藥品國際注冊ANDA申報要求與實戰(zhàn)分析.ppt

1、,藥品國際注冊ANDA 申報要求與實戰(zhàn)分析,徐 堅 2010-12-21,恒瑞的兩大戰(zhàn)略目標,創(chuàng)新 國際化,藥品歐美注冊,原料的注冊： （1）美國DMF或 （2）歐洲EDMF、COS（CEP） 制劑（成品藥）的注冊： （1）NDA即505(b)(1)：即全新藥申請 （2）ANDA (即505 j)：仿制藥申請 （3）505(b)(2)：介于上述兩者之間,Three types of NDAs,FDA新藥申請的主要類型包括： Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of s

2、afety and effectiveness”. ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”. Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previous

3、ly approved product”.,ANDA 申請（505 j）,ANDA：Abbreviated New Drug Application（簡略新藥申請）：即仿制藥申請，針對成品藥，相關(guān)法規(guī)505(j) (see 21 CFR 314.101) “簡略新藥申請”：一般不需要提供臨床前和臨床數(shù)據(jù)（即免毒理和臨床）來證明其安全性和有效性 作為替代，申報者必須合理證明其產(chǎn)品與原研藥相比是生物等效的，包括詳細的溶出度或釋放度比較以及BE研究（24至36個健康志愿受試者），如果飽腹空腹均可服用，則要兩兩交叉（four-period single dose crossover design st

4、udy，both products fed and fasted）,ANDA 申請（505 j）,相對于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)時間短，但競爭激勵，利潤也相對較少 在中國，有利于政府招標 獲FDA批準后，該仿制藥就會被加入已批準藥品名錄（Orange Book）中，該公司就可以生產(chǎn)和銷售這種藥物了 歐盟類似，具體要求上有些差異 全球有很多非常成功的仿制藥公司：Teva、Apotex、Sun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. Reddys等,仿制藥的市場份額,美國仿制藥約占整個處方藥的一半左右 仿制藥的價格約為品牌藥的20%50%之間 仿制藥銷售總額約占整個處方藥的10%左右 為

5、了減少醫(yī)療開支，美國政府是支持仿制藥開發(fā)的，制訂了很多相關(guān)政策、法規(guī)，如Hatch- Waxman Act（藥品價格競爭和專利期修正案，1984年通過）（規(guī)定仿制藥可免安全性和有效性研究-簡化申請，并且可在品牌藥專利到期前開始研究-Bolar修正條款） 在1984年以后，仿制藥產(chǎn)業(yè)得以快速發(fā)展,DMF和ANDA之間的關(guān)系,制劑是真正意義上的藥品 有效性、安全性和穩(wěn)定性是優(yōu)良制劑的基本要求 有效、速效、長效是優(yōu)良制劑的更高要求 藥品質(zhì)量與生產(chǎn)場地、原輔料、包材等密切相關(guān) 申報DMF的目的是確保生產(chǎn)場地、原輔料和包材等符合要求，以確保藥品質(zhì)量。,申報批需要使用具有DMF的物料,在研發(fā)開始階段可以不

6、使用具有DMF的原輔料 申報批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原輔包材（如注射劑的西林瓶、膠塞和口服固體制劑的塑料瓶、鋁塑包裝等），這樣不會延誤藥品審評 假如申報批使用的原輔包材需要但尚無DMF，則DMF應在藥品申請前遞交，以免延誤制劑的審評。,仿制藥研發(fā)基本要求,仿制藥必須與RLD（Reference Listed Drug）化學相同（活性成分相同、劑型相同、規(guī)格相同）、用法相同（給藥途徑和適應癥相同）和生物等效 批間質(zhì)量穩(wěn)定 在cGMP標準下生產(chǎn) 仿制藥：對于注射劑，因為無需做BE研究，所以處方必須與RLD一致，只能在pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和防腐劑的量上可以與RLD有差別，但要justi

7、fy。對于口服固體制劑，處方工藝可以與RLD不相同（輔料種類、用量和片重等可以與RLD不一致），但BE研究要等效,仿制藥研發(fā)基本要求,仿制藥在包裝、顏色、形狀、味道等方面與RLD可以不一致，在不涉及專利的情況下也可以一致 如果品牌藥片劑有刻痕（“-”或“+”），F(xiàn)DA要求仿制藥也要有刻痕，如果品牌藥先有刻痕，后又取消，仿制藥可以保留或取消刻痕。如果品牌藥從無刻痕改變?yōu)橛锌毯郏轮扑幰惨欢ㄒ黾涌毯邸?仿制藥研發(fā)基本要求,RLD由FDA指定，在FDA網(wǎng)站上可以查到 當固體制劑有多個規(guī)格時，處方應盡可能采用等比放大的方式，對于特別小規(guī)格的制劑，也可以采用等片重的方式，目的是申請某些規(guī)格（通常是小規(guī)

8、格）的BE研究豁免,RLD（Reference Listed Drug）,仿制藥申請必須采用FDA指定的參照藥品進行對比實驗 注射劑：配方比較 口服固體制劑：進行體外溶出和生物等效性研究 目的是使所有的仿制藥都與同一標準比較，以避免可能出現(xiàn)的仿制藥之間、以及與品牌藥間仿制再仿制的差異不斷疊加,仿制藥有效成分和輔料,有效成分：必須含有同樣的活性成分（同樣的晶型、同樣的含水物、同樣的鹽型，否則就屬于505b2） 輔料：可以不一樣，只要能夠證實生物等效性即可： -盡量使用列入IIG數(shù)據(jù)庫的輔料 -所用輔料的檢測標準規(guī)范必須符合FDA的要求 -用量一般不能超出FDA所規(guī)定的上限。,非活性成分數(shù)據(jù)庫,I

9、IG（Inactive Ingredient Guide）：非活性成分數(shù)據(jù)庫 -如果使用了不在數(shù)據(jù)庫的輔料 -如果用量超出了上限 申報者必須進行分析，確定其合理性。 如有確切的科學依據(jù)（例如已有FDA審批產(chǎn)品曾用此輔料或此用量），也可以使用 如不肯定，應事先咨詢FDA，必要時可進行毒理試驗。,輔料安全性評價的指導文件,FDA在2005年5月18日頒布了一個指導文件Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients（評價制藥輔料安全性的非臨床研究），詳細闡明了在創(chuàng)新藥、仿制藥、非處方藥和生物藥制劑中

10、使用新穎性輔料或非尋常含量的普通輔料的安全性要求。,如何開展ANDA工作？,第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略 第二部分：處方前研究 第三部分：處方研究 第四部分：工藝優(yōu)化和注冊 第五部分：工藝驗證 第六部分：批準前的cGMP審計（PAI）,ANDA申請程序(2-3年的時間 ),研發(fā)階段（未含正式BE研究）,Docetaxel制劑研發(fā),一個完整的研發(fā)過程舉例,一個完整的研發(fā)過程舉例,品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn),仿制藥在遞交ANDA申請時，必須做兩件事： 遞交專利申明書 -Paragraph I：申明RLD無專利 -Paragraph II：申明所有專利已經(jīng)全部過期 -Paragraph III：列出所有

11、未過期專利號及有效期，并申明不在專利過期前上市銷售 -Paragraph IV：申明所涉及的專利不成立，即專利挑戰(zhàn)（不侵犯黃皮書中所列專利或認為黃皮書中所列專利無效或不可執(zhí)行）,品牌藥與仿制藥生產(chǎn)商之間的拉鋸戰(zhàn),如果遞交了Paragraph IV certification，ANDA申請者必須在遞交后的20天內(nèi)通知品牌藥持有者 如果是前三段申明，一般會有很多競爭者，如果是第四段申明，就要做好法律訴訟準備。,專利和行政保護期,美國醫(yī)藥專利的注冊隸屬于Patent Trade Office（PTO，專利商標局）管理，而不是FDA管理 FDA要求品牌藥公司向FDA登記其有關(guān)藥品的專利（列在橙皮書內(nèi)）

12、是為了便于對仿制藥的審批,FDA的Orange Book（橙皮書）,Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（經(jīng)治療等同性評價批準的藥品名單，書皮顏色為橙紅色，1984開始，按月更新） 按治療等同性分類，并提供專利和保護期信息 品牌藥公司必須在FDA新藥批準的30天內(nèi)登記所有相關(guān)的專利，并可隨時加列新專利 FDA并不審查專利的合理合法性，被FDA登記不等于專利就是成立的。,美國專利局授予的專利保護期,Uruguay Round Agreements Act（烏拉圭回合協(xié)議法，1994年12月8日簽署）： -將

13、專利從被批準日算起的17年保護期變更為從最早申報日算起的20年保護期 -1995年6月8日以后注冊的專利按新規(guī)定執(zhí)行 -在此之前注冊的專利，按舊法和新法規(guī)定中專利期算法中較長的數(shù)字生效 -專利的實際有效期遠小于20年，毒理試驗、I、II、III期臨床試驗，資料整理、審批上市平均需要約8年的時間，故專利實際生命只有12年左右,藥品價格競爭和專利期恢復法,Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act（1984） -允許藥品專利獲得長達5年的專利期延長 -目的是鼓勵新藥的研發(fā)、補償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^程中所失去的時間 -但藥

14、品批準后的附有延長的總專利期不得超過14年，如果藥品在批準上市時仍持有14年以上的專利保護期，該藥品邊不具專利延長資格,FDA授予的市場專營保護期種類,新化學實體（NCE）-5年保護期 外加的臨床研究-3年保護期 罕見病藥品-7年保護期 兒科實驗-6個月保護期 首次仿制藥（專利第四段申明）-180天保護期,仿制藥生產(chǎn)商挑戰(zhàn)專利獲勝能得到180天市場獨占期,第一家專利挑戰(zhàn)獲勝的仿制藥申報者可獲得180天市場專營行政保護期 獲勝包括兩方面：品牌藥生產(chǎn)商未申訴，或仿制藥公司法律勝訴。還有一種情況就是在30個月內(nèi)官司未了但專利已經(jīng)到期了，F(xiàn)DA也會批準該仿制藥上市 180天：從該仿制藥上市的第一天，或

15、從仿制藥公司法律勝訴的當天，兩者取其早 180天內(nèi)仿制藥價格可高達品牌藥的80%，并獲取較大的市場份額 在180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準相同的仿制藥上市，直至180天期滿后。,品牌藥生產(chǎn)商的反擊,30個月專利訴訟遏止期：品牌藥持有者在接到專利挑戰(zhàn)法律文本后，可在45天向法院提起訴訟，同時FDA對ANDA的批準自動延期30個月 在此期間FDA并不停止對ANDA的評審，如資料合格，F(xiàn)DA會發(fā)給Tentatively Approved 如果30個月到期后訴訟未結(jié)案，則FDA可以批準仿制藥上市（官司還可以繼續(xù)打） 如果30個月內(nèi)有判決，則按判決結(jié)果決定ANDA批準與否。,30個月專利訴訟遏止期,如果仿制藥

16、生產(chǎn)商勝訴，則獲得180天市場獨占期 如果品牌藥生產(chǎn)商勝訴，F(xiàn)DA不會批準仿制藥上市 Hatch-Waxman Act法案條款并不適用于生物制品，到目前為止美國還沒有任何批準仿制生物藥品的法規(guī)政策，因而美國目前還沒有仿制生物藥品上市，但預計相關(guān)法規(guī)會很快制訂并頒布。,授權(quán)上市的仿制藥,Authorised Generics：指品牌藥公司以合同形式授權(quán)某仿制藥公司生產(chǎn)銷售其專利產(chǎn)品，并以仿制藥價格銷售。為打擊“敵視性仿制藥公司”專利挑戰(zhàn)的積極性，在挑戰(zhàn)者180天市場獨占期之前，簽署合同允許某仿制藥公司以其品牌藥搶占仿制藥市場，這樣在既成事實上使專利挑戰(zhàn)者不據(jù)任何價格優(yōu)勢。,聯(lián)手互利-180天保護

17、期交易,180天保護期（market exclusivity）：從仿制藥上市的第一天或?qū)＠偎緞僭V的那天算起，兩者取其早 經(jīng)常出現(xiàn)30個月的遏止到期了但官司還未了結(jié)，F(xiàn)DA也批準了仿制藥上市，但仿制藥生產(chǎn)商未必選擇立即上市，首位仿制藥產(chǎn)品遲遲不上市，其它各公司的仿制品就全部不能開始銷售，品牌藥公司與仿制藥公司訂立私下協(xié)議，前者以某種形式付款給后者以作為拖延該仿制藥上市的報酬（壟斷市場，但很難被起訴，患者買單） 可見專利的到期并不能保證仿制藥立即上市,仿制藥的審批,由FDA醫(yī)藥評審與研究中心（CDER）屬下的仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs,簡稱OGD）審批 如果仿制

18、藥參照藥不在橙皮書上所列，則按NDA途徑申報 審批時間一般為12個月至幾年不等（受申請資料的質(zhì)量和專利因素的影響） 審查重點是：生物等效性、化學生產(chǎn)/微生物控制、標簽說明、現(xiàn)場檢查,仿制藥的批準原則,“先報者先審評”,注冊文件要求,CMC：Chemistry、Manufacturing、 Control CTD：Common Technical Document,ANDA內(nèi)容和形式要求,ANDA申請格式 -FDA不直接與外國公司聯(lián)絡(luò)，所有外國公司需指定在美國的代理人 -ANDA申請表（FDA 356h）需由代理人簽字 -FDA交流函件也均由代理人轉(zhuǎn)交外國公司 -ANDA Checklist包括

19、18個部分的內(nèi)容。,ANDA審查,初步完整性檢查 -初步審查合格，F(xiàn)DA會向申報者發(fā)函（Acknowledgment Letter），通知正式受理日期，并給予ANDA申請編號（任何與FDA的交流均應引用該號） -如有一項或多項最基本資料遺漏，申報者會收到拒收通知，并注明如不補齊，ANDA將不被接受。,ANDA審查,受理-評審開始 -ANDA主要審查內(nèi)容包括八大部分 -重點是其中的四個部分 （1）CMC評審（化學/微生物學） （2）生物等效性（BE研究） （3）標簽 （4）PAI（批準前現(xiàn)場檢查） 前三項同時進行，一般約在6個月左右先后收到三個部門的評審意見。如評審通過，或FDA對缺陷信回復滿意

20、，F(xiàn)DA即安排現(xiàn)場檢查（PAI）。,FDA生物藥學分類系統(tǒng)（BCS）,Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Biopharmaceutics Classification System （BCS，生物藥學分類系統(tǒng)） 將藥物按可溶性和滲透性大小分為四類，然后確定是否可以申請生物等效性試驗的減免，如果不能減免，應提供BE研究資

21、料,文件遞交后還有什么工作要做？,大生產(chǎn)的工藝驗證 資料補充 為FDA檢查做準備,PAI和cGMP認證,PAI：Pre-Approval Inspection（批準前檢查），檢查與申報品種有關(guān)的各場地設(shè)施的cGMP、GLP和GCP法規(guī)遵從情況 以及研發(fā)真實性、可靠性等 涉及到參與ANDA活動的各個場所：原料、制劑的生產(chǎn)、包裝、測試（QC Lab）、庫房（Warehouse）、臨床試驗基地等 第一次評審針對體系：對六大系統(tǒng)特別是質(zhì)量系統(tǒng)進行全面檢查 后續(xù)品種評審：主要是針對品種，重點是檢查真實性、可靠性 原則是：“說你做的”，“做你說的” FDA自己承擔檢查官的交通和住宿費用，由美國國會撥款，歐

22、盟需要申報單位付費。,PAI和cGMP認證,廠房及空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等 公用設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備 人員培訓、崗位職責 SOP 質(zhì)量系統(tǒng) （包括 OOS/OOT， 偏差調(diào)查和變更控制） 驗證系統(tǒng) 生產(chǎn)運營 實驗室和儀器校正 文件控制和原始記錄 采購和供應商的選擇和確認 Organization Chart,評審結(jié)果,FDA根據(jù)現(xiàn)場檢查滿意報告作決定： -一次通過（零483），對第一次申請審評的中國企業(yè)幾乎不可能 -不滿意建議報告（483）：必須在15個工作日內(nèi)對483進行回復，明確整改的時間表，在改正483所列不足之處后，要求FDA再次進行檢查 ANDA批準件 -批準件（Approval） -條件性批準

23、件（Tentative Approval）：技術(shù)或cGMP審評合格，僅等待專利問題解決或保護期到期后正式頒布上市批準件。,批準后輔料用量的調(diào)整,SUPAC（Scale-up post approved change）：詳細規(guī)定了各類輔料的調(diào)整范圍和相應的申報級別,仿制藥丑聞,欺騙和賄賂FDA評審官員 偽造數(shù)據(jù)進行不實申報 以品牌藥代替仿制藥送檢,Generic Drug Enforcement Act（仿制藥實施法，1992.5.13簽發(fā)）,涉及仿制藥申請的任何賄賂、作假申明或其它不法行為，對企業(yè)的罰款可高達一百萬美元 藥品申報者必須向FDA遞交宣言書，承諾本公司及參與所申報藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和

24、實驗的所有有關(guān)單位不曾用過、目前沒有錄用、將來也永遠不會錄用列在“黑名單”上的人員 Debarment (禁令)：規(guī)定了強制性永久撤銷作弊人員在制藥行業(yè)的職業(yè)生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名單），任何從事上市美國的藥品申報主辦者及其有關(guān)單位都不可以雇用此人-當廚師和清潔工也不行，因為有機會接觸公司管理層。,“禁令”在Federal Register（聯(lián)邦公報）公布,如果制藥公司雇用被禁人員，罰款可高達一百萬美元 非法在制藥業(yè)工作的被禁人員本身會被罰款高達二十五萬美元 禁令分兩種：開放式禁止（Permissive Debarment）和永久性絕對禁止（Mandatory Debarment） 不僅對個人，也針對公司（PD-個人5年，公司10年，如果再犯，即列入MD）,后繼處罰,吊銷產(chǎn)品：如發(fā)現(xiàn)有事實或潛在安全性或有效性問題，F(xiàn)DA有權(quán)在調(diào)查過程中吊銷該產(chǎn)品或該公司所有產(chǎn)品的市場銷售（此與SFDA不同） 暫時性拒絕批準：如果發(fā)現(xiàn)藥品申報涉及不誠實活動，例如賄賂或資料誤導，在違法調(diào)查期間FDA有權(quán)暫時停止對該藥的批準 撤銷批準：對已批準的仿制藥，如發(fā)現(xiàn)企業(yè)通過作假或行賄得到藥品的上市批準，或公司不能按照要求正確地生產(chǎn)藥品，F(xiàn)DA有權(quán)撤回其藥品批準。,仿制藥的競爭和發(fā)展趨勢,向?qū)＠魬?zhàn)提早上市 生物藥品仿制將是仿制藥