肝臟生化(本)(2).ppt

1、,肝臟生化 Biochemistry of the liver,“The liver has always been an important symbol in occult physiology. As the largest organ, the one containing the most blood, it was regarded as the darkest, least penetrable part of mans innards. Thus it was considered to contain the secret of fate and was used for f

2、ortune-telling. ” James Hillman,Architecture of the liver,Liver of a sheep: (1) right lobe, (2) left lobe, (3) caudate lobe, (4) quadrate lobe, (5) hepatic artery and portal vein（門靜脈）, (6) hepatic lymph nodes, (7) gall bladder（膽囊）.,75%,25%,肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應; 肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道; 肝細胞含有豐富的細胞器如內質網、線粒體、溶酶體

3、、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。,Metabolic functions of the liver,Metabolic Functions of the Liver,Hepatocytes are metabolic super-achievers in the body.,If you have taken a course in biochemistry, you probably spent most of that class studying metabolic pathways of the liver.,肝硬化與肝臟代謝,白蛋白,維生素K,腹水,消化道出血,

4、肝性腦病,血氨,蜘蛛痣,雌激素,非營養(yǎng)物質,External （外源性）:藥物、食品添加劑、環(huán)境中的化學物質 Internal （內源性） :激素、神經遞質等,非營養(yǎng)物質排出的前提,生物活性 （藥物、激素） 毒性 脂溶性不能排出,滅活 無毒性 水溶性，可隨膽汁或尿液排出,Biotransformation-生物轉化,機體對內、外源性的非營養(yǎng)物質進行代謝轉變，使其水溶性)提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉化。,肝的生物轉化作用解毒作用（detoxification）,生物轉化的方式,Phase I（第一相）-通過化學反應使非極性基團變成極性基團 Phase II （第二相

5、） -直接把非極性基團與極性基團相連,生物轉化的反應,第I相: oxidation（氧化反應） reduction（還原反應） hydrolysis（水解反應） 第II相: conjugation reactions（結合反應）,Monooxygenases（加單氧酶） Monoamine oxidase（單胺氧化酶） Alcohol dehydrogenase（醇脫氫酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脫氫酶）,Phase I Oxidization(氧化反應),Monooxygenases（加單氧酶）,部位：微粒體(microsomes) 構成：細胞色素P450 (血紅素蛋

6、白)-cytochrome450 NADPH-細胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的酶) 催化反應：催化氧分子中的一個氧原子加到許多脂溶性底物 中形成羥化物或環(huán)氧化物 別名：羥化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO),苯胺,對氨基苯酚,增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄 參與體內許多重要物質的羥化過程,維生素D3羥化成為具有生物學活性的維生素1, 25-(OH)2D3 膽汁酸(bile acids)和類固醇激素(steroid hormone)合成過程中的羥化作用,黃曲霉素B1 黃曲霉素2, 3環(huán)氧化物 鳥嘌呤 DNA突變 原發(fā)性肝癌,黃曲霉素 B1經加單

7、氧酶作用生成致癌物質!,加單氧酶,結合,導致,引起,Flavacin,Epoxyflavacin,DNA-Guanine,Monoamine oxidase（單胺氧化酶）,部位：線粒體(mitochondria) 催化反應：胺類(amine)物質氧化脫氨基生成相應的醛類,Alchohol biotransformation,ADH- Alcohol dehydrogenase,ALDH- Acetaldehyde dehydrogenase,Dehydrogenase(脫氫酶),Alcohol dehydrogenase（醇脫氫酶） Aldehyde dehydrogenase（醛脫氫酶） 部

8、位：細胞質(cytosol) 催化反應：醇(-OH)脫氫為醛(-CHO) 醛脫氫為酸(-COOH),Phase I polycyclic aromatic hydrocarbon,阿司匹林的生物轉化,阿司匹林,水楊酸,乙酰水楊酸,羥基水楊酸,UDP 結合,Phase I,Phase II,尿液排出,生物轉化反應的特點,轉化反應的連續(xù)性: 一種物質在體內的轉化往往同時或先后發(fā)生多種反應，產生多種產物。 反應類型的多樣性: 同一種或同一類物質在體內也可進行多種不同反應。 解毒與致毒的雙重性: 一種物質經過一定的轉化后，其毒性可能減弱（解毒）, 也可能增強（致毒）！,生物轉化的影響因素,年齡：兒童及

9、老年人用藥需慎重 性別：酒精代謝的性別差異 營養(yǎng)：營養(yǎng)不良對生物轉化的抑制 疾?。焊文I疾病患者用藥需慎重 遺傳：藥物代謝的個體差異 藥物：藥物間相互作用 ,Alcohol flush reaction (Asian Flush, Oriental Flush, Russian Glow or the Lash Rash),乙醇代謝中的遺傳因素,Bile and bile duct（膽汁和膽管）,Secreted by liver-Hepatic bile（肝膽汁） Concentrated by gall bladder-Bladder bile （膽囊膽汁）,膽汁組成: H2O, ions,

10、 bile acid(膽汁酸), bile pigment（膽色素）, fatty acid, cholesterol, lecithin（卵磷脂） etc., but no enzyme,膽者，中精之府內藏清凈之液，即膽汁，膽汁有助于飲食物的消化。,膽汁與膽汁酸的代謝,膽汁酸的代謝 膽色素的代謝,Bile acids（膽汁酸）,存在于膽汁中的類固醇(steroid)有機酸 由肝臟以膽固醇(cholesterol)為原料進行合成，成為游離膽汁酸 游離膽汁酸合成后可與?；撬?taurine)或甘氨酸(glycine)結合成結合膽汁酸，水溶性增加，可形成膽鹽，隨膽汁排入腸道。 肝臟合成的膽汁酸為初

11、級膽汁酸(primary bile acid),結合 甘氨酸/?；撬?結合膽汁酸(24C),膽汁,腸道,肝臟初級膽汁酸,游離膽汁酸（兩種）（初級）,結合膽汁酸（四種）（初級）,結合膽汁酸（四種）（初級）,次級膽汁酸(secondary bile acids)的生成,初級膽汁酸進入腸道被腸道細菌脫氧成為次級膽汁酸,結合 甘氨酸/牛磺酸,結合膽汁酸(24C),肝臟初級膽汁酸,初級膽汁酸 （結合/游離）,次級膽汁酸 （結合/游離）,腸道細菌脫氧,膽汁,腸道初級膽汁酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,膽固醇,7-a羥膽固醇,7-a羥化酶,一系列催化反應,膽酸 （3a,7a,12a羥化）

12、,鵝脫氧膽酸 (3a,7a羥化),游離型 初級,輔酶A活化 結合甘氨酸或?；撬?甘氨/牛磺膽酸,甘氨/?；蛆Z脫氧膽酸,結合型 初級,溶解性增加膽鹽形成 進入腸道被細菌水解,膽酸,鵝脫氧膽酸,進一步被腸道細菌脫氧,脫氧膽酸 （3a,12a羥化）,石膽酸(3a羥化),游離型 次級,結合甘氨酸 或?；撬?水溶性差 不結合 多數(shù)排出,甘氨/?；?脫氧膽酸,結合型 次級,肝臟,腸道,釋放,Classification of bile acids,膽汁酸按來源分：,游離膽汁酸(free bile acid),結合膽汁酸(conjugated bile acid),膽汁酸按結構分：,膽汁酸的作用,促進脂類物

13、質消化吸收 膽汁酸為兼性分子 促進脂類物質與消化酶的接觸乳化作用,肝功受損厭油食,甘氨膽酸的立體構型,hydrophilic,hydrophobic,膽汁酸的作用,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 人體內約99%的膽固醇隨膽汁經腸道排出體外，其中以膽汁酸形式，以直接形式排出體外。 膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團，使之不易結晶沉淀而隨膽汁排泄。 Cholesterol stone,肝臟每日合成量：0.4-0.6g,膽汁每日需要量：3-5g,Enterohepatic Cycle of bile acids(膽汁酸的腸肝循環(huán)),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95

14、%膽汁酸可經門靜脈重吸收入肝，在肝內轉變?yōu)榻Y合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid) 。,膽固醇,7-a羥膽固醇,7-a羥化酶,一系列催化反應,膽酸 （3a,7a,12a羥化）,鵝脫氧膽酸 (3a,7a羥化),游離型 初級,輔酶A活化 結合甘氨酸或?；撬?甘氨/?；悄懰?甘氨/?；蛆Z脫氧膽酸,結合型 初級,溶解性增加膽鹽形成 進入腸道被細菌水解,膽酸,鵝脫氧膽酸,進一步被腸道細菌脫氧,脫氧膽酸 （3a,12a羥化）,石膽酸(3a羥化),游離型 次級,結合甘氨酸 或牛磺酸,水溶性

15、差 不結合 多數(shù)排出,甘氨/?；?脫氧膽酸,結合型 次級,肝臟,腸道,重吸收,釋放,膽汁酸的腸肝循環(huán),膽色素代謝,膽色素是血紅素代謝的產物（鐵卟啉化合物）,膽色素,Bilinogen（膽素原）,Biliverdin（膽綠素）,Bilirubin（膽紅素）,Bilin（膽素）,膽色素中主要的色素是膽紅素，膽汁的顏色主要來自膽紅素,血紅素,Heme= Iron+porphrine (卟啉),Hemoglobin （血紅蛋白）,Myoglobin （肌紅蛋白）,Cytochrome （細胞色素）,Peroxidatase （過氧化物酶）,膽紅素的形成和轉運,正在吞噬Anthrax （炭疽病毒） 的巨

16、噬細胞,衰老紅細胞,單核吞噬系統(tǒng)細胞,血紅蛋白,肝細胞,膽汁,珠蛋白,鐵,膽紅素,血紅素,游離 膽紅素,葡萄糖醛酸,結合 膽紅素,膽紅素的生成過程:,Heme,biliverdin,bilirubin,過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病或核黃疸。,血液中的膽紅素主要與清蛋白結合而運輸,一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運輸能力； 另一方面限制了它自由通透各種細胞膜，避免了它對組織細胞造成的毒性，起到暫時性的解毒作用。,運輸形式：膽紅素-清蛋白復合體,意義:,膽紅素在肝細胞中轉變?yōu)榻Y合膽紅素并泌入膽小管,（一）游離膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝

17、取,膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞； 膽紅素在胞漿與配體蛋白(蛋白或蛋白)結合，膽紅素-Y蛋白(為主)或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素攜帶至肝細胞滑面內質網。,膽紅素在內質網結合葡糖醛酸生成水溶性結合膽紅素,部位：滑面內網質(smooth ER) 反應：結合反應(主要結合物為UDPGA)1:2結合 催化酶：葡糖醛酸基轉移酶 意義：膽紅素與葡糖醛酸的結合是肝對有毒性膽紅素一種根本性的解毒方式。,膽紅素的生成和代謝過程實際上是 血紅素的生物轉化過程！ 水溶性增強 毒性降低 單核吞噬細胞（肝脾骨髓）：血紅素被轉化為膽紅素 血液中：結合清蛋白，水溶性增加，毒性略降 肝臟：結合葡萄糖醛酸

18、，水溶性更強，徹底解毒排出體外,與清蛋白結合的膽紅素又稱游離膽紅素或間接膽紅素(free/indirect bilirubin),與葡萄糖醛酸結合的膽紅素又稱結合膽紅素或直接膽紅素(conjugated/direct bilirubin),因游離膽紅素不能直接與重氮試劑發(fā)生范登白(Van den Berg)反應，故為間接膽紅素,兩種膽紅素理化性質的比較,膽紅素進入腸道后的轉化和排泄,結合膽紅素,膽素原(bilinogen),腸 菌,葡糖醛酸,還原,膽素(bilin),游離膽紅素,糞便的顏色糞膽素 尿液的顏色尿膽素,膽素原腸肝循環(huán)的過程,Jaundice(黃疸),Yellowish discoloration of the skin, the con