β內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用

1、內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用,2,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對(duì)一些常見(jiàn)的-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類-內(nèi)酰胺類藥物，可與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，減少其用量。,發(fā)展歷史及進(jìn)程,克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成,哌拉西林他唑巴坦上市,1980,-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開(kāi)始研制,80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦,型,主要底物是頭孢菌素類 由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)它無(wú)效 腸桿菌屬、不動(dòng)

2、桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。,型,由染色體突變介導(dǎo) 主要水解底物是青霉素類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對(duì)其有效， 產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。,型,由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。 水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。,型,型由腸桿菌屬產(chǎn)生 為染色體介導(dǎo) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感， 主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。,型,由腸桿菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的 -內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。 注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶。,按作用分為三類,（1）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、雙

3、氯西林等； （2）不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。,克拉維酸,克拉維酸,克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素。抗菌譜廣，但活性很弱，其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多內(nèi)酰胺酶，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的內(nèi)酰胺酶抑制劑。 當(dāng)每一個(gè)酶分子被不可逆的鈍化，約有115個(gè)克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.,抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)

4、生的酶。 3 其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多-內(nèi)酰胺酶。 本身僅有微弱的抗菌活性，能增強(qiáng)青霉素類及頭孢菌素類對(duì)許多產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。 對(duì)摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。,主要品種,替卡西林克拉維酸（ 3:1） 用于產(chǎn)酶腸桿科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染； 阿莫西林克拉維酸鉀 （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） 在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細(xì)胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對(duì)耐氨芐西林和阿莫西林的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強(qiáng)，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。,舒巴坦,舒巴坦屬于青霉烷砜類的內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個(gè)人工合成的

5、此類抑制劑。能與多種內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。 不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。,由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以也被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，?？蓡为?dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。 舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。 是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制劑。,主要品種,氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1） 兩者協(xié)同作用使-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強(qiáng)，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。 阿莫西林+舒巴坦（2:1） 抑制細(xì)菌

6、轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解,主要品種,哌拉西林+舒巴坦（4:1） 血、尿及組織濃度高，適用于同時(shí)患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。 美洛西林+舒巴坦（4:1） 對(duì)嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢(shì)。,主要品種,頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1) 能有效分解致病菌-內(nèi)酰胺酶，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。 對(duì)呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。,他唑巴坦,他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來(lái)的高效內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床

7、效果最佳的內(nèi)酰胺酶抑制劑。 弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。 能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的型酶也有效。 能增強(qiáng)對(duì)一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對(duì)綠膿桿菌的活性。,主要品種,哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1） 他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動(dòng)學(xué)同步性，對(duì)產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代頭孢菌素活性更強(qiáng)。 5 下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染,主要品種,阿莫西林+他唑巴坦（2:1） 改善抗生素產(chǎn)酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關(guān)節(jié)感染。,最新進(jìn)展阿維巴

8、坦,與酶可逆性共價(jià)結(jié)合新型的-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前處于期臨床試驗(yàn)。 對(duì)c類酶作用顯著，且不會(huì)誘導(dǎo)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。 阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生素活性增強(qiáng)的關(guān)鍵因素。 藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無(wú)嚴(yán)重毒副作用、耐受性強(qiáng)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)熱等。,the -lactamase inhibitor nxl 104 does not induce ampc -lactamase expression in enterobacter cloacae,小結(jié)三種酶抑制劑的抑酶作用比較,舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。他唑巴坦，對(duì)染色體介

9、導(dǎo)的型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。,注：他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對(duì)酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。,克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（ic50）,小結(jié),舒巴坦腎功能正常者每 6小時(shí)給藥一次，0.5g；腎小球?yàn)V過(guò)率為每分鐘 1530ml、514ml和 5ml時(shí)，給藥次數(shù)分別為每日2次、每日1次及隔日1次。 舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌所產(chǎn)的-內(nèi)酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動(dòng)桿菌的pbps 2a結(jié)合，從而體現(xiàn)其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用。 克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微 細(xì)菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l4小時(shí)后腦脊液中舒巴

10、坦為0.512g/ml。,參考文獻(xiàn),1戴亦暉，王小虹，趙丹.-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），200-201 2白國(guó)義，馬桂秋，侯曼玲等，-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進(jìn)展。 3 asada k,inaba y,acta biochim pol, evolution and resistance expression of mrsa. evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression. 199

11、5;42(4):517-24,參考文獻(xiàn),4張春輝，張曉根，-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進(jìn)展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，2008（4） 5jones rn,pfaller ma,doer gv,et al.antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum -lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the united states.diagn micobiol infect dis,1998,30:215. 6沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國(guó)血液凈化，2003,2（9），517-518,7miossec c,claudon m,platel d,et al. the -lactamase inhibitor