《孟凡盛開(kāi)題報(bào)告》PPT課件.ppt

1、MDM2蛋白與抑制劑IMZ相互作用的分子動(dòng)力學(xué),研究生 孟凡勝 導(dǎo) 師 張慶剛 教授,報(bào) 告 內(nèi) 容,研究?jī)?nèi)容、意義和背景 研究方法 課題內(nèi)容 結(jié)果和討論 進(jìn)一步工作,研究?jī)?nèi)容、意義和背景,內(nèi)容：研究生物大分子與藥物的相互作用 意義：分子結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè) 藥物的設(shè)計(jì)和篩選 藥物的作用機(jī)理 目標(biāo)：從理論上確定藥物與生物分子作用的 靶點(diǎn)、作用的強(qiáng)弱、作用的性質(zhì)等等,背景: 蛋白質(zhì)的分子動(dòng)力學(xué)模擬開(kāi)始于25年前，現(xiàn)在它作為一門(mén)工具廣泛地用于研究各種條件下的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)；這些范圍涉及從配位體的結(jié)合研究和酶的反應(yīng)機(jī)制到變性問(wèn)題、從蛋白質(zhì)的再折疊到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析和結(jié)構(gòu)優(yōu)化. 在生物學(xué)，藥理學(xué)研究中，分子的非共價(jià)

2、鍵相互作用是十分重要的免疫系統(tǒng)對(duì)抗原的識(shí)別，酶催化化學(xué)反應(yīng)，藥物的作用機(jī)理，這些過(guò)程無(wú)不涉及到生物大分子之間以及生物大分子和化學(xué)小分子之間的分子識(shí)別問(wèn)題,Amber是一套程序的集合名稱，該程序允許用戶執(zhí)行和分析分子動(dòng)力學(xué)模擬，尤其是蛋白質(zhì)、核酸和碳水化合物類(lèi)分子。沒(méi)有任何一個(gè)單獨(dú)的程序支持這些名稱，但是各個(gè)部分合理的組合提供了一個(gè)許多普通計(jì)算的強(qiáng)有力框架 . Amber也表示這里所使用的經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)。用于生物大分子模擬的有好多力場(chǎng), 在這里我們用amber力場(chǎng).,研 究 方 法,分子動(dòng)力學(xué) 物理模型: 視原子為質(zhì)點(diǎn)，視化學(xué)鍵為彈簧，而彈力常數(shù) 完全由數(shù)據(jù)庫(kù)中的分子力場(chǎng)來(lái)確定,基本原理: 經(jīng)典的MD

3、模擬通過(guò)求解與體系中每個(gè)原子相關(guān)的牛頓方程得到系統(tǒng)中原子的一系列的位形,即運(yùn)動(dòng)軌跡,它表明了系統(tǒng)內(nèi)原子的位置與速度如何隨時(shí)間而發(fā)生變化.根據(jù)牛頓第二定律:,一般來(lái)講,經(jīng)典牛頓運(yùn)動(dòng)方程對(duì)許多體系來(lái)說(shuō)已經(jīng)足夠用了,包括生物分子體系.但是對(duì)于化學(xué)反應(yīng)和酶反應(yīng)的一些問(wèn)題,量化修正是很重要的.,基本思想 事先構(gòu)造出簡(jiǎn)單體系(如鏈段、官能團(tuán)等各種不同結(jié)構(gòu)的小片段)的勢(shì)能函數(shù), 簡(jiǎn)稱 勢(shì)函數(shù) 或 力場(chǎng)(force field) 將勢(shì)函數(shù)建成數(shù)據(jù)庫(kù)，在形成較大分子的勢(shì)函數(shù)時(shí)，從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到結(jié)構(gòu)相同的片段，組合成大體系的勢(shì)函數(shù) 利用分子勢(shì)能隨原子位置的變化有極小值的性質(zhì)，確定大分子的最佳結(jié)構(gòu)即為分子力學(xué)(MM

4、) 利用勢(shì)函數(shù)，建立并求解與溫度和時(shí)間有關(guān)的牛頓運(yùn)動(dòng)方程，得到一定條件下體系的結(jié)構(gòu)隨時(shí)間的演化關(guān)系即為分子動(dòng)力學(xué)(MD) 勢(shì)函數(shù)：勢(shì)能與原子位置的關(guān)系.且往往是不知道的 需要通過(guò)其他方法，如量子化學(xué)方法及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得,課題內(nèi)容,藥物分子（IMZ）與MDM2的相互作用,1RV1,MDM2,MDM2蛋白: MDM2癌基因是1992年才克隆成功的新基因，已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)其突變與擴(kuò)增，它的編碼基因產(chǎn)物是MDM2蛋白. MDM2突變與P53突變不共存，MDM2擴(kuò)增與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān).目前研究表明，MDM2 參予細(xì)胞基本生理過(guò)程.因此，MDM2癌基因的變化對(duì)闡明腫瘤發(fā)病機(jī)理以及轉(zhuǎn)移機(jī)理 具有重大意義，對(duì)

5、臨床也具有指導(dǎo)意義,藥物分子 （IMZ）,IMZ :,抑制劑IMZ是與MDM2作用的小藥物,目的是阻止它與癌抑制基因P53的結(jié)合,使P53保持活性.如果沒(méi)有抑制劑,這種腫瘤抑制基因的突變或功能喪失就意味著癌癥的發(fā)生,當(dāng)然并不是所有的腫瘤都和P53有關(guān)系.,結(jié)果和討論,討論 Density,Temperature和ETOT平衡以后的效果比較好.對(duì)于RMSD看起來(lái)并不是很平衡,那是因?yàn)樗枰鲆粋€(gè)更長(zhǎng)的運(yùn)行,大約20ns,總體來(lái)說(shuō)我們的目的是達(dá)到了,即系統(tǒng)是平衡的. 平衡以后觀察藥物和殘基的相互作用如下:,相互作用能,靜電相互作用能,Vdw相互作用能,相互作用能,30-80殘基上的相互作用能,這里的殘基數(shù)要上pdb里加一,小結(jié),揭露藥物和蛋白相互作用位點(diǎn)VAL30 ,TYR37,LEU43,GLN48,SER69 作用的強(qiáng)弱(-87.21448kcal/mol) 作用的性質(zhì)等分子作用機(jī)制，這是實(shí)驗(yàn)所不能提供的 對(duì)藥物的改進(jìn)有提示性的作用,進(jìn)一步工作,對(duì)MD計(jì)算的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)物理的分析 打算用mmpb