第十九章 神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉疾病

1、,作者 : 張成、利婧,單位 : 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院,第十九章,神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉疾病,重癥肌無力,第一節(jié),重癥肌無力（myasthenia gravis, MG),一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病 主要由于神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上AChR受損引起 發(fā)病率為（820）/10萬，患病率為50/10萬，我國南方發(fā)病率較高,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,神經(jīng)-肌肉接頭示意圖,重癥肌無力,1. 受累骨骼肌病態(tài)疲勞：”晨輕暮重 ” 現(xiàn)象 2. 全身骨骼肌均可受累，多以腦神經(jīng)支配的肌肉（眼外?。┳钕仁芾?3. 重癥肌無力危象：呼吸肌受累時出現(xiàn)咳嗽無力甚至呼吸困難，是致死的主要原因 4. 膽堿

2、酯酶抑制劑治療有效,（一）臨床特征,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,成人型（Osserman分型）,型 眼肌型 病變僅限于眼外肌，出現(xiàn)上瞼下垂和復(fù)視 A型 輕度全身型 累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，無明顯咽喉肌受累 B型 中度全身型 四肢肌群受累明顯，伴咽喉肌無力癥狀，但呼吸肌受累不明顯 型 急性重癥型 急性起病，常在數(shù)周內(nèi)累及延髓肌、肢帶肌、軀干肌和呼吸肌，肌無力嚴(yán)重， 有重癥肌無力危象，需做氣管切開，死亡率較高 型 遲發(fā)重癥型 病程達(dá)2年以上，常由、A、B型發(fā)展而來，癥狀同型，常合并胸腺瘤 型 肌萎縮型 少數(shù)患者肌無力伴肌萎縮,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,1. 重復(fù)神經(jīng)電刺激（r

3、epeating nerve electric stimulation，RNES） 以低頻（35Hz）和高頻（10Hz以上）重復(fù)刺激運(yùn)動神經(jīng)。典型改變?yōu)閯幼麟娢徊ǚ?波比第1波在低頻刺激時遞減10%以上或高頻刺激時遞減30%以上。 2. 單纖維肌電圖（single fibre electromyography，SFEMG） 通過特殊的單纖維針電極測量并判斷同一運(yùn)動單位內(nèi)的肌纖維產(chǎn)生動作電位的時間是否延長來反映神經(jīng)-肌肉接頭處的功能，該病表現(xiàn)為間隔時間延長。,（一）肌電圖,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,（二）AChR抗體滴度的檢測 對重癥肌無力的診斷具有特征性意義。85%以上全身型重癥肌無力

4、患者的血清中AChR抗體濃度明顯升高，但眼肌型患者的AChR抗體升高可不明顯，且抗體滴度的高低與臨床癥狀的嚴(yán)重程度并不完全一致 （三） 胸腺CT、MRI檢查 可發(fā)現(xiàn)胸腺增生和肥大 （四）其他檢查 5%重癥肌無力患者有甲狀腺功能亢進(jìn)，表現(xiàn)為T3、T4升高。部分患者抗核抗體和甲狀腺抗體陽性,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,（一） 疲勞試驗（Jolly試驗） 囑患者持續(xù)上視出現(xiàn)上瞼下垂或兩臂持續(xù)平舉后出現(xiàn)上臂下垂，休息后恢復(fù)則為陽性 （二）抗膽堿酯酶藥物試驗 1. 新斯的明（neostigmine）試驗：新斯的明0.51mg肌內(nèi)注射，20分鐘后肌無力癥狀明顯減輕者為陽性 2. 騰喜龍（tensilo

5、n）試驗：騰喜龍10mg用注射用水稀釋至1ml，靜脈注射2mg，觀察20秒，如無出汗、唾液增多等不良反應(yīng)，再給予8mg，1分鐘內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)為陽性，持續(xù)10分鐘后又恢復(fù)原狀,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,診斷：MG臨床特點(diǎn)為受累肌肉在活動后出現(xiàn)疲勞無力，經(jīng)休息或膽堿酯酶抑制劑治療可以緩解，肌無力表現(xiàn)為”晨輕暮重”的波動現(xiàn)象。結(jié)合藥物試驗、肌電圖以及免疫學(xué)等檢查的典型表現(xiàn)可以作出診斷 需與以下疾病相鑒別 1. Lambert-Eaton肌無力綜合 2. 肉毒桿菌中毒 3. 肌營養(yǎng)不良癥 4. 延髓麻痹 5. 多發(fā)性肌炎,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,1. 胸腺治療 （1） 胸腺切除：適用于伴有胸

6、腺肥大和高AChR抗體效價者；伴胸腺瘤的各型重癥肌無力患者；全身型MG患者；對抗膽堿酯酶藥治療反應(yīng)不滿意者 （2） 胸腺放射治療：對不適于做胸腺切除者可行胸腺深部60Co放射治療,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,2. 藥物治療 （1） 膽堿酯酶抑制劑：通過抑制膽堿酯酶，減少ACh的水解，改善神經(jīng)-肌肉接頭間的傳遞。常用藥物有溴吡斯的明、溴新斯的明 （2）腎上腺糖皮質(zhì)激素：可抑制自身免疫反應(yīng)，減少AChR抗體的生成及促使運(yùn)動終板再生和修復(fù)，改善神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能。適用于各種類型的MG （3）免疫抑制劑：適用于對腎上腺糖皮質(zhì)激素療效不佳或不能耐受者。常用藥物有：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等

7、,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,重癥肌無力,3. 血漿置換 通過正常人血漿或血漿代用品置換患者血漿，能清除MG患者血漿中AChR抗體、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物。僅適用于危象和難治性重癥肌無力 4. 大劑量靜脈注射免疫球蛋白 外源性IgG可以干擾AChR抗體與AChR的結(jié)合從而保護(hù)AChR不被抗體阻斷 5. 危象的處理 危象指MG患者在某種因素作用下突然發(fā)生嚴(yán)重呼吸困難，甚至危及生命。搶救原則：保持呼吸道通暢、去除危象誘因 危象分三種類型： （1）肌無力危象（myasthenic crisis） （2）膽堿能危象（cholinergic crisis） （3）反拗危象（brittle crisis）,神經(jīng)病學(xué)（第

8、8版）,重癥肌無力,周期性癱瘓,第二節(jié),低鉀型周期性癱瘓（hypokalemic periodic paralysis）,為常染色體顯性遺傳或散發(fā)的疾病 臨床主要表現(xiàn)為發(fā)作性肌無力、血清鉀降低、補(bǔ)鉀后能迅速緩解 為周期性癱瘓中最常見的類型,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,周期性癱瘓,發(fā)病年齡,任何年齡均可發(fā)病，以2040歲男性多見,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,誘因,疲勞、飽餐、寒冷、酗酒、精神刺激,四肢遲緩性癱瘓 部分患者伴發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn),下肢重于上肢、近端重于遠(yuǎn)端；也可從下肢逐漸累及上肢 無意識障礙和感覺障礙 數(shù)小時至一日內(nèi)達(dá)高峰,周期性癱瘓,血清鉀,發(fā)作期血清鉀低于3.5mmol/L以下，間歇期正常,神經(jīng)病

9、學(xué)（第8版）,心電圖,呈典型的低鉀性改變：U波出現(xiàn)，T波低平或倒置，P-R間期和Q-T間期延長，ST段下降，QRS波增寬,肌電圖,運(yùn)動電位時限短、波幅低,低血鉀心電圖表現(xiàn),周期性癱瘓,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,診斷：根據(jù)常染色體顯性遺傳或散發(fā)，突發(fā)四肢弛緩性癱瘓，近端為主，無腦神經(jīng)支配肌肉損害，無意識障礙和感覺障礙，數(shù)小時至一日內(nèi)達(dá)高峰，結(jié)合檢查發(fā)現(xiàn)血鉀降低，心電圖低鉀性改變，經(jīng)補(bǔ)鉀治療肌無力迅速緩解等可確診 需與以下疾病鑒別 1. 高鉀型周期性癱瘓 2. 正常血鉀型周期性癱瘓 3. 重癥肌無力 4. 吉蘭巴雷綜合征 5. 繼發(fā)性低血鉀,周期性癱瘓,發(fā)作期,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,發(fā)作間期,口服鉀鹽1g

10、，3次/日；螺旋內(nèi)酯200mg，2次/日以預(yù)防發(fā)作 避免各種發(fā)病誘因,10%氯化鉀或10%枸櫞酸鉀4050ml頓服，24小時內(nèi)再分次口服，一日總量為10g,周期性癱瘓,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,第三節(jié),多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）,一組多種病因引起的彌漫性骨骼肌炎癥性疾病 主要病理特征是骨骼肌變性、壞死及淋巴細(xì)胞浸潤 急性或亞急性起病，對稱性四肢近端為主的肌肉無力伴壓痛 用糖皮質(zhì)激素治療效果好 PM病變僅限于骨骼肌，DM則同時累及骨骼肌和皮膚,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,多發(fā)性肌炎肌組織病理（HE400）

11、,骨骼肌的炎性改變 肌纖維變性、壞死、萎縮、再生 炎癥細(xì)胞浸潤呈灶狀分布或散在 微血管病變,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,急性或亞急性起病，女性多于男性，幾周或幾月達(dá)高峰。病前可有低熱或感冒史 肌肉無力 首發(fā)癥狀為四肢近端無力伴肌肉壓痛，常從盆帶肌開始逐漸累及肩帶肌肉、頸肌、咽喉肌 常伴有關(guān)節(jié)、肌肉痛。眼外肌一般不受累 皮膚損害 典型的皮疹為眶周和上下眼瞼水腫性淡紫色斑和Gottron征 其他表現(xiàn) 消化道、心臟、腎臟可受累 少數(shù)病例合并其他自身免疫性疾病或伴發(fā)惡性腫瘤,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,典型皮膚損害,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,眶周和上下眼瞼水腫性淡紫色斑,Gottron征：關(guān)節(jié)伸面的水腫

12、性紅斑,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,血生化檢測 急性期外周血白細(xì)胞增高，血沉增快，血清CK明顯增高，可達(dá)正常的10倍以上 1/3患者類風(fēng)濕因子和抗核抗體陽性，免疫球蛋白及抗肌球蛋白的抗體增高 尿檢測 24小時尿肌酸增高，這是肌炎活動期的一個指標(biāo) 肌電圖 可見自發(fā)性纖顫電位、和正向尖波，多相波增多，呈肌源性損害表現(xiàn)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常 肌活檢：肌活檢見前面病理所述 心電圖 52%75%的患者有心電圖異常，QT延長，ST段下降,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,根據(jù)典型臨床特點(diǎn) 1. 急性或亞急性四肢近端及骨盆帶肌無力伴壓痛，腱反射減弱或消失 2. 血清CK明顯增高 3. 肌電圖呈肌源性損害 4. 活

13、檢見典型肌炎病理表現(xiàn) 5. 伴有典型皮膚損害。 具有前4條者診斷為多發(fā)性肌炎；前4條標(biāo)準(zhǔn)具有3條以上并且同時具有第5條者為多發(fā)性皮肌炎。免疫抑制劑治療有效支持診斷。40歲以上患者應(yīng)除外惡性腫瘤,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,腎上腺糖皮質(zhì)激素 為多發(fā)性肌炎之首選藥物 常用方法為：小劑量遞增法 急性或重癥患者可大劑量甲潑尼龍1000mg靜滴，1次/日，連用35天，然后逐步減量 免疫抑制劑 當(dāng)激素治療無效時加用。首選甲氨蝶呤，其次為硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A 免疫球蛋白 急性期與其他治療聯(lián)合使用，效果較好 免疫球蛋白1g/（kgd），靜滴連續(xù)2天；或0.4g/（kgd）靜脈點(diǎn)滴，每月連續(xù)

14、5天 支持治療 高蛋白和高維生素飲食；進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉和理療 重癥者應(yīng)預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮及失用性肌萎縮,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,多發(fā)性肌炎和皮肌炎,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,第四節(jié),Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）,X連鎖隱性遺傳 致病基因：DMD基因，位于Xp21 發(fā)病率約30/10萬男嬰,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,35歲隱匿出現(xiàn) 骨盆帶肌肉無力 ”鴨步” 小腿腓腸肌假性肥大 Gowers征陽性 12歲左右不能行走，需坐輪椅 2030歲因呼吸道感染、心力衰竭而死亡 血清肌酸激酶（CK）顯著增高,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,腓腸肌假性肥大,

15、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,血清酶學(xué)檢測 肌酸激酶（CK）異常顯著升高（正常值的20100倍） 肌電圖 具有典型的肌源性受損的表現(xiàn) 肌肉活檢 肌肉的壞死和再生、間質(zhì)脂肪和纖維結(jié)締組織增生 抗肌萎縮蛋白抗體可檢測DMD和BMD 基因檢測 其他檢查 X線、心電圖、超聲心動圖、肌肉MRI等,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,左圖：正常者 右圖：DMD患者 抗肌萎縮蛋白抗體染色,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)、遺傳方式、起病年齡、家族史，結(jié)合血清酶測定及肌電圖、肌肉病理檢查和基因分析可診斷 基因檢測陰性者，用特異性抗體對肌肉組織進(jìn)行免疫組化檢測，可以明確診斷 鑒別診斷 1. 少年型近端脊肌萎縮癥 2. 慢性多發(fā)性肌

16、炎 3. 肌萎縮側(cè)索硬化癥 4. 重癥肌無力,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,對癥治療及支持治療 增加營養(yǎng)，適當(dāng)鍛煉 物理療法和矯形治療 預(yù)防及改善脊柱畸形和關(guān)節(jié)攣縮 藥物 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素可延緩肌力及肌肉功能的衰退，降低脊柱側(cè)彎的發(fā)生率，維持心、肺功能 ，改善患兒智力 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑：心臟病的治療 預(yù)防 檢出攜帶者、產(chǎn)前診斷,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,肌強(qiáng)直性肌病,第五節(jié),強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥（myotonic dystrophy，MD）,常染色體顯性遺傳病 致病基因：DMPK基因，位于19q13.3 發(fā)病率13.5/10萬 臨床表現(xiàn)為

17、肌無力、肌強(qiáng)直和肌萎縮 、多系統(tǒng)受累,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,肌強(qiáng)直性肌病,發(fā)病年齡及起病形式30歲以后隱匿起病，男性多于女性 肌強(qiáng)直 肌肉用力收縮后不能正常地松開。用叩診錘叩擊四肢肌肉可見肌球 肌無力和肌萎縮 常先累及手部和前臂肌肉，”斧狀臉”鵝頸” 可累及呼吸肌、咽喉肌 骨骼肌外的表現(xiàn) 白內(nèi)障、心律失常、糖尿病、禿發(fā)、多汗、性功能障礙和智力減退等,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,肌強(qiáng)直性肌病,肌電圖 典型的肌強(qiáng)直放電：連續(xù)高頻強(qiáng)直波逐漸衰減 肌電圖揚(yáng)聲器發(fā)出一種類似轟炸機(jī)俯沖樣聲音 肌肉活組織檢查 型肌纖維肥大，型肌纖維萎縮，伴大量核內(nèi)移 可見肌漿塊和環(huán)狀肌纖維，以及肌纖維的壞死和再生 基因檢測 3-端非

18、翻譯區(qū)CTG重復(fù)順序異常擴(kuò)增超過100次重復(fù)可確診 其他 血清CK和LDH等酶正?；蜉p度升高；血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM減少；心電圖有房室傳導(dǎo)阻滯；頭顱CT及MRI示蝶鞍變小和腦室擴(kuò)大,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,肌強(qiáng)直性肌病,診斷要點(diǎn) 根據(jù)常染色體顯性遺傳史，中年緩慢起病，臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌強(qiáng)直、無力及萎縮，同時具有白內(nèi)障、禿頂、內(nèi)分泌和代謝改變等多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 肌電圖呈典型的肌強(qiáng)直放電，DMPK基因的3-端非翻譯區(qū)的CTG重復(fù)順序異常擴(kuò)增超過100次，肌肉活檢為肌源性損害，血清CK水平正?；蜉p度升高 鑒別診斷 1. 先天性肌強(qiáng)直 2. 先天性副肌強(qiáng)直 3. 高血鉀型周期性癱瘓 4. 神

19、經(jīng)性肌強(qiáng)直,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,肌強(qiáng)直性肌病,支持治療 增加營養(yǎng) 物理治療 保持肌肉功能 藥物 針對肌強(qiáng)直 苯妥英鈉 0.1g，3次/日；卡馬西平 0.10.2g，3次/日 普魯卡因胺1g，4次/日；奎寧0.3g，3次/日 其他 白內(nèi)障可手術(shù)治療 內(nèi)分泌異常給予相應(yīng)處理 注意心臟病的監(jiān)測和處理,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,肌強(qiáng)直性肌病,線粒體肌病及線粒體腦肌病,第六節(jié),線粒體肌病及線粒體腦肌病,因線粒體DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙所致疾病 母系遺傳 共同特征為輕度活動后即感到極度疲乏無力，休息后好轉(zhuǎn) 肌肉活檢可見破碎紅纖維（ragged red fiber，R

20、RF） 以侵犯骨骼肌為主，稱為線粒體肌?。╩itochondrial myopathy） 病變同時累及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，稱為線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy）,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,線粒體肌病及線粒體腦肌病,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,線粒體肌病肌肉組織病理（GT400）,特征性病理改變：破碎紅纖維 GT染色下，由大量變性線粒體聚集造成,線粒體肌病及線粒體腦肌病,線粒體肌病 多在20歲左右起病，肌無力和不能耐受疲勞，休息后好轉(zhuǎn)，常伴有肌肉酸痛及壓痛無”晨 輕暮重”現(xiàn)象，肌萎縮少見 線粒體腦肌病 慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CPEO） 眼瞼下垂和眼肌麻痹，緩慢進(jìn)展為全眼

21、外肌癱瘓 Kearns-Sayre綜合征（KSS） 20歲前起病，三聯(lián)征：CPEO、視網(wǎng)膜色素變性、心臟傳導(dǎo)阻滯,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,線粒體肌病及線粒體腦肌病,神經(jīng)病學(xué)（第8版）,線粒體腦肌病 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS） 40歲前起病，兒童期起病多見 卒中樣發(fā)作伴偏癱、偏盲或皮質(zhì)盲、偏頭痛、惡心嘔吐、反復(fù)癲癇發(fā)作 智力低下、身體矮小、神經(jīng)性耳聾 病灶范圍與主要腦血管分布不一致。血和腦脊液乳酸增高 肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERRF） 多在兒童期發(fā)病，有明顯的家族史 肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦性共濟(jì)失調(diào)，常合并智力低下、聽力障礙和四肢近端無力 有的家系伴發(fā)多發(fā)性對稱性脂肪瘤,線粒體肌病及線粒體腦肌病,血生化檢查 乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動量試驗 線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低 約30%的患者的血清CK和LDH水平升高 影像學(xué)檢查 頭顱CT或