學(xué)藥理第二十章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物課件

學(xué)藥理第二十章

作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物02抗凝藥凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)

血栓

出血

血管破損處血小板激活釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)生理性止血過(guò)程1.血管平滑肌收縮2.血小板的黏附和聚集短暫的止血3.激活凝血系統(tǒng)4.纖維蛋白形成有效的止血血液凝固相關(guān)知識(shí)血凝概念：是指血液由流動(dòng)狀態(tài)變成不能流動(dòng)的凝膠狀態(tài)過(guò)程。凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。國(guó)際凝血因子命名委員會(huì)根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號(hào)的有12種，即Ⅰ---ⅩⅢ。常稱作FⅠ---FⅩⅢ?！瘼窭w維蛋白原●Ⅱ凝血酶原●Ⅲ組織凝血激酶●ⅣCa2+●Ⅴ前加速素●Ⅶ前轉(zhuǎn)變素●Ⅷ抗血友病因子●

Ⅹ凝血酶原激酶原●Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)●Ⅻ接觸因子●ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子【血液凝固因子和同義名】凝血過(guò)程

各種凝血因子相繼激活

↓

凝血酶原激活復(fù)合物形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa-PL）↓凝血酶原(Ⅱ)→

凝血酶(Ⅱa)

↓纖維蛋白原→

纖維蛋白

↓引起血栓形成抗凝血藥肝素(Heparin)

【來(lái)源與化學(xué)】

1.為硫酸粘多糖，分子量大約為15000左右。

2.具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷。

1.靜脈給藥，口服不吸收。

2.單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，腎臟排出。

3.抗凝活性半衰期與劑量有關(guān)。

體內(nèi)過(guò)程藥理作用1.抗凝血作用2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管內(nèi)膜增生作用

抗凝作用機(jī)制肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ

凝血酶(Ⅱa)↓

肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物

→發(fā)揮抗凝作用

↓解離↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物

↓↓反復(fù)利用被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除

AT-Ⅲ

的特性

1.AT-Ⅲ是含有賴氨酸殘基蛋白酶抑制劑。2.使凝血因子（Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa）、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低→起滅活凝血因子作用的。3.但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱。4.肝素可明顯增強(qiáng)抗凝血酶III的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→達(dá)千倍以上。

作用特點(diǎn)1.口服無(wú)效，只能靜脈給藥。2.肝素作用的靶點(diǎn)多→可滅活多個(gè)凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。3.體內(nèi)、外均有強(qiáng)大抗凝作用（肝素1u能使1ml血漿不凝）。4.抗凝作用迅速（肝素iv10min

起效），但維持時(shí)間短（大約3-4h）。

臨床用途

1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和擴(kuò)大,對(duì)已形成血栓無(wú)溶解作用。

2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體

外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)1.自發(fā)性出血：

預(yù)防和處理：（1）定期監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間；（2）停用肝素；（3）應(yīng)用特效對(duì)抗解毒劑—

魚(yú)精蛋白。2.血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體。3.骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)。4.過(guò)敏反應(yīng)：很少見(jiàn)。1mg魚(yú)精蛋白可中和100U肝素禁忌癥1.肝腎功能不全者禁用。2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等）3.孕婦使用引起：先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和畸胎。香豆素類（coumarins）【常用藥品】雙香豆素（敗壞翹搖素）華法林（芐丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）體內(nèi)過(guò)程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率大于95%；不能透過(guò)血腦屏障，但能透過(guò)胎盤(pán)屏障。3.代謝和排泄：肝臟代謝；腎臟排泄；血漿半衰期約40h。作用機(jī)制1.口服具有抗凝作用。2.抗凝機(jī)制：

為競(jìng)爭(zhēng)性VitK拮抗劑，阻斷VitK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问健Ｔ诟蝺?nèi)抑制凝血因子---Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化，使其處于無(wú)凝血活性的前體階段，從而影響凝血過(guò)程。

作用機(jī)制示意圖γ-羧化酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa

氫醌型VitK

VitK環(huán)氧化物

(－)香豆素類

VitK環(huán)氧化物還原酶作用特點(diǎn)

1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥；2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝；香豆素類→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化(活化)；→這些過(guò)程是在肝臟內(nèi)進(jìn)行的。3.抗凝作用緩慢、溫和、持久；4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素→強(qiáng)而快。臨床應(yīng)用

1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：靜脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等。

2.一般與肝素同時(shí)---聯(lián)合使用：①肝素起效快→應(yīng)急→3～4天停藥；②香豆素類→作用緩慢而持久。

不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)1.過(guò)量易引起自發(fā)性出血：(1)可用大量VitK對(duì)抗，但作用緩慢。(2)

病情較重時(shí)，要輸新鮮血漿、全血對(duì)抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子)。2.影響胎兒骨骼發(fā)育肝素與香豆素類比較

肝素

香豆素類給藥途徑

iv

P.O.作用機(jī)制

增強(qiáng)AT-Ⅲ活性

拮抗維生素K作用

滅活激活的凝血因子

抑制凝血因子

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa等Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成作用特點(diǎn)

體內(nèi)、外抗凝