nkt淋巴瘤.ppt課件

1、.,1,惡性淋巴瘤之結(jié)外 NK/T細胞淋巴瘤-（鼻型）,2,.,惡性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)是發(fā)生于淋巴結(jié)和(或)結(jié)外部位淋巴組織的免疫細胞腫瘤，來源于淋巴細胞或組織細胞的惡變。,3,.,分類,按組織病理學(xué)改變： 霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma,HL) 非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）,4,.,霍奇金淋巴瘤：,臨床特征 在我國，HL較少見；好發(fā)年齡：雙峰 大峰：15-40歲；小峰：70歲左右 除結(jié)節(jié)硬化型多見于年輕女性，其余多見于男性。 HL多原發(fā)于淋巴結(jié)和胸腺，很少原發(fā)于淋巴結(jié)外。 起病時常表現(xiàn)為單個或一組淋巴結(jié)

2、，尤其是頸部淋巴結(jié)的無痛性腫大，逐漸累積臨近的淋巴結(jié)群，隨著病情的進展，腫瘤可累積淋巴結(jié)外尤其脾臟,5,.,臨床表現(xiàn),首發(fā)癥狀：無痛性頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大（60%-80%），左多于右。其次，腋下淋巴結(jié)大。 全身癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕，皮膚瘙癢和乏力等；（就診時伴有全身癥狀占55%，預(yù)后不佳的表現(xiàn)） 淋巴結(jié)腫大：HL侵犯淋巴結(jié)占92%，結(jié)外受侵占8%。 50%以上有EB病毒的感染； 預(yù)后良好，80%可治愈。,6,.,特點：,霍奇金淋巴瘤： 以腫瘤組織中存在著（R-S細胞）（里-斯細胞）為特征； 分四型： 1.淋巴細胞為主型：少見R-S，預(yù)后好； 2.結(jié)節(jié)硬化型：明顯可見R-S，預(yù)后較好；

3、3.混合細胞型：大量存在R-S，預(yù)后較差； 4.淋巴細胞削減型：數(shù)量不等，預(yù)后差。,7,.,非霍奇金淋巴瘤（NHL）相對于HL而言： 1）隨年齡增長而發(fā)病，男較女為多； 2）有遠處擴散和結(jié)外侵犯傾向，對各器官的侵犯較HL多見； 3）常以高熱或各系統(tǒng)癥狀發(fā)病，無痛性頸和鎖骨上淋巴結(jié)進行性腫大為首發(fā)表現(xiàn)者較HL少； 4）除惰性淋巴瘤外，一般發(fā)展迅速。,8,.,非霍奇金淋巴瘤,B細胞淋巴瘤 T/NK細胞淋巴瘤,9,.,B細胞淋巴瘤,1.前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(ALL/LEL) 2.B-慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL-SLL) 3.B-前淋巴細胞白血病(B-PLL) 4.淋巴漿細

4、胞淋巴瘤(LRL) 5.脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，+/-絨毛狀淋巴細胞(SMZL) 6.毛細胞白血病(HCL) 7.漿細胞骨髓瘤漿細胞瘤(PCMPCL) 8.MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(MALT-MZL) 9.淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤,+/-單核細胞樣B細胞(MZL) 10.濾泡淋巴瘤(FL) 11.套細胞淋巴瘤(MCL) 12.彌漫型大細胞淋巴瘤(DLBCL) 13.伯基特淋巴瘤（BL）,10,.,T/NK細胞淋巴瘤,1.前驅(qū)T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LEL） 2.母細胞性NK細胞淋巴瘤 3.慢性前淋巴細胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL) 4.顆粒淋巴細胞白血病(

5、T-LGL) 5.侵襲性NK細胞白血病(ANKCL) 6.成人T細胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L) 7.結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8.腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL） 9.肝脾YT細胞淋巴瘤 10.皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤 11.菌樣霉菌病/賽塞里（Sezary）綜合征(MF/SS) 12.間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B細胞，原發(fā)性皮膚型 13.周圍T細胞淋巴瘤（PTL） 14.血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL) 15.間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B細胞，原發(fā)性全身型,11,.,1966年Rappaport將NHL分為結(jié)節(jié)型（濾泡型）和彌漫型

6、兩大類。 我國，彌漫型95%，結(jié)節(jié)型5% NHL常用的分類方法：（見下）,12,.,NHL臨床工作分類（1982）,低度惡性： A：小細胞型淋巴瘤 B：濾泡性淋巴瘤，小裂細胞為主型 C：濾泡性淋巴瘤，混合細胞型（小裂細胞與大裂細胞）,13,.,中度惡性: 濾泡性，大細胞為主型 彌漫性，小裂細胞型 彌漫型，混合細胞型（小裂細胞和大裂細胞） 彌漫型，大細胞型,14,.,高度惡性： 大細胞，免疫母細胞型 淋巴母細胞型（曲核和非曲核） 小無裂細胞型（Burkitts Lymphoma） 此工作分型目前在世界各國普遍采用,15,.,結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-（鼻型）,16,.,病例：,患者高XX,男性，5

7、5歲。 因“反復(fù)流膿涕3月，咽痛1月，發(fā)熱半月”入院。 病史：患者于3個月前無明顯誘因下出現(xiàn)雙鼻流膿涕，呈間歇性，經(jīng)常感到鼻腔內(nèi)有異味。1個月前患者自感咽痛，呈持續(xù)性，且伴有張口疼痛，無張口受限。半月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39，同時感到說話時鼻音嚴重，進食后食物少量從鼻腔返流出外。2015-4-27門診以“口咽部及雙鼻腔占位”收入院?；颊咦曰疾∫詠?，精神尚可，納差，大、小便正常，睡眠無異常。體重下降約6Kg。,17,.,患者于2015年4月29日全身麻醉下行鼻內(nèi)鏡下雙側(cè)鼻腔新生物切除+軟腭新生物切除術(shù)。術(shù)后病理（長征醫(yī)院 1508696）：左側(cè)鼻底下鼻道、右側(cè)鼻底下鼻道、及軟腭T細胞淋巴瘤，

8、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤鼻型。2015-5-8轉(zhuǎn)入我科。 查體：體溫：36.9，脈搏：82次/分，呼吸18次/分，血壓120/70mmHg。皮膚及粘膜未見黃染，軟腭部分缺如，直徑約5cm,創(chuàng)口愈合尚可，淺表淋巴結(jié)未及，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹痛無壓痛及反跳痛，腸鳴音正常，脊柱四肢無畸形，雙下肢無水腫。 骨髓涂片：涂片分類未見異常細胞。,18,.,病理報告： “左側(cè)鼻底下鼻道”、“右側(cè)鼻底下鼻道”及“軟腭”T細胞淋巴瘤，結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤” 免疫組化： CD2(+)、CD3(+)、CD5(部分細胞+)、CD7(+)、CD56(+)，GreB(+),Per

9、forin(+),TIA-1(+),Ki67(65%陽性)，EBV(-)、CD20(-)，MUM-1(部分細胞+)、CD10（-）Pax-5（-）EMA（-）CK5/6（-）,19,.,定義：,NK/T細胞淋巴瘤是一類發(fā)生于淋巴結(jié)外，伴以壞死為主的血管損傷和破壞，細胞毒表型，和EBV相關(guān)為特征的淋巴瘤。因為多數(shù)病例為NK細胞腫瘤，少數(shù)為T細胞毒表型而命名為NK/T。它是非霍奇金淋巴瘤的一個獨立病種。占NHL的5%-15% 由于結(jié)外NK/T淋巴瘤多原發(fā)于鼻腔，因此稱鼻NK/T淋巴瘤；原發(fā)于鼻以外 的NK/T細胞淋巴瘤則稱為鼻型 NK/T淋巴瘤,20,.,成熟的NK/T細胞淋巴瘤是罕見的另一種NH

10、L亞型。NK/T細胞淋巴瘤主要是結(jié)外型且大部分為鼻型。 根據(jù)國際T細胞瘤項目的結(jié)果，所有的患者的5年生存率（os）32%,中位os約為8個月。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,21,.,流行病學(xué),1.區(qū)域性和種族易感性： 亞洲人的發(fā)生率高于西方人(22%對5%) 尤其在中國、日本、朝鮮常見； 中美洲 、南美洲較多見；西方罕見。 2.美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果注冊數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)報告稱：1992-2005結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）的發(fā)生率增加，年度百分比變化為11%。并且發(fā)現(xiàn)男性以及在亞洲和太平洋島嶼裔中也有著較高的發(fā)生率。 3.男性多于女性，男女之比：4:1，中

11、位年齡40歲。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,22,.,病因及發(fā)病機制,確切病因不明 EB病毒與該病的關(guān)系密切，尤其是鼻腔病例，80-100%都存在EB病毒感染，而其他部位的結(jié)外 NK/T細胞淋巴瘤EB病毒的檢出率則相對較低(15-50%)。,23,.,結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）,常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉頭； 鼻外亞型最常受累或轉(zhuǎn)移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,24,.,臨床表現(xiàn),早期：起病初大多表現(xiàn)為上感、鼻炎鼻竇炎癥，如鼻塞、水樣涕或膿涕，涕中帶血 晚期：上顎、鼻中隔

12、穿孔，伴惡臭氣味，肉芽樣新生物伴壞死、出血，少數(shù)病人有頭痛、眼球突出、發(fā)熱，甚至頸部及其他部位轉(zhuǎn)移，重者常有局部骨質(zhì)破壞。,25,.,中線部位破壞是其突出的面部特征，如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性損傷，甚至累計面部皮膚等 易發(fā)生惡病質(zhì)表現(xiàn)，即“嗜血細胞綜合癥” 結(jié)外受累器官的相應(yīng)癥狀 全身癥狀可有發(fā)熱、盜汗和乏力等 遠處轉(zhuǎn)移以皮膚最常見,26,.,診斷,目前該病的確診主要依靠病理學(xué)檢查 典型的免疫表型主要表現(xiàn)為CD56+、CD2+、胞質(zhì)CD3+、CD20-、EBV-、EBER+ 已經(jīng)報告，Ki-67表達可用于預(yù)測I/II期患者，Ki-67高表達（65%或更高）與較短os相關(guān)。 NCCN腫瘤

13、學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,27,.,臨床分期：Annarbor分期法,I期：病變僅限于一個淋巴結(jié)區(qū)域 IE期 病變僅限于淋巴結(jié)以外的單一器官 II期：病變累積橫膈同側(cè)2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)域 IIE期 病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫膈同側(cè)1個以上的淋巴結(jié)區(qū)域 III期 橫膈上下都有淋巴結(jié)侵犯 IIIs 橫膈上下都有淋巴結(jié)受侵犯，同時伴有脾累及 IIIE 橫膈上下都有淋巴結(jié)受侵犯，同時伴有淋巴結(jié)以外某一器官都受累脾累及 IIIsE期：橫膈上下都有淋巴結(jié)受侵犯，加上脾及結(jié)外某一器官都受累,28,.,臨床分期（續(xù)）：Annarbor分期法,IV期 病變已彌漫侵犯兩個或更多的結(jié)外器

14、官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃腸道、骨骼、皮膚、腎臟等，淋巴結(jié)可有或可無累積 另，所有各期又可按患者有無全身癥狀（主要指發(fā)熱、盜汗以及半年內(nèi)體重減輕10%或更多），分為A或B。A表示無全身癥狀，B表示有全身癥狀。,29,.,影響預(yù)后的風(fēng)險因素：,年齡60歲 B癥狀 ECOG體能狀態(tài)評分2分 LDH升高 區(qū)域性淋巴結(jié)受累 腫瘤局部入侵：骨或皮膚 高Ki-67染色的組織學(xué)證據(jù) EBV DNA滴度6.1107拷貝/ml,30,.,NK/T細胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù),所有患者 血清LDH水平正常 B癥狀 淋巴結(jié)，N1到N3期，未達到M1期 安阿伯IV期 危險因素的數(shù)目 低危 0 低/中危 1 高/中危 2 高危

15、 3或4 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,31,.,治療,1.放射治療：敏感。 2.化學(xué)治療：在放療的同時須聯(lián)合化療，最常用的化療方案：1.CHOP方案 環(huán)磷酰胺 750mg/m2 靜注d1 阿霉素 50mg/m2 靜注d1 長春新堿 1.4mg/m2靜注d1 強的松100mg/m2口服d1-5 每3周重復(fù)1次 2. COP方案 環(huán)磷酰胺 400mg/m2 靜注d1 長春新堿1.4mg/m2 靜注 d1 強的松40mg/m2 口服 d1-5每3周重復(fù)1次,32,.,該型淋巴瘤對化療不敏感，且易復(fù)發(fā)。目前多個隨機前瞻性研究顯示聯(lián)合化療+局部放療對局限性的病變能改善預(yù)后

16、。其標(biāo)準治療為：聯(lián)合3個周期CHOP方案和受累區(qū)域35-40Gy放療。 3.支持治療： 早期：一般不需要支持治療 晚期：常伴有貧血、白細胞減少，酌情給予對癥支持治療 沈志祥 朱雄增惡性淋巴瘤,33,.,治療方案的選擇,放療是初始治療的重要部分，局限性的ENKL患者單獨放療比單存化療能夠達到較好的CR率。 54Gy或更大劑量的放療具有較好的os和DFS結(jié)局，5年os和DFS率分別為75.5%和60%。與之相比， 接受54Gy以下放療劑量的5年os和DFS率分別為46%和33%。 國際T細胞淋巴瘤項目回顧性的分析了ENKL患者（n=136）的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示，放療使患者獲益。 NCCN腫瘤學(xué)臨床

17、實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,34,.,結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）接受放療化療（52%vs24%）其余患者接受單獨化療。在早期ENKL（鼻型）患者亞組（n=57）中，化療+放療與單獨化療相比，顯著提高3年os率分別為57%和30%。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,35,.,一項對局限性I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)： 單獨放療的CR率高于單獨化療（83%vs20%）； 在接受化療繼以放療的患者中，CR率提高至81%。 對于單獨放療組（66%；n=31）；放療繼以化療組（77%；n=34）和化療繼以放療（74%；n=37

18、）中的患者，5年os率相似。 值得注意的是：化療+放療看來沒有改善患者的os結(jié)局。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,36,.,多項研究顯示，同步放化療對于局限性ENKL患者是一種可行且有效的治療。 日本（JCOG0211） n=33,淋巴結(jié)受累，B癥狀以及LDH升高接受同時放療（50Gy）和3個療程的化療（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑）中位隨訪32個月，2年os率為78%；CR率為77%。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,37,.,韓國研究組進行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者（n=30）對順鉑和放療（40-52.8Gy）

19、的同步化放療繼以3個周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進行了評估，也報告了類似效果。 此研究的結(jié)果支持針對I/II期患者使用同步化放療，尤對于伴高風(fēng)險患者。 同步化放療也是晚期患者的首選治療方案，而局部放療則是局部控制病變的必要輔助手段。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,38,.,L-天門冬酰胺酶 L-天門冬酰胺酶是一種抗白血病的酶制劑，將其靜注入人體內(nèi)以后可以水解白血病細胞必需的營養(yǎng)源-天冬酰胺，從而呈現(xiàn)出抗癌作用。 其優(yōu)點：是對于常用藥物治療后復(fù)發(fā)的病例也有效， 缺點：單獨應(yīng)用不僅緩解期短，而且很易產(chǎn)生耐藥性，故應(yīng)與其他藥物合并應(yīng)用。,39,

20、.,培門冬酶,若已對天然L-天門冬酰胺酶產(chǎn)生過敏或耐藥，可試用,40,.,幾項研究證實L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。 在難治或復(fù)發(fā)性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）患者（n=45）系列研究中，受試者接L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療繼以受累野放療，總體緩解率82%（CR率為55%），3年和5年os率均為67%。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,41,.,對NK細胞腫瘤研究組進行的一項二期研究中，對新的L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案SMILE(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-天門冬酰胺酶和依托泊苷)用于新診斷的IV期、復(fù)發(fā)

21、或難治性患者的安全性和療效進行了評估。 28位患者（74%）完成了研究計劃，其中ORR和CR率分別為79%和45%。 初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無差異。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,42,.,總結(jié),本病病因不明確 與EB病毒關(guān)系密切 臨床表現(xiàn)為中線部位的進行性破壞性病變 確診主要依靠病理學(xué)檢查 惡性程度高、預(yù)后差 由于結(jié)外NK/T是極少見的惡性腫瘤，尚沒大型有隨機臨床試驗來比較不同的治療方案。因此對患者沒有建立標(biāo)準的治療。,43,.,治療的選擇,a:無危險因素：誘導(dǎo)治療 或 單獨放療 或 同步化放療 或 序貫化放療 I期：評估危險因素 b.存在任何危險因素： 臨床

22、試驗 或 同步化放療 或 序貫化放療 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,44,.,I I期： 臨床試驗 或 同步化放療 或 序貫化放療 IV期： 臨床試驗 或 同步化放療 或 聯(lián)合化療方案（以培門冬酶為基礎(chǔ)）放療 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,45,.,基于L-天門冬酰胺酶的化療方案對于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病是一個合理的選擇。但需要進一步在較大規(guī)模的隨機臨床試驗中證實其療效。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,46,.,聯(lián)合化療方案（以培門冬酶為基礎(chǔ)）,AspaMetDex方案 （培門冬酶，甲氨蝶呤，地塞米松）作為二線治療方案報告 SMILE （地塞米松，甲氨蝶呤，異環(huán)磷酰