減少趨化性 吞噬作用損害 損害DC抗原表達能力,Lionakis M, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,加入地塞米松后中性粒細胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008;

7、 S1-11,激素抑制中性粒細胞殺曲霉作用,激素體外促進曲霉生長,Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-9,30-40% 增長速率,(原文支持),無明確界定 如果有以下情況可認為感染高危因素增加： 潑尼松 20 mg/daily 累積劑量 700 mg 經(jīng)常變換劑量,關(guān)于“閾劑量”?,Stuck AE, et al. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-63 Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,激素對曲霉作用的可能機制：,激素降低單核細胞和巨噬細胞

8、、中性粒細胞的免疫能力 激素可直接促進曲霉生長,牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297,(原文支持),小結(jié)：,激素 vs. 粒缺,Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503 Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,(原文支持),(原文支持),Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986-9,H 15: 139-47,曲霉菌感染的CT表現(xiàn),Caillot, et a

9、l. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47,IPA典型的CT表現(xiàn),Maertens J. ICAAC 2006,請您會診一下，哪個是粒缺患者？,淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”,Maertens J. ICAAC 2006,在非粒缺患者能依賴 “月輪征”嗎？,VAP引起的曲霉菌 (ICU) “月暈征” : 0%,Meersseman W, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 27-34 Singh N, Husain S. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 258-66 Bulpa P, et

10、 al. Eur Resp J 2007: 30: 782-800（原文提供）,肺移植患者 胸部無特異性表現(xiàn),COPD合并侵襲性曲霉菌 早期正常或肺紋理增粗 晚期非特異性肺實變,肺曲霉病的肺部影像,最多見結(jié)節(jié)、空洞,Maertens J. ICAAC 2006,您會診一下，哪個是粒缺患者？,35歲 男性 AML復(fù)發(fā) 50 天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài),64 歲老年男性 低增生性MDS 高劑量激素 (aGvHD III) 咳嗽和胸痛,Maertens J. ICAAC 2006,Max GM: 7.8,Max GM: 0.8,50歲男性患者 急性髓病白血病二次化療, D27氯法拉濱/伊達比星 中性粒細胞

11、絕對計數(shù) 0 高熱 右側(cè)胸膜炎性疼痛 (2 天) 血清GM值：1.2,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,臨床病例初探,52歲女性患者 第45天，異基因HSCT (AML) 中性粒細胞計數(shù) 1800 GVHD 他克莫司和激素 無發(fā)熱 BAL: 銅綠假單胞菌和曲霉菌 血清GM試驗(-),Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,臨床病例初探,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,曲霉菌感染的其他輔助檢查

12、,真菌抗原檢測情況,最有價值： 隱球菌抗原、GM試驗,BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測,Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,(原文支持),Balloy V, et al. Infect Imm

13、un 2005; 73: 494-503 Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,G試驗和GM試驗對比,G試驗和GM試驗對比,慢性肺曲霉病-抗原檢測 Antigen diagnosis of CPA,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻 Reference,備注 Comment,在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤,Cavitary or nodul

14、ar pulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients,診斷或排除慢性肺曲霉病,Diagnosis Or exclusion of CPA,肺泡灌洗液抗原,Antigen （BAL）,血清學抗原檢測,Antigen （Serum）,痰培抗原檢測,B,C,II,II,Izumikawa, 2012,Izumikawa,2012; Kono,2013; Shin,2014,血清和肺泡灌洗液的抗原檢測已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及,Antigen（Sputum）,No data,充分的組織標本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn),基于積極侵入性檢查

15、的IPA診斷流程,防治原則,1.一般預(yù)防 2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療) 3.擬診治療(經(jīng)驗性治療) 4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療) 5.確診治療(靶向治療),抗真菌治療的藥物種類,細胞膜功能 多烯類 兩性霉素B,細胞壁合成 棘白菌素類 卡泊芬凈,麥角固醇合成 唑類 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑,核酸合成 5-氟胞嘧啶,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻 Reference,備注 Comment,慢性

16、肺曲霉病進展期患者,CPA patients with progressive disease,控制感染性疾病進展,Control of infection,伊曲康唑起始200mg BID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,A,II,無治療藥物對照研究數(shù)據(jù),慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療 Oral triazole therapy for CPA Population,伏立康唑起始150-250mg BID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量,Voriconazole Start 150-250mg BID, adjust

17、 with TDM,A,II,泊沙康唑起始400mg BID,Posaconazole Start 400mg BID,B,II,伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉?。⊿IA）/慢性壞死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風險,Agarwal, 2013; De Buele, 1998, Dupont, 1990; Campbell, 1991; Tsubura, 1997; Denning, 2003; Nam, 2009; Al-shair, 2013,Saito, 2009; Cadranel, 2012, Jain, 2006; Sambatakou, 2006; Cam

18、uset, 2007; Philippe, 2009; Al-shair, 2013,Felton, 2010;,應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時需要血藥濃度檢測 目標濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù),Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻 Reference,備注 Comment,慢性肺曲霉病進展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）,CPA pat

19、ients with progressive disease, who fail, are intolerant of triazoles or have triazole resistance,控制感染性疾病進展,Control of infection,米卡芬凈 150mg/d,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,B,II,慢性肺曲霉病-針劑替代治療 Alternative intravenous therapy for CPA,兩性霉素B 0.7-1.0 mg/kg/d,Amphotericin B deoxycholate 0.7

20、-1.0mg/kg/d,C,III,卡泊芬凈50-70 mg/d,Caspofungin 50-70mg/d,C,IIa,Kohno, 2011; Kohno, EJCMID 2013; Saito, 2009; Kohno, 2011; Kohno , 2004; Izumikawa, 2007; Yasuda, 2009; Nam, 2009,Denning, 2003,Kier, 2014; Kohno ECCMID 2013,兩性霉素B脂質(zhì)體 3mg/kg/d,Liposomal AmB 3mg/kg/d,B,IIa,Newton, 2014,Present by David Denn

21、ing,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻 Reference,備注 Comment,伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術(shù)治療患者,CPA with aspergilloma, unwilling or unable to take oral therapy, multiazole resistance and inoperable,控制感染性疾病進展,Control of infection,兩性霉素

22、B腔內(nèi)注射,Instillation of amphotericin B Deoxycholate into cavity,C,II,慢性肺曲霉病-局部空腔治療 Local cavity therapy for CPA,Giron, 1998; Kravitz, 2013,試驗驗性治療,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻 Reference,備注 Comment,慢性肺曲霉病抗真菌治療,CPA patients on Antifungal