替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用

1、替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中的 臨床應(yīng)用,目錄,基礎(chǔ)知識 產(chǎn)品知識 相關(guān)知識索引,基礎(chǔ)知識,概念 分類 臨床癥狀 臨床診斷 治療方法,腦膠質(zhì)瘤,概念 由大腦和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞癌變所產(chǎn)生的最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤 年發(fā)病率約為3-8人/10萬人口 膠質(zhì)瘤是由先天遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導(dǎo)致。 已知的遺傳疾病，例如神經(jīng)纖維瘤病（I型）以及結(jié)核性硬化疾病等，為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素。,膠質(zhì)瘤分型 形態(tài)學(xué),按腫瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)劃分： 星型細(xì)胞瘤星形細(xì)胞 少枝細(xì)胞瘤少枝細(xì)胞 混合膠質(zhì)瘤，例如少枝-星形細(xì)胞瘤，包含了混雜類型的膠質(zhì)細(xì)胞 室管膜瘤室管膜細(xì)胞,膠質(zhì)瘤分型 組織學(xué),按腫瘤細(xì)胞在病理學(xué)上的惡性程度分

2、類： 低級別膠質(zhì)瘤（WHO 1-2級） 為分化良好的膠質(zhì)瘤；雖然這類腫瘤在生物上并不屬于良性腫瘤， 但是患者的預(yù)后相對而言還不錯。 高級別膠質(zhì)瘤（WHO 3-4級） 為低分化膠質(zhì)瘤；這類腫瘤為惡性腫瘤，患者生存較差預(yù)后。,膠質(zhì)瘤臨床癥狀,頭痛 膠質(zhì)瘤的早期癥狀之一。初期常為間歇性、搏動性鈍痛或脹痛，隨腫瘤增大，頭痛加劇，時間延長，可以變成持續(xù)性。 視乳頭水腫 顱內(nèi)壓增高的重要客觀體征。幕上腫瘤一般腫瘤側(cè)較重，幕下腫瘤兩側(cè)大致相通。額葉底部腫瘤直接壓迫同側(cè)視神經(jīng)引起原發(fā)性萎縮，對策因顱壓增高引起視乳頭水腫。 嘔吐 膠質(zhì)瘤首發(fā)癥狀。多發(fā)生在清晨空腹時，嘔吐前可有或無惡心，且常伴劇烈頭痛、頭暈。有時

3、呈噴射性，多因顱內(nèi)壓增高刺激嘔吐中樞引起。 小兒顱后窩腫瘤出現(xiàn)嘔吐較早且頻繁，常為唯一的早期癥狀，易誤診為胃腸道疾病。 功能影響 脊髓膠質(zhì)瘤可以使患者產(chǎn)生肢體的疼痛、麻木以及力弱等癥狀 中央?yún)^(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者運(yùn)動與感覺的障礙 語言區(qū)膠質(zhì)瘤可以引起患者語言表達(dá)和理解的困難。,膠質(zhì)瘤治療診斷,放射性同位素掃描(Y射線腦圖) 生長較快血運(yùn)豐富的膠質(zhì)瘤，其血腦屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示同位素濃集影像，中間可有由于壞死、囊腫形成的低密度區(qū)，需根據(jù)其形狀、多發(fā)性等與轉(zhuǎn)移瘤相鑒別 放射學(xué)檢查 放射學(xué)檢查主要包括頭顱平片，腦室造影、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描等。醫(yī)生會根據(jù)成片中腦組織部位

4、的改變、轉(zhuǎn)移等作出判斷。 超聲波檢查 超聲波檢查可幫助定側(cè)及觀察有無腦積水。對嬰兒可通過前囟進(jìn)行B型超聲掃描，可顯示膠質(zhì)瘤影像及其他病理變化。 腦電圖檢查 神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腦電圖改變一方面是局限于腫瘤部位腦電波的改變。另一方面是一般的廣泛分布的頻率和波幅的改變。這些受腫瘤大小、浸潤性、腦水腫程度和顱內(nèi)壓增高等的影響，淺在的腫瘤易出現(xiàn)局限異常，而深部腫瘤則較少局限改變 核磁共振 核磁共振對腦瘤的診斷較CT更為準(zhǔn)確，影像更為清楚，可發(fā)現(xiàn)CT所不能顯示的微小腫瘤。正電子發(fā)射斷層掃描可得到與CT相似的圖像，并能觀察腫瘤的生長代謝情況，鑒別良性惡性腫瘤。 腦脊液檢查 患者作腰椎穿刺壓力大多增高，有的腫瘤如位

5、于腦表面或腦室內(nèi)者腦脊液蛋白量可增高，白細(xì)胞數(shù)亦可增多，有的可查見瘤細(xì)胞。由于腰椎穿刺會增加腦疝的危險(xiǎn)，因此必要時才會選擇。對于壓力增高明顯的患者應(yīng)謹(jǐn)慎操作。,膠質(zhì)瘤治療方法,主要治療手段手術(shù),手術(shù) 治療膠質(zhì)瘤的主要治療手段。 對位于腦皮質(zhì)功能區(qū)或功能區(qū)附近的腫瘤，手術(shù)塬則是最大限度保留患者神經(jīng)功能的前提下，最大程度切除腫瘤，以保證患者的生存質(zhì)量。,重要治療方法放療,放療 這是腦膠質(zhì)瘤治療的重要治療方法之一，可以殺滅手術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞。 放療通常在手術(shù)后2-4周內(nèi)進(jìn)行 初治膠質(zhì)瘤不推薦X刀、伽馬刀治療,不可缺少的治療化療,化療 化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療中不可缺少的一部分。 化療可以進(jìn)一步殺滅

6、殘存腫瘤細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)。 化療可以和放療同時進(jìn)行，或者在術(shù)后、放療后進(jìn)行，也可作為部分復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的首選治療。,綜合治療,綜合治療 其他綜合治療方法（免疫治療、） 根據(jù)個體案例定制個體治療。 靶標(biāo)檢測選擇化療藥物。,產(chǎn)品知識,研發(fā)歷程 藥物成份 作用機(jī)制 作用位點(diǎn) 藥代動力學(xué) 安全性 適應(yīng)癥,泰道（替莫唑胺）研發(fā)歷程,1984，Cancer Research Technology Ltd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質(zhì)瘤的治療作用 1992，替莫唑胺期臨床試驗(yàn)，證實(shí)其對人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用 1992，先靈葆雅與Cancer Research Technology Ltd.簽署替莫唑胺全球排他性專

7、利開發(fā)經(jīng)營權(quán) 1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號： 5260291 ），有效期至2013年11月 1999，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤 2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產(chǎn)品局備案并發(fā)布公開說明書（公開號CN 1345240A） 2005，EORTC 26981國際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位 2005，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，

8、復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤,生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,替莫唑胺 新型咪唑四嗪類藥物,AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，經(jīng)腎臟排泄,甲基化重氮陽離子,替莫唑胺通過 DNA 甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用,DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制： 甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,替莫唑胺作用機(jī)制示意圖,替莫唑胺引起DNA甲基化的位點(diǎn),位置

9、/堿基 % 總加合物 細(xì)胞毒作用 O6 鳥嘌呤 5 高 N7 鳥嘌呤 70 低 N3 腺嘌呤 9 低 其他部位 16 低 盡管O6-甲基鳥嘌呤加合物占整個替莫唑胺形成的加合物的比例最少僅約為5，但對于該藥物的抗腫瘤活性至關(guān)重要。,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的藥代動力學(xué)特征,口服生物利用度：100% 迅速完全吸收 達(dá)峰時間 ( Tmax) = 0.39 1.33 h 可透過血腦屏障 腦脊液:血漿 = 28 30% 快速排泄，重復(fù)用藥無蓄積作用 半衰期（t ）= 1.8 h,口服方便，生

10、物利用度接近100%,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,重復(fù)用藥，無蓄積性毒性,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,該研究也提示： 腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度,Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736. Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.,有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液， 直達(dá)腫瘤病灶,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性,非

11、血液學(xué)不良反應(yīng) 惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率6% ） 惡心與嘔吐 輕中度，呈自限性 標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制 頭痛 常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關(guān)系 無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 無脫發(fā) 成人和兒童均良好耐受 未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng),SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性,血液學(xué)不良反應(yīng) 輕中度骨髓抑制 容易處理，在 7 10 天內(nèi)恢復(fù) 最低點(diǎn)于每 28 天周期的第 21 28 天出現(xiàn) 非蓄積性 劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥 中性粒細(xì)胞減少癥 替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為 7%,泰道適應(yīng)癥,新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 復(fù)發(fā)或進(jìn)展的

12、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 間變性星形細(xì)胞瘤。,臨床研究,EORTC 26981 治療復(fù)發(fā)GBM 5/28 治療復(fù)發(fā)GBM劑量密度方案 7/7,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC 26981研究： 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑III期試驗(yàn),替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,研究背景,術(shù)后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法 術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以顯著延緩患者的中位生存期 本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨(dú)放療與替莫唑胺同步

13、放化療及輔助化療長期治療療效及安全性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005.,研究設(shè)計(jì),患者入選標(biāo)準(zhǔn),新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 1870 歲 WHO 體力狀態(tài)評分 0-2 活檢或手術(shù)后6周內(nèi) 之前未接受過化療或放療 血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝

14、腎功良好 書面知情同意書,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,研究對象,本研究為國際III期多中心臨床研究（EORTC26981/NCIC）：15個國家、85個中心參與 共入組573例患者（1870歲之間） 隨訪時間：5年 所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 患者皆已接受了外科切除術(shù),Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-6

15、6.,患者基本特征,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長 患者的無進(jìn)展生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長 患者的中位生存期,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,254,17

16、5,76,39,23,14,6,278,144,31,11,6,3,0,風(fēng)險(xiǎn)人數(shù) 替莫唑胺聯(lián)合放療 單獨(dú)放療,泰道（替莫唑胺）同步放化療 對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效,A組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為0級的患者，B組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為1至2級或大于50歲的患者，MMSE評分大于等于27，兩組患者均為預(yù)后較好的患者 兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺

17、同步放化療 對預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義,C組患者為大于50歲，MMSE評分小于等于26分的患者，對于此類患者來說，預(yù)后通常不好 圖中Kaplan-Meier曲線表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預(yù)后不良的患者仍有顯著療效,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,5年隨訪結(jié)果： 泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長期生存獲益,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺同步放化療

18、+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療,泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量,對參加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評估 圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變,Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.,泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測,自放療第1天至放療最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2 (每周7 天)，(最多49 天,理論上至少持續(xù) 40天) 放療前1小時口服替莫唑胺

19、第1天口服止吐藥預(yù)防 eg. 1-2天: 5HT3 拮抗劑 (e.g.昂丹司瓊4 mg) 3-4天:甲氧氯普胺 或多潘立酮片10 mg 5天后: 不使用任何止吐藥 每日放療，周一到周五，每天 30 x 200 cGY，總劑量 60 GY 每周檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 使用以下藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲 每4周吸入噴他脒（ Pentamidine ） 增效聯(lián)磺片每周3次,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,3-4級毒性,血液學(xué)毒性,非血液學(xué)毒性,Stupp R et a

20、l. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）同步化放療 并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）耐受性良好,最常見的血液學(xué)毒性： 血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥 通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù) 未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制 替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅7% 替莫唑胺同步化放

21、療并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC 26981研究：結(jié)論,替莫唑胺同步放化療+輔助化療與單獨(dú)放療相比 顯著延長患者的無進(jìn)展生存期 顯著延長患者的中位總生存期 顯著延長患者的5年生存率 對于預(yù)后良好的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療可以達(dá)到最大療效 對于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療同樣具有顯著治療意義 替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有良好的安全性,Stupp R et al. N Engl

22、 J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案 (5 days / 28 days) 治療復(fù)發(fā)GBM,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,組織學(xué)證實(shí) GBM 放療 亞硝基脲化療失敗 KPS 評分 70 無立體定向或近距離放療,（n=179）,替莫唑胺 200 mg/m2/天 或 150 mg/m2/天,6 個月無進(jìn)展生存期,甲基芐肼 150 mg/m2/天 或 125 mg/m2/天,隨 機(jī) 化,WKA

23、 Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,研究設(shè)計(jì),泰道（替莫唑胺）顯著延長患者的無進(jìn)展生存,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)GBM患者的緩解率,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,泰道（替莫唑胺）顯著改善復(fù)發(fā)GBM患者生活質(zhì)量,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;

24、83(5):588-593.,替莫唑胺劑量密度方案 （7 day on/ 7 day off） 治療復(fù)發(fā)GBM的療效和安全性評估,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,研究設(shè)計(jì),90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組 （其中包括64例GBM、9例AA、2例AO 、9例LGG）,TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天 12個周期,主要研究終點(diǎn): GBM患者的6個月無進(jìn)展生存率、總體人群的毒性,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,

25、泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無進(jìn)展生存率較高,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,（95% CI,17-26周）,泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,無機(jī)會性感染和毒性死亡 總計(jì)13名（14.4 %）患者出現(xiàn)4 級血液學(xué)毒性 4 級血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋 巴細(xì)胞減少和血小板減少，未見4 級貧血,血液學(xué)毒性發(fā)生情況,中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤

26、診斷和治療共識,強(qiáng)烈推薦 治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 替莫唑胺(TMZ)同步放化療聯(lián)合輔助化療方案： 放療的整個療程與同步化療，口服替莫唑胺75 mg/m2，療程42天； 放療結(jié)束后4周，輔助替莫唑胺治療，150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增量至200mg/m2，推薦輔助替莫唑胺化療6個療程。,相關(guān)知識索引,機(jī)構(gòu)組織 出版物,相關(guān)知識索引,機(jī)構(gòu)組織 AJCC : American Joint Committe on cancer 美國癌癥協(xié)會 ASCO: American Society of clinical Oncology 美國臨床腫瘤學(xué)會 EORTC: European Organization for Research on Treatment of Cancer 歐洲癌癥治療研究組織 ESMO: European Society for Me