第二章 口服藥物的吸收.ppt

1、第二章 口服藥物的吸收,Contents,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,一、生物膜的結(jié)構與性質(zhì) 二、藥物轉(zhuǎn)運機制 三、藥物轉(zhuǎn)運器 四、胃腸道的結(jié)構與功能,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運與胃腸道吸收,膜轉(zhuǎn)運（membrane transport）:物質(zhì)通過生物膜（或細胞膜）的現(xiàn)象。是重要的生命現(xiàn)象之一。 吸收主要發(fā)生在消化道（如胃、小腸、大腸、直腸）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、角膜）和皮膚等部位的上皮細胞膜。 胃腸道吸收是藥物透過胃腸道上皮細胞后進入血流，隨體循環(huán)系統(tǒng)分布到各組織器官而發(fā)揮療效?？诜o藥的胃腸道吸收是產(chǎn)生藥物療效的重要前提。,一、生物膜的結(jié)構與性質(zhì),生物膜:細胞外表面的質(zhì)膜與各種

2、細胞器的亞細胞膜的統(tǒng)稱。它不僅把細胞內(nèi)容物和細胞周圍環(huán)境分隔開來，也是細胞與外界進行物質(zhì)交換的門戶。,（一）生物膜結(jié)構,1.生物膜的概念,細胞膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類型。,細胞膜的結(jié)構形態(tài)多種多樣，取決于膜中物質(zhì)分子的排列形式。,2.生物膜的組成,液態(tài)鑲嵌 模型,經(jīng)典模型,1935年提出 脂質(zhì)雙分子構成基本骨架，脂質(zhì)層兩側(cè)分布膜蛋白 帶電荷的小孔 特殊載體和酶,1972年提出 強調(diào)了膜的流動性和不對稱性,1975年提出 進一步解釋了膜的流動性和完整性,晶格鑲嵌 模型,3.生物膜的結(jié)構,上皮細胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖,（二）生物膜性質(zhì),1.流動性 構

3、成膜的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動性；膜蛋白質(zhì)也可發(fā)生側(cè)向擴散和旋轉(zhuǎn)運動。 2.不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。 3.半透性 膜結(jié)構具有半透性，某些藥物能夠順利通過，另一些藥物則不能通過。,（三）膜轉(zhuǎn)運途徑,1.細胞通道轉(zhuǎn)運（transcellular pathway） -藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細胞而被吸收的過程。 -脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。 2.細胞旁路通道轉(zhuǎn)運（paracellular pathway） -一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。 -小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。,二、藥物

4、轉(zhuǎn)運機制,（一）被動轉(zhuǎn)運（passive transport）,概念：是指存在于膜兩側(cè)的藥物順濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴散的過程。 影響因素：藥物透膜的運行方向和通量不僅取決于膜兩側(cè)的濃度梯度、電位梯度和滲透壓梯度，也與膜對該藥的屏障作用有關。藥物的滲透性決定了藥物的吸收能力。 分類：分為單純擴散和膜孔轉(zhuǎn)運兩種形式。,概念：是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制的過程。屬于一級速率過程。 非解離型的脂溶性藥物可溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，容易透過生物膜。 絕大多數(shù)有機弱酸或有機弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收都服從該機制。,（1）單純擴散（simple diffusion）,在胃腸道上皮細胞膜上有約0

5、.4-0.8nm大小的微孔，這些貫穿細胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收途徑。 影響因素：小分子藥物有利于通過，如水、乙醇、尿素、糖類等；膜孔內(nèi)含有帶正電的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子，因此陰離子藥物易于通過。 藥物的腎排泄和藥物進入肝臟服從此機制。,（2）膜孔轉(zhuǎn)運（membrane pore transport）,4. 被動轉(zhuǎn)運的特點,（1）順濃度梯度（高低）； （2）不需載體，膜對藥物無特殊選擇性； （3）不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關， 不受細胞代謝抑制劑的影響； （4）不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。,（二）載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediated transport

6、）,概念：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程。 分類：分為促進擴散和主動轉(zhuǎn)運兩種形式。,概念：是指某些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程，又稱易化擴散。 載體蛋白的分類： 離子載體：是疏水性的小分子，可溶于雙脂層，能提高所轉(zhuǎn)運離子的通透率。 通道蛋白：是橫跨細胞膜的親水性通道，允許適當大小的離子順濃度梯度通過。具有離子選擇性，可分為鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道等。,（1）促進擴散（facilitated diffusion）,促進擴散的特點： 順濃度梯度； 不消耗能量； 速度比單純擴散快、效率高； 在一定限度內(nèi)轉(zhuǎn)運速率同物質(zhì)濃度成正比，如果超過

7、一定限度，濃度再增加，轉(zhuǎn)運與不再增加，因為膜上載體蛋白的結(jié)合位點已達飽和； 結(jié)構類似物會產(chǎn)生競爭作用。,研究表明，在小腸上皮細胞、脂肪細胞、血腦屏障血液側(cè)的細胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季胺鹽類藥物的轉(zhuǎn)運屬于促進擴散。,概念：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運過程。 分類 ATP驅(qū)動泵 協(xié)同轉(zhuǎn)運,（2）主動轉(zhuǎn)運（active transport）,以ATP水解釋放的能量為能源進行主動轉(zhuǎn)運的載體蛋白家族稱為ATP驅(qū)動泵。目前研究較多的是離子泵。 生物體內(nèi)的一些必需物質(zhì)如K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型都是在機

8、體ATP驅(qū)動泵的作用下，以主動轉(zhuǎn)運方式通過生物膜的。,ATP驅(qū)動泵,是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運依賴第二種物質(zhì)的同時或后繼進行的轉(zhuǎn)運方式。它們依賴另一種物質(zhì)的電化學梯度所貯存的能量對物質(zhì)進行主動轉(zhuǎn)運，而維持這種電化學勢是鈉鉀泵或質(zhì)子泵。 分為同向協(xié)同與反向協(xié)同。 葡萄糖和氨基酸在小腸黏膜上皮的吸收、葡萄糖和氨基酸在腎小管上皮被重吸收的過程屬于協(xié)同轉(zhuǎn)運。,協(xié)同轉(zhuǎn)運,主動轉(zhuǎn)運的特點：,逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； 需要消耗機體能量，能量來源主要由細胞代謝產(chǎn)生的ATP提供； 需要載體參與,載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； 轉(zhuǎn)運速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量及活性有關，有飽和現(xiàn)象； 結(jié)構類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用； 受代謝抑制劑

9、的影響； 有結(jié)構特異性和部位特異性。,（三）膜動轉(zhuǎn)運（membrane mobile transport）,概念：是指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)（胞飲和吞噬）或從細胞內(nèi)釋放到細胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運過程。 分類：,按轉(zhuǎn)運方向：,入胞作用（endocytosis）,出胞作用（exocytosis）,（1）入胞作用,形成藥物的吸收，對蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素、三酰甘油和重金屬等。但對一般藥物吸收的意義不大。 按攝取的物質(zhì)的狀態(tài)可分為：,胞飲作用（pinocytosis）：攝取的物質(zhì)為溶解物或液體,吞噬作用（phagocytosis）：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物,胞飲作用,過程：藥物借助

10、與細胞膜上某些蛋白質(zhì)的特殊親和力而附著于細胞膜上，通過細胞膜的凹陷進入細胞內(nèi)而形成小泡，包裹藥物的小泡逐漸與細胞表面斷離，進入細胞內(nèi)，完成轉(zhuǎn)運過程。,吞噬作用,（2）出胞作用,藥物轉(zhuǎn)運機制總結(jié),藥物的轉(zhuǎn)運機制是一個非常復雜的過程，藥物以何種機制轉(zhuǎn)運吸收與藥物性質(zhì)和吸收部位生理特征等密切相關。 某一種藥物可以一種特定的轉(zhuǎn)運機制吸收，也可以多種形式進行。,藥物膜轉(zhuǎn)運機制及特點,大多數(shù)藥物往往以單純擴散的被動吸收形式為主。,概念：具有特定功能的一類轉(zhuǎn)運蛋白稱為轉(zhuǎn)運器，轉(zhuǎn)運器中單個的轉(zhuǎn)運蛋白稱為轉(zhuǎn)運體。 分類： （1）藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運器：可轉(zhuǎn)運底物進入細胞，增加細胞內(nèi)底物濃度。如：核苷類、肽類、氨基酸、葡

11、萄糖、有機離子、維生素、膽酸及脂肪酸等轉(zhuǎn)運器。 （2）藥物外排轉(zhuǎn)運器：依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細胞，降低底物在細胞內(nèi)的濃度。如：P-糖蛋白、多藥耐藥相關蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等。,三、藥物轉(zhuǎn)運器,利用藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運器提高藥物的口服生物利用度以及設計以這些轉(zhuǎn)運器為靶點的新結(jié)構藥物已成為藥物傳遞系統(tǒng)和新藥研究熱點。,胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。 右圖為人體胃腸道解剖圖：,四、胃腸道的結(jié)構與功能,（一）胃,胃為消化道最膨大的部分，控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運。 成人每天分泌約2L胃液。胃液含有以蛋白酶為主的酶類和0.4%-0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。 胃

12、上皮細胞的表面覆蓋著一層1.01.5mm厚的黏液層，主要由粘多糖組成，為細胞表面提供了一層保護層。 口服的藥物在胃內(nèi)的停留過程中大部分崩解、分散和溶解。 胃黏膜表面雖然有許多皺襞，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，除一些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收較差。,（二）小腸,小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約2-3m。 十二指腸與胃相連，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。 小腸液的pH約57.5，是弱堿性藥物吸收的最佳環(huán)境。 小腸是藥物的主要吸收部位，也是藥物主動轉(zhuǎn)運吸收的特異性部位。,小腸絨毛,小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀皺襞，并擁有大量指狀突起的

13、絨毛，是小腸黏膜表面的基本組成部分，是物質(zhì)吸收的部位。,微絨毛是藥物吸收過程進行的區(qū)域。相鄰細胞之間充滿間隙液，其細胞頂側(cè)膜處相連，構成緊密結(jié)合，這是細胞旁路通道的轉(zhuǎn)運屏障。,小腸微絨毛,小腸表面積增加機制及推測值,（三）大腸,大腸由盲腸、結(jié)腸和直腸組成。 大腸有效吸收表面積比小腸小的多，藥物吸收也比小腸差。除直腸給藥和結(jié)腸定位給藥外，只有一些吸收很慢的藥物，在通過胃與小腸未被吸收時，才呈現(xiàn)藥物吸收功能。 結(jié)腸是特殊的給藥部位，是治療結(jié)腸疾病的作用部位，多肽類藥物可以結(jié)腸作為口服的吸收部位。在結(jié)腸中分泌液量少，因而藥物釋放后可得較高的濃度梯度，有利于藥物的吸收。,第二節(jié) 影響藥物吸收的因素,一

14、、生理因素 二、藥物因素 三、劑型與制劑因素,一、生理因素,（一）消化系統(tǒng)因素 （二）循環(huán)系統(tǒng)因素 （三）疾病因素,（一）消化系統(tǒng)因素 1.胃腸液的成分與性質(zhì),消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，分子型藥物比離子型藥物易于吸收；胃腸道中酸、堿性環(huán)境可能對某些藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。 胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收，胃液的表面張力較低，有利于濕潤藥物粒子及水化片劑的包衣層，促進體液滲透進入固體制劑。 小腸較高的pH環(huán)境是弱堿性藥物最佳的吸收部位。小腸液分泌后，又很快的被絨毛重吸收，這種液體的交流為小腸內(nèi)物質(zhì)的吸收起到媒介作用。 主動轉(zhuǎn)運的藥物是在特定部位受載體或酶系統(tǒng)

15、作用吸收，不受消化道pH變化影響。,（1）pH,（2）胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)，故多肽與蛋白質(zhì)藥物口服易分解。 （3）膽酸鹽是一種表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高這類藥物的吸收速度和程度。 （4）黏液中的粘蛋白可能與藥物產(chǎn)生結(jié)合而干擾藥物的吸收。,概念：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。 胃本身的運動方式有兩種，一種是全胃性的慢緊張性收縮，另一種是以波形向前推進的蠕動。胃蠕動可使藥物與食物充分混合，同時有分散和攪拌作用，使與胃粘膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，同時將內(nèi)容物向十二指腸方向推進。,2. 胃排空和胃空速率,（1）胃排空（gastric emptying）,

16、胃排空的快慢用胃空速率來描述。 胃排空按照一級速率過程進行，可用胃空速率常數(shù)或胃空半衰期來表達，服從下式：,（2）胃空速率（gastric emptying rate）,Vt ：t時間胃內(nèi)容物體積 V0 ：初始時胃內(nèi)容物體積Kem ：胃空速率常數(shù),胃空速率減慢時 藥物在胃中停留時間延長，與胃粘膜接觸機會和面積增大，主要在胃中吸收的弱酸性藥物吸收會增加。 對于一些會被胃酸或酶降解的藥物，胃排空遲緩將增加藥物的降解程度。,胃空速率增加時 大多數(shù)藥物達到小腸部位所需的時間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時間也加快。特別對于需立即產(chǎn)生作用的藥物（如止瀉藥），胃空速率會影響藥效的及時發(fā)揮。 少數(shù)在特定部位

17、吸收的藥物，胃空速率大，吸收反而差。如維生素B2在十二指腸主動吸收，胃排空速度快時，大量的維生素B2同時到達吸收部位，吸收達到飽和，因而只有小部分藥物被吸收。若飯后服用，維生素B2連續(xù)不斷緩慢地通過十二指腸，主動轉(zhuǎn)運不會產(chǎn)生飽和，使吸收增多。,影響胃空速率的因素 胃內(nèi)容物體積：胃內(nèi)容物體積增大，胃空速率先增加后減慢； 食物的理化性質(zhì)：稀的食物快于稠的、液體快于固體； 胃內(nèi)容物的黏度、滲透壓：低粘度、低滲透壓的胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大； 食物的組成：糖類蛋白質(zhì)脂肪； 藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等都可使胃空速率下降； 其他因素：臥位、精神因素等,思考：,對于主要

18、在小腸吸收的藥物，服藥時多飲水是否有利于吸收？,小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和黏膜與絨毛的運動三種。腸的固有運動可促進固體制劑進一步崩解、分散，使之與腸分泌液充分混合，增加了藥物與腸表面上皮的接觸面積，有利于難溶性藥物的吸收。 影響腸內(nèi)運行的因素：藥物（如阿托品、丙胺太林等能減慢胃空速率與腸內(nèi)容物的運行速率）、生理因素（如腸內(nèi)運行速度隨消化液分泌的減少而減慢、妊娠期間運行速度也降低）、病理因素（如痢疾、低血糖時腸內(nèi)運行速度增加）。,3.腸內(nèi)運行,原因： 食物可改變胃空速率； 食物能消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸黏液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢； 食物的存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的粘度

19、，使藥物的擴散速度減慢。,（1）延緩或減少藥物的吸收,4.食物的影響,脂肪類藥物具有促進膽汁分泌的作用，增加了難溶性藥物的溶解度而促進其吸收。 食物降低胃排空可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留，增加藥物胃吸收，但減慢其腸內(nèi)吸收。 由于進食后組織器官的血流量增加，藥物的生物利用度增大。,（2）促進藥物的吸收,消化道黏膜內(nèi)存在著各種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶，能使藥物尚未被吸收就發(fā)生代謝反應而失去活性，對藥物療效有一定的甚至很大的影響。,5.胃腸道代謝作用,血流具有組織灌流和運送物質(zhì)的雙重作用，消化道周圍的血流與藥物的吸收、分布和代謝有復雜的關系。,（1）血流速度,透膜速率血流速率，血流是吸收的限速過程

20、，血流下降，吸收部位運走藥物的能力下降，不能維持漏槽狀態(tài)（sink state），藥物吸收降低。,（二）循環(huán)系統(tǒng)因素 1.胃腸血流速度與血流量,（2）血流量,血流量可影響胃的吸收速度； 血流量對小腸吸收影響不顯著，因為小腸黏膜有充足的血流量。,2.肝首過作用（liver first pass effect）,在胃中吸收的藥物經(jīng)胃冠狀靜脈、胃網(wǎng)膜左靜脈等匯入肝門靜脈； 在小腸吸收的藥物，由十二指腸靜脈、小腸靜脈和上腸系膜靜脈匯入肝門靜脈； 大腸吸收的藥物，經(jīng)上腸系膜靜脈和下腸系膜靜脈也匯入肝門靜脈。 這樣，胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門靜脈進入肝。肝豐富的酶系統(tǒng)對經(jīng)過的藥物具有激烈的代謝作用，

21、可能使某些藥物在進入體循環(huán)前就受到較大的損失。,（1）藥物入肝途徑,（2）概念：透過胃腸道生物膜吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進入體循環(huán)前的降解或失活稱為“肝首過代謝”或“肝首過效應”； （3）對吸收的影響：肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會受到明顯的影響。,（1）概念：腸肝循環(huán)是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。 （2）典型藥物：如洋地黃毒苷、嗎啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。這些藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合，從膽汁排泄到小腸中，被腸道菌叢的-葡萄糖醛酸水解酶水解成為原形藥，脂溶性增大，故被重

22、吸收。 （3）對吸收的影響：有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)貯留時間長，某些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。,3.腸肝循環(huán)（enterohepatic cycle）,通常，藥物在消化道中的吸收主要通過毛細血管向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運幾乎可忽略，但對大分子藥物的吸收有重要作用。 經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響，對在肝中易受代謝的藥物的吸收及一些抗癌藥物的定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運有重要的臨床意義。,4.胃腸淋巴系統(tǒng),（三）疾病因素,胃酸缺乏的患者，其胃的pH的變化能影響藥物從劑型中的溶出及吸收； 腹瀉時，腸內(nèi)容物快速通過小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收； 組織器官切除

23、； 甲狀腺功能障礙，影響腸的轉(zhuǎn)運速率，進而影響藥物的吸收；（例如：甲狀腺功能與維生素B2的吸收） 肝臟疾?。ㄩT脈高壓癥伴有小腸黏膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收；肝硬化病人由于肝細胞活性下降及合并門靜脈旁路，使相當多的胃腸道血液通過門脈外循環(huán)直接進入體循環(huán)，可引起口服生物利用度的增加）,二、藥物因素,（一）藥物的理化性質(zhì) （二）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性,（一）藥物的理化性質(zhì),對弱酸性或弱堿性藥物而言，由于受胃腸道內(nèi)pH值的影響，藥物以未解離型（分子型）和解離型兩種形式存在。 細胞膜的類脂結(jié)構決定了脂溶性較大的未解離型分子容易通過。胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收會受未解離型藥物的比例和未解離型藥物

24、脂溶性大小的影響。 pH-分配假說（pH-partition hypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學說。,1.藥物的解離度,Handerson-Hasselbach方程式：胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)。,弱酸性藥物：,弱堿性藥物：,式中，Cu、Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。,弱酸性藥物：,; 弱堿性藥物：,討論1吸收與消化道pH的關系： 無論是弱酸性還是弱堿性藥物，當pKa=pH時，解離型藥物與未解離型藥物各占50%； 無論是弱酸性還是弱堿性藥物，當pH變動一個單位，未解離型與解離型比例隨之變動

25、10倍； 弱酸性藥物，當pKapH時（胃中），Cu占有較大比例； 弱堿性藥物，當pKapH時，Ci占有較大比例，隨著消化道從上到下的pH逐漸增大，吸收量增加。,弱酸性藥物：,; 弱堿性藥物：,討論2吸收與藥物pKa的關系： 無論在胃中還是小腸內(nèi)，酸性藥物的吸收百分率隨著pKa值的增加而增大，堿性藥物的吸收百分率隨著pKa值的增加而減小。,Handerson-Hasselbach方程的用途：,計算藥物在胃腸道各部位的解離型與未解離型的比例，判斷藥物的吸收部位。,例題,例1：弱酸性藥物水楊酸的pKa為3.0，求在胃中解離型與未解離型的比例。 3.0-1.0=lg(Cu/Ci) Cu/Ci=100:

26、1,在胃中99%的水楊酸呈分子型，故易被胃吸收,例2：弱堿性藥物奎寧的pKa=8.4，奎寧在胃和小腸中哪個部位的吸收好？ 公式： pKa-pH=lg(Ci/Cu) 胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2.5107：1 小腸： 8.4-6.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=250：1,奎寧在小腸的吸收比胃好,除了強堿性藥物外，用實驗方法直接測定有機弱酸和弱堿性藥物的胃內(nèi)吸收與pH分配假說相吻合； 但主要在小腸吸收的藥物，其吸收不一定服從pH分配假說，通常實測值要比預測值高很多，原因有: 小腸表面微環(huán)境pH比腸內(nèi)低，使弱酸性藥物在小腸的實際吸收比按pH分配假說計算的大； 小腸表面

27、積大，某些弱堿性藥物在小腸內(nèi)的未解離型比例雖然小于解離型比例，但由于小腸有豐富的血流和較大的吸收表面積，未解離型藥物快速透膜吸收入血，解離型藥物不斷形成分子型，保持著解離-未解離的動態(tài)平衡，藥物也有很好的吸收。,弱酸性藥物：,弱堿性藥物：,解離型藥物的吸收途徑： 通過生物膜含水小孔通道吸收，這是離子型藥物吸收的重要途徑； 主動轉(zhuǎn)運 強堿性陽離子藥物在所有胃腸道pH都帶正電荷，故在任何pH都不被吸收。,2.脂溶性,評價指標：油/水分配系數(shù)（Ko/w）； 通常藥物的Ko/w大，說明脂溶性好，吸收率大，但脂溶性太強的藥物可因難以從類脂膜中游離入水性體液中而使藥物吸收率下降；因此，口服藥物應具有適宜的

28、親水親油性！ 藥物吸收也與分子量有關，分子量較小的藥物更容易穿透生物膜； 主動轉(zhuǎn)運藥物和細胞旁路轉(zhuǎn)運吸收的藥物，脂溶性大小與吸收無關。,3.藥物的溶出 （1）藥物溶出理論,口服固體藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過程才可通過上皮細胞膜吸收。,溶出速率：在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量,藥物的溶出過程發(fā)生在固體與液體溶媒接觸的界面上，當藥物與溶劑間的吸引力固體粒子間的內(nèi)聚力時，溶出就會發(fā)生，溶出的速度取決于藥物在溶劑中的溶解度和藥物從溶出界面進入總體溶液中去的速度。 溶出由固液界面上藥物溶解擴散的速度控制。,Cs：擴散層中飽和溶解度； C：總體介質(zhì)中濃度 溶出動力： （Cs-

29、C）0,Noyes-Whitney方程：描述溶出速度,漏槽條件，CsC,式中，dC/dt :藥物溶出速度; D :溶解藥物的擴散系數(shù)； S :固體藥物的表面積； h :擴散層厚度； Cs :藥物在液體介質(zhì)中的溶解度； C : t 時間藥物在胃腸液或溶出介質(zhì)中的濃度。,D/h=k,溶出速度常數(shù),水溶性藥物：制劑崩解后可立即進入分散、溶出過程，能夠迅速被吸收，崩解是吸收的限速過程。 難溶性藥物：從制劑中溶出的速度很慢，盡管崩解分散過程很快，其吸收過程往往受到藥物溶出速度的限制，溶出是吸收的限速過程。在這種情況下，藥物在胃腸道內(nèi)的溶出速度直接影響藥物的起效時間、藥效強度和作用持續(xù)時間。,（2）影響溶

30、出的藥物理化性質(zhì),1）藥物的溶解度,Cs越大，溶出速率越快。 弱酸或弱堿性化合物的溶解度與pH的關系甚為密切： 弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加； 弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低，在 胃液中其溶出速率最大。,2）粒子大小,相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。因此，藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收加快。 為達到增加某些難溶性藥物的溶出速度和吸收，可采用微粉化（ 5mm）技術，如研磨、機械粉碎、氣流粉碎以及通過固體分散、自微乳化和納米技術等。,d :顆粒粒徑; D :藥物密度； W :藥物質(zhì)量。,臨界粒徑（critical particle

31、 size, CPS）：不影響藥物吸收的最大粒徑。 確定方法：服用某藥一組不同粒徑的微粒后，所產(chǎn)生的血藥濃度對時間作圖所得的曲線（或者藥物排泄量對時間作圖的曲線）與服用同一藥物水溶液的藥時曲線比較，與藥物水溶液曲線相似的最大粒徑就是該藥的臨界粒徑。 臨界粒徑是難溶性藥物的質(zhì)量控制標準。,3）多晶型,多晶型（polymorphism）：化學結(jié)構相同的藥物由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型的現(xiàn)象。 各種晶型常常有不同的紅外光譜、密度、熔點、溶解度及溶出速度。 穩(wěn)定型（stable form）：熵值最小、熔點高、溶解度小、溶出慢； 亞穩(wěn)定型（metastable form）：熔點較低、溶

32、解度和溶出速度較大； 無定型：溶解時不必克服晶格能，溶出最快。 亞穩(wěn)定型在常溫下較穩(wěn)定，有利于制劑的制備。,在制劑的設計、制備和貯存過程中應特別注意晶型轉(zhuǎn)換和亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化的問題： （1）熔融和加熱 （2）粉碎與研磨 （3）貯存過程中：具有多晶型現(xiàn)象的藥物制成混懸劑，在貯存過程中可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。加入高分子材料增加分散溶媒粘度或加入表面活性物質(zhì)吸附在結(jié)晶上，可以阻滯或延緩晶型轉(zhuǎn)變。,4）溶劑化物（solvate）,概念：藥物含有溶媒而構成的結(jié)晶；溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。 溶解度和溶解速度：水合物無水物有機溶劑化物。 右圖為口服氨芐西林兩種混懸劑的血藥濃度：,（二）藥物在胃腸道中

33、的穩(wěn)定性,有些藥物由于胃腸道的pH值或者受消化道中菌叢及其內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的酶的作用，使口服藥物在吸收前產(chǎn)生降解或失去活性。 采取的方法：改變給藥途徑；制成衍生物、前體藥物；制劑包衣。,三、劑型與制劑因素,（一）劑型與藥物吸收 （二）制劑與藥物吸收,（一）劑型與藥物吸收,劑型（dosage form）中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。 口服劑型生物利用度高低的順序為：溶液劑 混懸劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 包衣片。,1.液體制劑,（1）溶液劑,溶液劑是藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，所以是口服劑型中吸收最快、且較完全的，生物利用度高。 影響吸收的因素： 溶液的粘度：增加粘

34、度可以延緩藥物的擴散，減慢藥物的吸收。但是，對于主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物，由于粘度增加可以增加藥物在吸收部位的滯留時間而有利于吸收。 絡合物的形成：如果藥物形成難溶性絡合物，其溶解度就會發(fā)生變化，影響藥物的吸收。,溶劑： 采用混合溶劑，加入增溶劑或助溶劑有利于藥物的溶解。服用這類制劑后，由于胃腸內(nèi)容物的稀釋或胃酸的影響，藥物可能會析出，但一般析出的粒子藥物極細，可以迅速溶解。若析出的粒子較大，則會延緩吸收。 藥物在能與水混溶的非水溶液中，吸收比固體制劑快； 在非水或與水不相混溶的溶液中，如植物油，其吸收受藥物從油相轉(zhuǎn)移到水相中速率的影響，速度和程度比水溶液差。,（2）乳劑,口服乳劑生物利用度較高。如

35、果乳劑的粘度不是限制吸收的主要因素，則乳劑吸收較混懸劑快；如果油相可以被消化吸收，則乳劑的吸收速度又可進一步增大。 油脂可促進膽汁的分泌，油脂性藥物可通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，有助于藥物的吸收； 乳化劑可改變腸道黏膜的性能，促進藥物的吸收； O/W型乳劑中的油相有很大的表面積，能提高油相中藥物在胃腸道中的分配速度，有利于藥物溶解吸收。,（3）混懸劑,混懸劑在吸收前，藥物顆粒必須溶解，溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。 影響吸收的因素： 粒子大?。毫６仍叫∮钟欣谖?； 晶型：多晶型藥物的混懸劑在貯存過程中可能會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變?；鞈覄┲械乃幬锒酁閬喎€(wěn)定型或無定型，在貯存期間可能緩慢

36、轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，導致生物利用度降低。緩解晶型轉(zhuǎn)化的方法？ 附加劑：,分散溶媒： 水溶性混懸劑中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速度、油水分配系數(shù)以及藥物在胃腸道中的分散性。 水溶性混懸劑中的難溶性藥物的吸收雖然比其水溶液慢，但較其他固體制劑快，因為它的分散性好，在胃腸道有較大的表面積，而固體制劑只有在較長的時間后才能達到這種分散性和表面積。 各組分間的相互作用：,2.固體制劑,（1）散劑,散劑比表面積大，易分散，服用后可不經(jīng)崩解和分散過程，所以吸收較其他固體口服制劑快，生物利用度較高。 影響吸收的因素： 粒子大?。涸叫≡接欣谖?； 溶出速度：越快越有利于吸收； 藥物和其他成分間發(fā)生的相互作用：如

37、稀釋劑能幫助藥物分散，但有些可能會吸附藥物而使藥物不能很快溶解吸收； 貯存條件：散劑吸濕,（2）膠囊劑,由于膠囊劑制備時不需加壓力，服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?，故藥物釋放吸收快，吸收較好。 明膠膠囊殼對藥物的溶出有阻礙作用，通常有1020min的滯后現(xiàn)象。 影響吸收的因素：顆粒大小、晶型、潤濕性、分散狀態(tài)、附加劑的選擇、藥物與附加劑間的相互作用、保存時間和條件等。 膠囊劑在高溫、高濕條件下不穩(wěn)定，若長期貯存，其崩解時限明顯延長，溶出度也有很大變化。貯存溫度一般不應超過25，相對濕度不超過45%。,（3）片劑,片劑在胃腸道中經(jīng)歷著崩解、分散和溶出的全過程。 影響吸收的因素

38、：顆粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等。,（二）制劑與藥物吸收,1.制劑處方的影響 （1）輔料的影響,加入輔料（adjuvant）的作用：增強主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性； 許多輔料對固體制劑的吸收可能會有影響，無生理活性的輔料幾乎不存在； 輔料的選用，不僅要考慮主藥物理化學性質(zhì)的穩(wěn)定性及美觀廉價，而且應評價其是否影響藥物的生物利用度。 輔料之間或輔料和主藥之間都有可能產(chǎn)生相互作用而影響藥物的吸收，這種影響采用一般的鑒別方法、含量測定及崩解度試驗等不易檢測出來，只有通過體內(nèi)研究才能識別。,1）黏合劑（cohesives） 可增加顆粒之間的黏結(jié)能

39、力，便于制粒； 但過量的黏合劑能延緩片劑的崩解； 黏合劑的品種不同，對藥物的崩解和溶出的影響也不一樣。,2）稀釋劑（diluent） 對難溶性、小劑量藥物具有吸附和分散作用； 如果稀釋劑為不溶性物質(zhì)且吸附作用強，則被吸收的藥物很難釋放出來，其生物利用度會顯著降低； 親水性分散劑加到疏水性藥物中有較好的分散作用，能夠減少粉末與液體接觸時的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于藥物的吸收。,3）崩解劑（disintegrant） 消除因黏合劑或由于加壓而形成的結(jié)合力而使片劑崩解，其品種和用量會對藥物的溶出產(chǎn)生影響。 4）潤滑劑（lubricant） 疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接觸不良，影響片

40、劑的崩解與溶出； 親水性潤滑劑能夠促進藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。,5）增稠劑（viscosity-increasing agent） 通常藥物的溶出度和擴散速度與黏度呈反比關系。 機制： 改變胃排空速度； 改變制劑通過腸道的速度； 減緩藥物分子到達吸收表面的擴散速度。,6）表面活性劑（surfactant）：,低濃度的表面活性劑能增加體液對吸附有空氣的疏水性藥物粒子表面的濕潤性，增加溶出速率； 達到一定濃度的表面活性劑可以形成膠束起增溶作用，但對藥物吸收不利；,使用表面活性劑時，通常濃度在CMC以下為宜！,表面活性劑可溶解消化道上皮細胞膜脂質(zhì)的作用，從而改變上皮細胞的滲透

41、性，促進吸收； 表面活性劑與某些藥物相互作用能夠形成復合物，其溶解度、分子大小、擴散速度、油/水分配系數(shù)等發(fā)生變化，能增強或降低藥物對生物膜的滲透性。,（2）藥物間及藥物與輔料間的相互作用,1）胃腸道pH與胃排空 合并用藥時，由于藥物引起胃腸道pH改變或者胃腸蠕動速率的變化會明顯干擾藥物的吸收，多數(shù)情況下表現(xiàn)為妨礙吸收； 嗎啡、可待因、哌替啶會延緩胃排空速率，而延緩其他藥物的吸收； 若同時服用酸性藥物和堿性藥物，會影響胃腸道的pH，進而影響藥物的解離度，從而影響吸收。,2）絡合作用（complexation） 使藥物在吸收部位的濃度減小，但一般絡合作用是可逆的，對吸收的影響不大。 3）吸附作用

42、（adsorption） 分為物理吸附和化學吸附，化學吸附是不可逆的，對吸收產(chǎn)生明顯影響。 若吸附物的解離趨勢大，可能影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量； 若吸附物的解離趨勢小，可使藥物的生物利用度減少，如活性炭。,4）固體分散作用（solid-dispersion） 如果藥物與載體兩固體以一定比例混合，共熔后快速冷卻可以完全融合，藥物以分子或超細粒子形式分散于載體中形成固體分散體。 固體分散作用既可加快藥物的溶出，也可延緩藥物的釋放，依賴于載體材料的性質(zhì)（親水性or疏水性）。 5）包合作用 將藥物分子包嵌于另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構內(nèi)的制劑技術稱為包合作用。 藥物被包合后，通常藥物的溶

43、解度、溶出速度得到改善，吸收增大。,2.制備工藝對藥物吸收的影響,第三節(jié) 口服藥物吸收與制劑設計,一、生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）基本理論 二、BCS與口服藥物制劑設計 三、BCS的其他應用,一、生物藥劑學分類系統(tǒng)基本理論,（一）定義與分類 1.定義,生物藥劑學分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system, BCS）是根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對藥物進行分類的一種科學方法。 BCS依據(jù)藥物的滲透性（permeability）和溶解度（solubility）將藥物分成四類，并可根據(jù)這兩個特征參數(shù)預測藥物在體內(nèi)-體外的相關性（in vitro-

44、in vivo correlation, IVIVC）。,2.分類標準,（1）溶解性： 當藥物的最大應用劑量能在37，pH17.5范圍內(nèi)，在不大于250mL的水性緩沖液介質(zhì)中完全溶解，即具有高溶解性；反之，則為低溶解性。 可用D：S來判斷，F(xiàn)DA的標準為250mL（生物等效性試驗中禁食健康志愿者服藥時的規(guī)定飲水量）。BCS中，D：S中的劑量為WHO推薦的單次最大劑量。 （2）滲透性： 高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收，否則即為低滲透性。,BCS可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征： -吸收數(shù)（absorption number, An） -劑量數(shù)（d

45、ose number, Do） -溶出數(shù)（dissolution number, Dn） 對這三個數(shù)進行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計算出藥物的吸收分數(shù)F值，這對藥物在BCS中的類別劃分有重要指導意義。,（二）分類系統(tǒng)與有關參數(shù)的關系,1.吸收數(shù)（absorption number, An）,預測口服藥物吸收的基本變量，反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)。 假如藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收（如溶液劑），則： 即：An，F(xiàn)。 An=1.15，F(xiàn)約為90%； An1.15，F(xiàn)90%，為高滲透性。,評價水溶性藥物口服吸收的參數(shù)，反映藥物溶解性與吸收關系的參數(shù)，是藥物溶解性能的函數(shù)。

46、 如果吸收過程僅僅不受溶出的限制（如混懸劑），則： 即：An，Do ， F。,2.劑量數(shù)（dose number, Do）,評價難溶性藥物吸收的參數(shù)，反映藥物從制劑中釋放的速度，受劑型因素影響。,即：Dn，溶出越快，F(xiàn) 。,D：擴散系數(shù)；r：初始藥物粒子半徑；Cs：藥物溶解度；Tsi:藥物在腸道中的滯留時間；Tdiss:藥物的溶出時間。,3.溶出數(shù)（dissolution number, Dn）,較高的滲透性、較小的粒子、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多的水以及延長藥物在胃腸道的滯留時間等都可增加藥物的吸收。,An， Dn ，Do ， F。,4.F值與An、Do、Dn的關系,根據(jù)BCS，可以

47、知道藥物腸道吸收的限速過程。 在對不同類別藥物進行制劑研究時，可根據(jù)BCS理論，選擇合適的劑型，并通過處方、工藝優(yōu)化，合理地設計劑型或制劑，有針對性地解決影響藥物吸收的關鍵問題，以獲得安全、有效的藥品。,二、BCS與口服藥物制劑設計,（一）BCS指導口服制劑設計的基本思路,溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。 當此類藥物在0.1mol/L鹽酸中15min溶出85%以上時，認為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空問題。 這時，只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無生物利用度問題，易于制成口服制劑。劑型選擇普通的膠囊或片劑即可。 如果藥物的生物

48、利用度受到胃酸降解或胃腸道代謝酶的作用，則可采用包衣、定位釋藥技術或加入代謝酶抑制劑以提高生物利用度。,（二）基于BCS的制劑設計,1. 類藥物的制劑設計,溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程。增加藥物的溶解度和（或）加快藥物的溶出速率均可有效提高該類藥物的口服吸收。 提高生物利用度的方法：制成可溶性鹽；選擇合適的晶型和溶媒化物；加入適量表面活性劑；用親水性包合材料制成包合物；增加藥物的表面積；增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間；抑制外排轉(zhuǎn)運及藥物腸壁代謝。,2. 類藥物的制劑設計,滲透性較低，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程。 由于水溶性較好，藥物溶出快，該類藥物可選擇膠囊、片劑等普通劑型。 提高

49、生物利用度的方法：加入透膜吸收促進劑；制成前體藥物，改善藥物的脂溶性或設計成腸道特殊轉(zhuǎn)運體的底物，增大跨膜性能；制成微粒給藥系統(tǒng)（脂質(zhì)體、納米乳、納米粒、脂質(zhì)囊泡等）；增加藥物在胃腸道的滯留時間。,3. 類藥物的制劑設計,影響口服藥物透膜的主要生理因素有： 黏膜黏液層：延緩藥物的擴散 不流動水層：限制藥物在絨毛間的擴散 細胞間的緊密連接處：阻礙水溶性藥物通過 生物膜：限制低脂溶性藥物通過,透過促進劑（permeation enhancer）或稱吸收促進劑（absorption enhancer）：能特異或非特異性地增強大分子和極性藥物的胃腸道透過性的物質(zhì)。 對生物系統(tǒng)的作用機制可分為促進跨細胞膜途徑吸收和促進細胞旁路途徑吸收兩種。,1）改善跨細胞膜途徑吸收機制：,改變黏液的流變學性質(zhì) 提高膜的流動性 膜成分的溶解作用 與膜蛋白的相互作用,溶解拖動能力的增加 肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮 其他：如細胞外Ca2+ 的螯合作用、上皮細胞ATP的消耗、對磷脂酶C介導的緊密連接物的調(diào)節(jié)、NO對緊密連接處的膨脹作用等。,2）促進細胞旁路轉(zhuǎn)運機制：,溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素。 對于該型藥物，通?？紤]采用非口服途徑給藥。,4. 類藥物的制劑設計,三、BCS的其他應用