第12章神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病.ppt

1、第十二章 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,Neurological Degenerative Diseases,神經(jīng)病學(xué)(第 5 版),本章重點,肌萎縮性側(cè)索硬化的主要臨床特點 運動神經(jīng)元病應(yīng)與哪些疾病鑒別及鑒別要點 多系統(tǒng)萎縮有哪些常見的臨床類型,神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,概念,遺傳因素,未確定的 內(nèi)源性因素,進行性 神經(jīng)細胞 變性,運動神經(jīng) 功能障礙,自主神經(jīng) 系統(tǒng),認知障礙,&,病理-神經(jīng)元喪失 臨床-為隱襲起病, 緩慢進展, 病程較長 家族遺傳史-部分病例可有 無有效療法,概念,本組疾病共同特點,神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病種類較多 常見-Alzheimer病(AD) Parkinson病(PD)等 (參見有關(guān)章節(jié)),

2、本章敘述 運動神經(jīng)元病(MND) &多系統(tǒng)萎縮(MSA),概念,第一節(jié) 運動神經(jīng)元病 Motor Neuron Disease,最常見類型- 肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS),是一組病因未明的選擇性侵犯,運動神經(jīng)元病(MND),脊髓前角細胞 腦干后組運動神經(jīng)元 皮質(zhì)錐體細胞&錐體束,的慢性進行性變性疾病,概念,運動神經(jīng)元病(MND)臨床特點,上下運動神經(jīng)元受損癥狀體征并存,感覺&括約肌功能不受影響,肌無力肌萎縮與錐體束征的不同組合,呈全球性分布 年發(fā)病率約2/10萬 人群患病率46/10萬 90%以上為散發(fā)病例,成人MND通常3060歲起病, 男性多見,概念,病因&發(fā)病機制,MND,免疫 因素,病毒

3、 感染,遺傳 因素,中毒 因素,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,蛋白質(zhì)體 功能異常,突變及異常 折疊的蛋白 SOD1,線粒體功能異常,蛋白聚集,生長因子 信號異常,軸索運輸異常,運動神經(jīng)元,神經(jīng)原纖維聚集,肌肉,.,.,釋放炎性介質(zhì),小膠質(zhì)細胞,前突觸末梢,谷胺酸鹽,興奮性毒性,星形細胞,谷胺酰氨載 體功能異常,.,.,.,.,.,.,興奮性氨基酸載體1,興奮性氨基酸載體2,興奮性氨基酸載體3,生長因子受體,NMDA受體,AMPA受體,海人藻酸受體,代謝性受體,電壓門控鈣通道,.,谷胺酸鹽,病因&發(fā)病機制,運動神經(jīng)元損傷的機制,5%10%為家族性肌萎縮性側(cè)索

4、硬化 (familial amyotrophic lateral sclerosis, FALS) 成年型-常染色體顯性遺傳 青年型-常染色體顯性&隱性遺傳 臨床上與散發(fā)病例難以區(qū)別,遺傳因素,病因&發(fā)病機制,20%的FALS患者 常染色體顯性遺傳型突變基因定位于 21號染色體長臂(21q22.1-22.2) 與銅/鋅超氧化物歧化酶(SOD1)基因突變有關(guān) 常染色體隱性遺傳型突變基因定位于2q33-q35,遺傳因素,病因&發(fā)病機制,2. 散發(fā)病例的病因&發(fā)病機制不清,可能的致病因素 植物毒素(木薯中毒) 微量元素缺乏&堆積 鋁錳銅硅等元素攝入過多 神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等,興奮毒性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽

5、可能參與ALS神經(jīng)元死亡,中毒因素,病因&發(fā)病機制,可能與下列因素有關(guān),可能與下列因素有關(guān),MND患者血清檢出多種抗體&免疫復(fù)合物 (抗甲狀腺原AbGM1-AbL-型鈣通道蛋白Ab) 但無Ab以運動神經(jīng)元為靶細胞的證據(jù) 目前認為, MND不屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病,(2) 免疫因素,病因&發(fā)病機制,有人推測MND與脊髓灰質(zhì)炎病毒慢性感染有關(guān) 但ALS患者CSF血清神經(jīng)組織未發(fā)現(xiàn)病毒&相關(guān) 抗原及抗體,可能與下列因素有關(guān),(3) 病毒感染,MND&急性脊髓灰質(zhì)炎均侵犯脊髓前角運動神經(jīng)元 少數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者后來發(fā)生MND,病因&發(fā)病機制,鏡下,本病顯著特征: 運動神經(jīng)元選擇性死亡,脊髓前角細胞腦干后

6、組運動神經(jīng)核大腦皮質(zhì) 運動區(qū)錐體細胞變性&數(shù)目減少,病理,舌下舌咽迷走副神經(jīng)最常受累,鏡下,眼外肌運動核&副交感神經(jīng)元 (骶髓支配膀胱直腸括約肌)一般不受累,皮質(zhì)運動神經(jīng)元丟失 皮質(zhì)脊髓束&皮質(zhì)延髓束變細,脊髓前根&腦干運動神經(jīng)軸突變性&繼發(fā)脫髓鞘 去神經(jīng)支配&肌纖維萎縮,頸髓前角細胞變性顯著早期受累,病理,根據(jù)功能缺損分布(四肢延髓肌) &性質(zhì)(上下運動神經(jīng)元),臨床表現(xiàn),分為四型,原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS),進行性延髓麻痹(PBP),進行性脊肌萎縮(PSMA),肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS),脊髓前角細胞腦干后組運動神經(jīng)核錐體束受累 肢體&延髓上下運動神經(jīng)元損害并存,肌萎縮性側(cè)索硬化 (amyo

7、trophic lateral sclerosis, ALS),臨床最常見的類型,臨床表現(xiàn),以后出現(xiàn) 下肢痙攣性癱瘓 剪刀步態(tài) 肌張力增高 腱反射亢進 Babinski征,肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS),多在40歲后發(fā)病, 男性較多 首發(fā)癥狀手指運動不靈&力弱 手部小肌肉(大小魚際肌&蚓狀 肌)萎縮, 漸向前臂上臂肩胛帶 肌發(fā)展,伸肌無力較明顯 萎縮肌群粗大的束顫 上肢腱反射減低&消失 (頸膨大前角細胞受損),少數(shù)病例從下肢 起病, 漸延及雙 上肢,臨床表現(xiàn),病程持續(xù)進展, 最終因呼吸肌麻痹&呼吸道感染 死亡, 生存期短者數(shù)月,長者10余年, 平均35年,肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS),可有麻木疼痛等

8、主觀感覺異常, 無感覺障礙體征,延髓麻痹通常晚期出現(xiàn),臨床表現(xiàn),肌肉,前角,臨床表現(xiàn),2. 進行性脊肌萎縮 (progressive spinal muscular atrophy, PSMA),脊髓前角細胞變性所致,隱襲起病 下運動神經(jīng)元缺損體征(肌無力肌萎縮束顫等) 首發(fā)癥狀(一&雙手小肌肉萎縮無力 再累及前臂上臂肩胛帶肌, 遠端明顯),2. 進行性脊肌萎縮(PSMA),發(fā)病年齡約30歲, 男性多見,臨床表現(xiàn),第一骨間肌萎縮,小魚際 肌萎縮,隱襲起病 肌張力&腱反射減低 無感覺障礙&括約肌功能障礙,2. 進行性脊肌萎縮(PSMA),波及延髓延髓麻痹 存活時間短, 常死于肺感染,臨床表現(xiàn),多

9、在中年后發(fā)病 飲水嗆吞咽困難構(gòu)音障礙, 咀嚼咳嗽呼吸無力,3. 進行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP),病變主要侵及延髓運動神經(jīng)核,進展較快, 預(yù)后不良, l3年死于 呼吸肌麻痹 &肺感染,雙皮質(zhì)延髓束受累 下頜反射亢進 后期強哭強笑 (真性與假性球麻痹并存),臨床表現(xiàn),檢查 上腭低垂咽反射消失 咽部唾液積存 舌肌萎縮伴束顫,選擇性損害 皮質(zhì)脊髓束 皮質(zhì)延髓束,臨床表現(xiàn),4. 原發(fā)性側(cè)索硬化,(primary lateral sclerosis, PLS),臨床罕見,中年以后發(fā)病, 首發(fā)癥狀: 雙下肢對稱痙攣性無力 緩慢進展, 漸波及雙上肢 四肢肌張力增高

10、 腱反射亢進&病理征 無肌萎縮束顫&感覺障礙,4. 原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis, PLS),選擇性損害皮質(zhì)脊髓束上運動神經(jīng)元功能缺損,緩慢進行性病程 偶有長期生存報告,雙側(cè)皮質(zhì)延髓束變性 假性球麻痹 伴情緒不穩(wěn)強哭強笑,臨床表現(xiàn),大力收縮 呈單純相,1. 神經(jīng)電生理,輔助檢查,EMG呈典型神經(jīng)源性改變,1. 神經(jīng)電生理,靜息狀態(tài)可見纖顫電位 正銳波&束顫電位,纖顫電位,正銳波,輔助檢查,EMG呈典型神經(jīng)源性改變,1. 神經(jīng)電生理,小力收縮: 運動單位電位時限增寬 波幅增大&多相波增加,巨大 動作電位,EMG呈典型神經(jīng)源性改變,輔助檢查,1. 神經(jīng)電生理,

11、NCV-正常 運動誘發(fā)電位: 可確定上運動神經(jīng)元損害,運動誘發(fā)電位: 潛伏期延長 波形離散 (雙伸趾短肌),輔助檢查,無特異性 早期-神經(jīng)源性肌萎縮 晚期(光鏡下)與肌源性肌萎縮不易鑒別,2. 肌肉活檢,輔助檢查,血生化CSF檢查: 無異常, CK活性可輕度異常,3. 其他,皮質(zhì)脊髓束變性,MRI T2WI,輔助檢查,MRI顯示部分病例脊髓& 腦干萎縮皮質(zhì)脊髓束變性,典型神經(jīng)源性EMG,1. 診斷,診斷&鑒別診斷,中年后隱襲起病, 慢性進行性病程,上&下運動神經(jīng)元受累(肌無力 肌萎縮肌束震顫&腱反射亢進病理征),無感覺障礙,確診: 延髓頸髓胸髓腰骶髓中3個部位同時出現(xiàn) 上下運動神經(jīng)元受累,1.

12、 診斷,基本要點,世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(1994)ALS診斷標準,診斷&鑒別診斷,疑診: 至少2個部位下運動神經(jīng)元體征,擬診: 2個部位,可能: 1個部位,表12-1 世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟ALS臨床診斷(E1 Escorial, 1994)標準,1. 診斷,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(1) 脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy, SMA),常染色體隱性遺傳, 選擇性累及下運動神經(jīng)元 定位于5號染色體長臂近端運動神經(jīng)元維存 (SMN)基因 病變以脊髓前角細胞為主, 易誤診PSMA,診斷&鑒別診斷,嬰兒型(Werdnig-Hoffmann病, SMA-型), 進展 較快 慢性兒

13、童型(SMA-型) 青少年型(Kugelberg-Welander病, SMA-型) 成年型(SMA-型), 型進展緩慢, 可存活20 年以上,(1) 脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy, SMA),肌無力&肌萎縮多從四肢近端開始, 分為:,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,肌萎縮局限于上肢 常伴感覺減退 可有括約肌功能障礙 肌束震顫少見 無球麻痹 胸鎖乳突肌EMG無異常,(2) 脊髓型頸椎病,頸椎骨質(zhì)增生& 椎間盤退行性病變 脊髓壓迫性損傷,頸椎病的鑒別點,ALS的EMG異常率94%,發(fā)病年齡&臨床表現(xiàn) 可與MND相似 慢性進行性病程,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,伴

14、多灶性運動傳導(dǎo)阻滯(MCBs)&纖顫波 血清單克隆&多克隆神經(jīng)節(jié)苷酯GM1-Ab滴度 節(jié)段運動神經(jīng)傳導(dǎo)測定(inching技術(shù))可鑒別,(3) 多灶性運動神經(jīng)病(MMN),慢性進展的區(qū)域性下運動神經(jīng)元損害 肌無力分布不對稱, 上肢為主 無錐體束征感覺障礙 IVIg治療可有戲劇性療效,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,下運動神經(jīng)元病, 男性中年起病 進行性肢體球部肌無力&肌萎縮 可伴男子女性型乳房&生育力下降 外周血DNA檢測X染色體, 雄性激素受體基因 外顯子三核苷酸(CAG)重復(fù)序列擴增,(4) X-連鎖脊髓球部肌萎縮(Kenney病),2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,雙手小肌肉萎縮&束顫 錐

15、體束征&延髓麻痹 常見節(jié)段性分離性痛溫覺缺失 進展緩慢 MRI顯示空洞, 多合并Arnold-Chiari畸形,(5) 脊髓空洞癥(syringomyelia),2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,某些正常人可見廣泛粗大的肌束震顫 無肌無力&肌萎縮 EMG正常,(6) 良性肌束震顫,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,目前本病尚無有效療法,副作用 乏力惡心 體重減輕 轉(zhuǎn)氨酶,1. 力魯唑(riluzole),減少CNS內(nèi)谷氨酸釋放, 減低興奮毒性作用 推遲ALS患者發(fā)生呼吸功能障礙&延長存活期 不能改善運動功能&肌力,適用于輕中癥, 價格昂貴 成人劑量50mg, p.o, 2次/d,治療,各種神經(jīng)生長

16、因子&干細胞研究 正處于試驗中,2. 維生素E,經(jīng)驗性使用 抗自由基 可能對ALS患者有益,治療,流涎-抗膽堿能藥(東莨菪堿阿托品安坦) 肌痙攣-安定氯苯氨丁酸氯唑沙宗等 積極預(yù)防肺感染 提高運動能力-支架&扶車 防肢體攣縮-被動運動&物理療法,3. 對癥治療,治療,保證足夠營養(yǎng)&改善全身狀況 嚴重吞咽困難-半流食鼻飼&經(jīng)皮胃造瘺術(shù) 呼吸困難-家庭可用經(jīng)口或鼻正壓通氣 嚴重時-氣管切開維持通氣,4. 支持治療,治療,患者最終多死于呼吸肌麻痹&并發(fā)呼吸道感染 生存期數(shù)月10余年, 一般25年 約20%的病人生存5年,英國劍橋大學(xué)教授斯蒂芬.霍金(1942-) 當(dāng)代著名理論物理學(xué)家,時間簡史作者

17、曾提出著名的宇宙“黑洞”理論 21歲罹患ALS 迄今已奇跡般地生活了44個春秋,預(yù)后,第二節(jié) 多系統(tǒng)萎縮 Multiple System Atrophy,紋狀體黑質(zhì)系統(tǒng)(紋狀體黑質(zhì)變性) 橄欖腦橋小腦系統(tǒng)(橄欖腦橋小腦萎縮) 自主神經(jīng)系統(tǒng)(Shy-Drager綜合征),多系統(tǒng)萎縮(MSA),是一組原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)多部位 進行性萎縮的變性病&綜合征,病變 主要累及,概念,每種MSA綜合征都有特征性臨床癥狀 隨病情發(fā)展, 臨床癥狀可有交替重疊 最終發(fā)展為三個系統(tǒng)全部受損,MSA人群患病率約20/10萬, 男女為1.9:1 約1/3的病人最初誤診為特發(fā)性Parkinson病 本病52.555歲高發(fā)

18、, 病后7.39.3年死亡,概念,神經(jīng)膠質(zhì)細胞, 特別是少突膠質(zhì)細胞的胞漿內(nèi) 包涵體含有: 細胞周期依賴性激酶 有絲分裂原活化蛋白激酶,病因不清,腦干脊髓小腦下橄欖核發(fā)現(xiàn) a-突觸核蛋白表達,病因&發(fā)病機制,共同病理特征,CNS廣泛的神經(jīng)元萎縮變性 脫失&反應(yīng)性膠質(zhì)增生,白質(zhì)有纏結(jié)樣嗜銀包涵體 皮質(zhì)脊髓束變性&髓鞘脫失 骶髓Onuf核嚴重變性尿便障礙&陽痿,病理,多巴胺受體缺失 小腦型-小腦腦干萎縮,小腦Purkinje細胞 腦橋核下橄欖核 尾狀核殼核 蒼白球黑質(zhì)藍斑 前庭核迷走神經(jīng)背核 脊髓前角細胞 交感&副交感神經(jīng)核 胸髓中間外側(cè)核,MSA病變分布,病理,開始一側(cè)肢體僵硬強直&少動 對側(cè)動

19、作緩慢步態(tài)前沖轉(zhuǎn)變姿勢 困難上肢固定講話慢&語音低沉,1. 紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigral degeneration, SND),臨床少見, 中年起病, 男性較多 進行性肌強直運動遲緩步態(tài)障礙 后期自主神經(jīng)錐體束&小腦損害,酷似Parkinson 震顫輕&無, 左旋多巴通常無效,(1),臨床表現(xiàn),隨病情發(fā)展出現(xiàn)小腦體征 (步態(tài)不穩(wěn)共濟失調(diào)等) 自主神經(jīng)功能障礙(尿頻尿急尿失禁尿潴留 發(fā)汗障礙體位性暈厥性功能不全等),1. 紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigral degeneration, SND),(2),少數(shù)可有錐體束征雙眼上視困難 肌陣攣呼吸&睡眠障礙,臨床表現(xiàn),CT檢查,

20、1. 紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigral degeneration, SND),(3),殼核&尾狀核 18F-6-fluorodopar& 11C-nomifensin攝取 (Parkinson病相對正常),雙側(cè)殼核低密度灶,MRI顯示,PET顯示,臨床表現(xiàn),殼核蒼白球T2低信號(鐵沉著) 早期病例可與Parkinson病區(qū)別,多數(shù)-散發(fā)病例 部分-家族性O(shè)PCA (常染色體顯性遺傳),2. 橄欖腦橋小腦萎縮 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病理特點,流行病學(xué) 特點,橋腦&小腦明顯萎縮,臨床表現(xiàn),步態(tài)不穩(wěn)基底加寬眼震&意向性震顫 自主神經(jīng)損害P

21、arkinson綜合征錐體束征,(1),成年起病, 男女均患, 緩慢進展 小腦性共濟失調(diào)&腦干功能受損,臨床表現(xiàn),2. 橄欖腦橋小腦萎縮 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),(1),肌張力增高 腱反射亢進 Babinski征,后期 可見,眼球上下視麻痹 慢眼球運動 (slow eye movement) 可為OPCA特征表現(xiàn),吞咽困難 嗆咳 構(gòu)音障礙 舌肌束顫,強直 震顫 運動緩慢,性功能障礙 尿失禁暈厥 視神經(jīng)萎縮,錐體束征,少見 癥狀,錐體外系癥狀,延髓體征,&,臨床表現(xiàn),2. 橄欖腦橋小腦萎縮 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病程中晚期, MRI顯示: 小腦腦干萎縮 第四腦室&腦池擴張,(2),臨床表現(xiàn),2. 橄欖腦橋小腦萎縮 (Olivopontocerebellar atrophy, OPCA),病理特點,特征性臨床表現(xiàn),節(jié)前交感神經(jīng)