2型糖尿病的口服藥物治療醫(yī)學ppt課件

1、2型糖尿病的口服藥物治療,1,學習交流PPT,內(nèi) 容,2,學習交流PPT,2型糖尿病的代謝特點,胰島素抵抗 高胰島素血癥 胰島細胞缺陷 胰島素量的缺陷 胰島素分泌模式缺陷,3,學習交流PPT,胰島素抵抗,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,NGT,4,學習交流PPT,胰島素分泌模式,800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,1

2、00,健康對照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰島素分泌速率(pmol/min),5,學習交流PPT,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:早相胰島素分泌不足,6,學習交流PPT,內(nèi) 容,7,學習交流PPT,口服降糖藥對糖尿病治療的意義,在2型糖尿病人中僅有15%的病人發(fā)病開始時單純飲食療法可達到滿意的控制標準。但是，1年后，這部分中約1半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味

3、著2型糖尿病發(fā)病2型糖尿病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。,8,學習交流PPT,口服降糖藥適應證,飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者的2型糖尿病 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療： 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥性昏迷 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,9,學習交流PPT,口服降糖藥物分類,促泌劑 磺脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈 非促泌劑 雙胍類 苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰島素增敏劑噻唑烷二

4、酮類 羅格列酮，吡格列酮 二肽基肽酶-4抑制劑,10,學習交流PPT,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖藥物的作用位點,葡萄糖,胰島素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制劑,胰島素促泌劑,11,學習交流PPT,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,二肽基肽酶-4抑制劑,12,學習交流PPT,磺脲類促泌劑的作用機制,細胞生成

5、胰島素 并儲存在分泌小體中,電壓門控鈣通道,Ca+,Ca+,葡萄糖轉(zhuǎn)運子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻斷細胞膜建立極性,S,R,K +,13,學習交流PPT,常用磺脲類藥物的臨床特點,14,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇（1）,氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰） 為第一代磺脲類降糖藥 作用緩慢而持久，半衰期長 代謝產(chǎn)物由腎臟排出，代謝產(chǎn)物比母藥作用更強 可發(fā)生嚴重低血糖及夜間低血糖 偶有引起水潴留及夜間低血糖,15,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇（2）,格列本脲（Glibenchamide，優(yōu)降糖） 為第二代磺脲類的第一個品種 半衰期較長，口服后與B-細胞結(jié)

6、合后緩慢釋放 ，持續(xù)作用時間長。 降糖作用最強，以降空腹血糖效果較佳。 從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整，每日劑量1.75-15mg。 有胃腸道反應，但價格便宜。,16,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇（3）,格列齊特（Gliclazide，達美康、優(yōu)達靈） 為中-短效磺脲類降糖類藥。 可促進第一相胰島素分泌，發(fā)生低血糖機率較小。 在磺脲類降糖藥中，降低血小板集聚作用明顯。 每日劑量40-240mg，分1-2次口服 有報道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。,17,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇（4）,格列吡嗪（Glipizide，美吡達，依比達，滅特尼） 吸收迅速、完全，為速效、短效制劑

7、。 服藥后作用高峰時間與餐后血糖高峰時間較一致。 對餐后高血糖有較好的控制作用，較少引起嚴重低血糖。 每日劑量5-20mg，分1-2次口服,18,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇(6),格列喹酮（Gliqudone，糖適平） 迅速吸收而近乎完全吸收。 口服后2-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。 主要在肝臟代謝，約95%由膽汁排出。*少量（約5%） 由腎臟排出。 每日劑量15-300mg，分2-3次口服 對腎功能較差者可應用，肝功能差者不用。,19,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇(7),格列美脲（Glimepiride，亞莫利） 適用于對其他磺脲類降糖藥失效的糖尿病患者 能同時降低空腹及餐

8、后血糖。 代謝產(chǎn)物60%由尿排出，40%由腸道排出。 每日劑量1-8mg，每日一次，依從性好 伴有腎功能不全者，對本藥能較好耐受。 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩b細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） 胰外降糖作用明顯,20,學習交流PPT,磺脲類降糖藥物的選擇(8),常見的磺脲類降糖藥物的強弱比較依次為： 格列美脲，格列苯脲，格列吡嗪，格列齊特，格列喹酮 格列本脲作用強、持續(xù)時間長，容易引起低血糖，老年人及肝腎心腦功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮作用溫和，較適用于老年人；輕度腎功能減退（肌酐清除率60ml/min）幾種藥物均仍可使用，中度腎功能減退（肌酐清除率30-60ml/min

9、）宜選用格列喹酮，重度腎功能減退（肌酐清除率30ml/min）格列喹酮也不宜選用。,21,學習交流PPT,磺脲類藥物的不良反應,磺脲類主要不良反應為低血糖 老年人慎用，個體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學. 上海：復旦大學出版社，2000.7:195.,22,學習交流PPT,磺脲類藥物的失效,原發(fā)性失效 開始使用磺脲類藥物，1個月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍14mmol/L 繼發(fā)性失效 開始用磺脲類藥物治療時有明顯的效果，但經(jīng)過1段時間（1個月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加

10、用或改用胰島素治療,23,學習交流PPT,哪些人適合磺脲類藥物？ 非肥胖的2型糖尿病病人（有部分胰島功能） 肥胖的2型糖尿病不建議單獨使用磺脲類 哪些人不適合磺脲類藥物？ T1DM，急性并發(fā)癥或嚴重并發(fā)癥的T2DM，孕婦、哺乳期婦女，胰腺切除術(shù)后，對磺胺過敏者,24,學習交流PPT,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,二肽基肽酶-4抑制劑,25,學習交流PPT,非磺脲類胰島素促泌劑,瑞格列奈 那格列奈,26,學習交流PPT,胰島素促泌劑藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,A

11、TP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,27,學習交流PPT,瑞格列奈的藥代動力學,起效時間：030分鐘 達峰時間：1小時 半衰期： 1小時 4-6小時被清除 8經(jīng)腎排出,28,學習交流PPT,中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期206-210頁,瑞格列奈改善早相分泌缺陷,29,學習交流PPT,推餐前即刻服用,起始劑量：0.5 mg,新患者或HbA1c8%,最大劑量: 16mg/日,1.0 mg,以往曾使用口服降糖藥 或HbA1c 8%,瑞格列奈劑量及用法,30,學習交流PPT,瑞格列奈總結(jié),由于其快速作用，快速代謝的特點，使得這類藥物使用可以有效的控

12、制餐后血糖，并且使用方式靈活 治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性 主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用 研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速細胞功能衰竭,31,學習交流PPT,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,二肽基肽酶-4抑制劑,32,學習交流PPT,雙胍類藥物作用機制,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Ty

13、pe2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,33,學習交流PPT,雙胍類降糖藥物的選擇與評價（1）,苯乙雙胍（phenformin，降糖靈） 歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。 每日劑量不超過100mg，很少發(fā)生乳酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為益。,34,學習交流PPT,雙胍類降糖藥物的選擇與評價（2）,二甲雙胍（Metformin，美迪康、格華止） 口服由小腸吸收，2小時吸收高峰濃度。腸壁藥物濃度為血漿濃度的10-100倍。 肝、腎藥物濃度為血漿濃度的 2倍

14、，肝內(nèi)不被代謝，原形從腎排出，血漿半衰期 1.5-4.5小時。 每日最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g，每日23次。,35,學習交流PPT,降糖作用明顯，降低HbAIC12%，與磺脲類作用相近。降糖作用存在劑量-效應關系。 應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選。 可降低VLDL膽固醇和甘油三脂，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇。 不增加血胰島素水平，不增加體重（可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關），可保護細胞。,36,學習交流PPT,2型糖尿病的首選藥物治療是二甲雙胍，如果沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中。

15、可減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。 單獨使用二甲雙胍不導致低血糖.,37,學習交流PPT,雙胍類藥物不良反應,消化道反應 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人 缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見 長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,38,學習交流PPT,雙胍類藥物的禁忌癥,禁用于： 腎功能不全（血肌酐水平：男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或腎小球濾過率60ml/min）、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者

16、。,39,學習交流PPT,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,二肽基肽酶抑制劑,40,學習交流PPT,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,41,學習交流PPT,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,42,學習交流PPT,米格列醇,米格列醇的結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，能夠可逆地競爭性抑制假單糖葡糖苷酶，對小腸絨毛刷緣的糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，由于作用機制為可逆競爭性抑制，因而該化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延緩了葡萄糖的吸收過程，使消化道各區(qū)域?qū)ζ咸烟堑奈崭?/p>

17、均，從而平緩了餐后碳水化合物消化吸收所產(chǎn)生的尖銳血糖峰值。,43,學習交流PPT,阿卡波糖，伏格列波糖的特點,抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收 減輕餐后高血糖 單獨應用不引起低血糖 不增加體重 進餐時服藥，嚼服 以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量,44,學習交流PPT,-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應,消化道反應是其主要的副作用，由于碳水化合物吸收不良，被腸道菌叢代謝而引起腸鳴、腹脹、惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、排氣等，長期用藥或減少藥量可使之減輕。 低血糖反應：單獨應用本類藥物很少發(fā)生，與其他降糖藥合用時可能發(fā)生，如發(fā)生低血糖反應，必須靜脈注射葡萄糖治療，口服蔗糖溶液或進食碳水化合物不易糾正低血糖。,4

18、5,學習交流PPT,a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等） 肝、腎功能損害者 妊娠期和哺乳期 對此藥呈過敏反應者,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學. 上海：復旦大學出版社，2000.7:200.,46,學習交流PPT,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,二肽基肽酶-4抑制劑,47,學習交流PPT,噻唑烷二酮類,羅格列酮 吡格列酮 曲格列酮,48,學習交流PPT,格列酮類的作用機制,-細胞,胰島素分泌？,脂肪細胞,噻唑烷 二酮類,肝臟,肝糖產(chǎn)生,葡萄糖攝取,肌肉,血漿FF

19、A,胰島素敏感性=葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪細胞數(shù)目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,49,學習交流PPT,噻唑烷二酮類的作用機制,高選擇性激活PPAR(過氧化物酶增殖體激活受體) 增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取 增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內(nèi)臟脂肪組 織的合成不起作用 增加外周組織對胰島素的敏感性 增加肝臟的胰島素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,50,學習交流PPT,噻唑烷二酮類藥物的作用特點,主要經(jīng)過肝臟代謝,從腎臟和糞膽排出 羅格列酮的血漿半衰期為34小時，吡格列酮及其活性代謝物的半衰期在1624小時

20、左右，每日服藥一次即可 極少引起低血糖,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,51,學習交流PPT,噻唑烷二酮類藥物的不良反應,與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加 可加重水鈉瀦留 可增加心臟負荷心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細胞減少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,52,學習交流PPT,噻唑烷二酮類藥物臨床應用,對于未使用過羅格列酮及其復方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復方制劑。對于已經(jīng)使用羅格列酮及其復

21、方制劑者，應評估其心血管疾病風險，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥。,53,學習交流PPT,噻唑烷二酮類藥物的臨床應用,體重增加和水腫是TZDs的常見副作用，這種副作用在與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯。TZDs的使用還與骨折和心力衰竭風險增加相關。有心力衰竭紐約心臟學會(NYHA)心功能分級級以上、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應禁用本類藥物。,54,學習交流PPT,常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） 處方時應與磺脲類或胰島素合用,Rosiglitazone package ins

22、ert,55,學習交流PPT,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,56,學習交流PPT,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑格列奈類,雙胍類,-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類,二肽基肽酶-4抑制劑,57,學習交流PPT,二肽基肽酶-4抑制劑的作用機制（一）,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平，GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，靶向控制餐后和空腹血糖,增強細胞對于血糖的敏感性,增加血糖依賴性

23、胰島素分泌 。,58,學習交流PPT,二肽基肽酶-4抑制劑的臨床應用（一）,目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀和維格列汀。 單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風險，也不增加體重。在中重度腎功能不全的患者中使用時，應減少藥物劑量。常用劑量50-100mg qd,59,學習交流PPT,二肽基肽酶-4抑制劑的臨床應用（二）,糖尿病患者對DPP- 抑制劑的耐受性較好，該類藥物的副作用也很少。 DPP- 抑制劑的降糖作用是葡萄糖依賴性的（血糖正?；虻脱菚r不發(fā)揮促胰島素分泌作用），因此，很少引起低血糖。 當前研究表明，DPP- 抑制劑可能會對正常免疫功能產(chǎn)生影響，不過停止用藥這種影響會得到糾正。 西格列汀具有良好的耐受性及安全性，僅少數(shù)用藥患者出現(xiàn)輕微的不良反應，最常見者為上呼吸道感染、鼻咽炎、咽喉痛及頭痛，發(fā)生機制未明。,60,學習交流PPT,61,學習交流PPT,內(nèi)容,62,學習交流PPT,口服藥聯(lián)合應用的目的和意義,單藥治療療效有限 藥物的繼發(fā)失效 2型糖尿病不同的發(fā)病機理 作用機制不同的藥物聯(lián)合應用療效相加,63,學習交流PPT,7,6,9,8,HbA1c (%),10,糖尿病病程,保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案,Del Prato S, et al. Int