新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用

新型磷結(jié)合劑在慢性腎臟病中的應(yīng)用背景

高磷血癥是增加CKD患者發(fā)病率、死亡率和住院率,是降低生活質(zhì)量及增加治療費(fèi)用的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此形成了CKD相關(guān)礦物質(zhì)和骨病(CKD-MBD)。第2頁,共36頁，星期六，2024年，5月腸道吸收800mg/d日常食物攝入1200mg/d大便排泄400mg/d甲狀旁腺200mg/d吸收入血150mg/d形成骨骼Ca2+PO42-

200mg/d沉積血管壁鈣化150mg/d入血1,25-(OH)?D?Ca2+、PO42-

PTH正常排泄800mg/d高磷血癥的病理生理第3頁,共36頁，星期六，2024年，5月高磷血癥導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的

機(jī)制第4頁,共36頁，星期六，2024年，5月血管鈣化的機(jī)制

血管鈣化機(jī)制復(fù)雜，分為三步：血管平滑肌細(xì)胞分化為成骨樣細(xì)胞產(chǎn)生膠原和非膠原的基質(zhì)蛋白當(dāng)促進(jìn)鈣化的動力超過抑制鈣化因素的作用時(shí)，便產(chǎn)生鈣化。第5頁,共36頁，星期六，2024年，5月研究表明：血磷每升高0.32mmol/L死亡率增高18%！血磷與CKD患者死亡率顯著相關(guān)心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)比血磷(mg/dL)第6頁,共36頁，星期六，2024年，5月血磷的控制低磷飲食甲狀旁腺手術(shù)充分透析磷結(jié)合劑第7頁,共36頁，星期六，2024年，5月1999年～碳酸鈣可作為治療高磷血癥的藥物1972年～鋁的蓄積?吸収引起鋁性腦病?骨軟化癥的報(bào)告1986年～固體碳酸鈣制劑上市1992年～對透析患者鋁制劑的使用禁忌2003年～鹽酸司維拉姆制劑上市１９９０年代２０００年代１９８０年代及之前2004年～碳酸鑭制劑上市2003年K/DOQIguideline2006年

JSDT

guideline磷結(jié)合劑的發(fā)展史2009年KDIGO

guidelineSBR759PA21-1考來替蘭堿式碳酸鎂臨床試驗(yàn)中第8頁,共36頁，星期六，2024年，5月磷結(jié)合劑傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑

碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁

新型的磷結(jié)合劑司維拉姆碳酸鑭SBR759PA21-1考來替蘭堿式碳酸鎂第9頁,共36頁，星期六，2024年，5月新型磷結(jié)合劑SBR759碳酸鑭司維拉姆考來替蘭及堿式碳酸鎂PA21-1第10頁,共36頁，星期六，2024年，5月新型磷結(jié)合劑-司維拉姆

（Sevelamer，Renagel?）是一種陽離子聚合體磷結(jié)合力非常強(qiáng)

(2.5-2.7mmolPi/g)(碳酸鈣為0.15-0.54mmolPi/g)在胃腸道不吸收,由糞便排泄還能結(jié)合膽酸，產(chǎn)生降脂作用

第11頁,共36頁，星期六，2024年，5月DCOR研究目的：比較司維拉姆與鈣鹽組對全因死亡率、特定死亡率、心血管疾病和相關(guān)住院率上的差別1068名普通透析患者的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、非盲的研究KidneyInt.2007Nov;72(9):1130-7第12頁,共36頁，星期六，2024年，5月DCOR研究——司維拉姆和鈣鹽對血磷的影響相似KidneyInt.2007Nov;72(9):1130-7第13頁,共36頁，星期六，2024年，5月DCOR研究結(jié)論司維拉姆組胃腸道不良事件發(fā)生率明顯高于鈣鹽，包括腹脹、腹瀉和便秘等。司維拉姆和鈣鹽對血磷的影響相似，兩組全因死亡率無顯著差異；在65歲以上患者中司維拉姆組死亡率和全因住院率低于鈣鹽組，但不能明顯降低心血管疾病相關(guān)住院率。KidneyInt.2007Nov;72(9):1130-7第14頁,共36頁，星期六，2024年，5月2009年的一項(xiàng)meta分析：

入組40項(xiàng)研究，共6406名CKD患者AmJKindeyDis.2009Oct;54(4):619-37

第15頁,共36頁，星期六，2024年，5月全因死亡率、住院率和鈣磷乘積：司維拉姆組與鈣結(jié)合劑組沒有顯著的差異，司維拉姆不能顯著改善血管鈣化；血磷和PTH的下降：司維拉姆不及鈣結(jié)合劑明顯；高鈣的風(fēng)險(xiǎn)：司維拉姆組較鈣結(jié)合劑組明顯降低；胃腸道的副作用：司維拉姆組就較鈣結(jié)合劑組明顯增多。結(jié)論第16頁,共36頁，星期六，2024年，5月優(yōu)點(diǎn)：安全、有效抑制PTH避免高血鈣降低血脂減少血管鈣化司維拉姆（Sevelamer，Renagel?）缺點(diǎn)：副作用：惡心7%，腹瀉4%，消化不良5%費(fèi)用昂貴需要大劑量代謝性酸中毒未減少心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)第17頁,共36頁，星期六，2024年，5月新型磷結(jié)合劑-碳酸鑭

（LanthanumcarbonateFOSRENOL

）

鑭是一種稀有元素人體吸收率極低(0.00089%)，從糞便排泄在消化道與磷結(jié)合，形成非水溶性磷酸鑭動物研究顯示碳酸鑭對磷的結(jié)合率非常高,與Al(OH)3相同，高于碳酸鈣和Renagel（JSAN2003）第18頁,共36頁，星期六，2024年，5月碳酸鑭能顯著改善高磷血癥和腎性骨病TherApherDial.2011Apr;15(2):176-84第19頁,共36頁，星期六，2024年，5月碳酸鑭顯著減少尿磷排泄，降低血FGF-23水平，有益于減少FGF-23相關(guān)的心血管并發(fā)癥。

NephrolDialTransplant.2011Aug;26(8):2567-71第20頁,共36頁，星期六，2024年，5月優(yōu)點(diǎn)：減少FGF-23相關(guān)心血管并發(fā)癥；顯著改善高磷血癥和腎性骨病

碳酸鑭不足：未發(fā)現(xiàn)碳酸鑭與鈣鹽在改善骨折、生活質(zhì)量及心血管并發(fā)癥方面有顯著性差異；不良反應(yīng)較鈣鹽組多；目前對患者的臨床終點(diǎn)事件、血管鈣化、骨骼的影響及其安全性缺乏深入研究第21頁,共36頁，星期六，2024年，5月新型磷結(jié)合劑——SBR759Seboren759是由三價(jià)鐵離子和淀粉組成的中性、無味無嗅多聚體粉劑，在體內(nèi)能迅速、選擇性與磷緊密結(jié)合，可溶于果汁或飲用水，服用方便，療效肯定。第22頁,共36頁，星期六，2024年，5月

2010年的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)KidneyInt.2010May;77(10):897-903對44例HD患者治療l周后所有患者均達(dá)到K／DOQI的血磷目標(biāo)值.而對鐵蛋白、鐵結(jié)合力無明顯影響，安全有效。第23頁,共36頁，星期六，2024年，5月SBR759優(yōu)于司維拉姆Nephrology(Carlton)2011Nov;16(8):743-50.SBR759組降磷效果更好；總體停藥率更低；胃腸道不良反應(yīng)更低；第24頁,共36頁，星期六，2024年，5月新型磷結(jié)合劑-PA21-1。ClinNephrol.2010Jul;74(1):4-11.

PA21-1是一種基于三價(jià)鐵離子的磷結(jié)合劑，具有較強(qiáng)的磷結(jié)合能力；能顯著降低血磷，患者耐受性好，不良反應(yīng)較少。第25頁,共36頁，星期六，2024年，5月新型磷結(jié)劑-考未替蘭(MCI-196)MCI一196也是一種陰離子交換樹脂，與司維拉姆類似，口服后不被吸收，不含鈣鹽，可以吸附腸道膽汁酸，既往用于治療高脂血癥，近來發(fā)現(xiàn)其為一種新型磷結(jié)合劑。第26頁,共36頁，星期六，2024年，5月

120例HD患者為期3周:與安慰劑組相比，MCI-196治療組血磷顯著降低；各組血鈣變化小且無顯著差異；

鈣磷乘積顯著降低，全段甲狀旁腺素(iPTH)、總膽

固醇及LDL水平顯著降低。

NephrolDialTransplant

.2010Feb;25(2):574-81意大利的一項(xiàng)的研究發(fā)現(xiàn)：第27頁,共36頁，星期六，2024年，5月日本一項(xiàng)為期2周的雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)：MCI-196治療組：血磷水平較對照組明顯降低；

不影響血鈣水平；

血鈣磷乘積、iPTH及LDL均顯著降低；便秘等消化道反應(yīng)常見。NephrolDialTransplant，2010，25(2)：574—581．第28頁,共36頁，星期六，2024年，5月MCI-196有望成為一種新型的磷結(jié)合劑，降低血磷同時(shí)不升高血鈣并兼具降低LDL的作用，有助降低CKD患者心血管疾病死亡率。但目前尚有待長期、大樣本的研究證實(shí)其安全性及有效性?？嘉刺嫣m(MCI-196)第29頁,共36頁，星期六，2024年，5月堿式碳酸鎂鐵

（Fermagate）(Fermagate)是由英國學(xué)者研制的一種不含鈣鹽的磷結(jié)合劑。鎂和鐵組成不溶于水的水滑石結(jié)構(gòu)，并呈水晶層狀排列，層與層之間由碳酸鹽聯(lián)合。進(jìn)人體內(nèi)后，碳酸鹽與磷交換，從而降低血磷。試驗(yàn)已證實(shí)Fermagate對磷具有高親和力。

第30頁,共36頁，星期六，2024年，5月

與安慰劑相比，F(xiàn)ermagate能顯著降低血磷，需要進(jìn)一步研究來證實(shí)該藥的有效性及安全性。ClinjAmSocNephrol.2009，4(2)：401-409

2009年一項(xiàng)臨床Ⅱ期隨機(jī)、雙盲研究第31頁,共36頁，星期六，2024年，5月我院血透中心患者血磷情況45%（180人）28.2%（113人）26.8%（107人）廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年5月）第32頁,共36頁，星期六，2024年，5月我院血透中心磷結(jié)合劑使用情況廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年5月）204113414人數(shù)第33頁,共36頁，星期六，2024年，5月我院血透中心碳酸鑭降磷效果觀察n=14；入組病人包括使用鈣劑、司維拉姆或其他藥物血磷不能達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)高鈣血癥、不能耐受司維拉姆等患者碳酸鑭治療期碳酸鑭治療前廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年5月）第34頁,共36頁，星期六，2024年，5月使用碳酸鑭血鈣變化情況碳酸鑭治療期碳酸鑭治療前廣東省人民醫(yī)院血液凈化中心數(shù)據(jù)（2012年5月）第35頁,共36頁，星期六，2024年，5月我院血透中心司維拉姆與碳酸鑭主要并發(fā)癥發(fā)生情況主要并發(fā)癥

例數(shù)（百分比）

司維拉姆（n=34例）碳酸鑭（n=14例）消化不良12(35.3%）2（14.3%）惡心7（20.6%)1(7.1%)嘔吐3(8.8%)1(7.1%)腹瀉2(5.9%)