惡性腹水治療進(jìn)展和天恩福IV期臨床

惡性腹腔積液的治療進(jìn)展

解放軍南京八一醫(yī)院秦叔逵惡性腹腔積液是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥惡性腹腔積液的發(fā)生率高惡性腹腔積液可以由多種惡性腫瘤所引起，最常見于消化道腫瘤和婦科腫瘤約50%的腫瘤患者，可以腹腔積液作為初發(fā)癥狀惡性腹腔積液患者預(yù)后極差消化道腫瘤引起的惡性腹腔積液預(yù)后最差，中位生存期僅3-5月：胃癌和胰腺癌（1.4月)，結(jié)腸癌（4.7月)；卵巢癌腹腔積液中位生存期在1年左右。中國實(shí)用內(nèi)科雜志2008年2月第28卷第2期：85-87中國醫(yī)刊2010年第54卷第4期：22-25AyantundeAA,AnnOncol.2007;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651惡性腹腔積液預(yù)后不良

惡性腹腔積液的常見死亡原因原發(fā)病灶疾病進(jìn)展腹腔積液壓迫臟器，導(dǎo)致臟器功能受損合并電解質(zhì)紊亂，低蛋白血癥，感染等。腹腔積液成因：腫瘤病人免疫力下降腹膜免疫力低下腫瘤侵潤腹膜手術(shù)或穿刺對腹膜的影響低蛋白血癥膈下淋巴管被腫瘤阻塞，淋巴叢引流下降等腹腔積液相關(guān)的分子：VEGFMMPS(基質(zhì)金屬蛋白酶）CD44TNF端粒酶整合素?等惡性腹腔積液成因和影響的分子機(jī)制腹腔穿刺引流術(shù)：雖可緩解癥狀，但不能解決腫瘤問題；腔內(nèi)藥物灌注治療：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分；腹腔靜脈分流術(shù)：容易并發(fā)肺水腫、肺栓塞、凝血及感染；利尿劑：無隨機(jī)對照試驗(yàn)，以支持療效評(píng)估。尚無公認(rèn)的指南，仍需要尋找更有效的藥物國外惡性腹腔積液的藥物治療現(xiàn)狀臨床研究研究方案病例數(shù)療效備注利尿劑BeckerG等每種藥物的常規(guī)用藥劑量113例43.4%綜合5篇利尿劑相關(guān)的文獻(xiàn)抗上皮細(xì)胞粘附分子單抗美國隨機(jī)對照II/III期臨床研究實(shí)驗(yàn)組第0、3、7、10天分別給10、20、50、150ug258（試驗(yàn)組170/觀察組88）治療組給藥結(jié)束至再穿刺排水時(shí)間、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、中位存活時(shí)間對比觀察組（77、111、86d/13、35、68d）不良反應(yīng)90%：皮炎、腹痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐、腹瀉，且適應(yīng)癥少，故尚未開展進(jìn)一步試驗(yàn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（巴馬司他）BeattieGJ等600-1050mg/㎡2316例穿刺后28天無需再穿刺排水不良反應(yīng)惡心、嘔吐腫瘤壞死因子TNFUlrichRith等0.02mg/㎡-0.3mg/㎡2387%（20例患者有效）困倦，體溫升高，寒熱發(fā)作國外進(jìn)行的相關(guān)臨床研究的最大樣本量僅258例，其余均為小樣本數(shù)據(jù)國內(nèi)惡性腹腔積液的藥物治療現(xiàn)狀惡性腹腔積液病因復(fù)雜，國內(nèi)有眾多藥物探索，同樣缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)分類評(píng)論有效率%利尿劑對門靜脈高壓腹水療效較好，對腹膜腫瘤轉(zhuǎn)移腹水療效差安體舒通〈40化療藥對腹膜有刺激，有時(shí)產(chǎn)生粘連引起梗阻博來霉素〈20順鉑〈50氟尿嘧啶〈50免疫調(diào)節(jié)劑有效，副反應(yīng)較低IFN〈40IL-2〈50OK-43240-60TNF45-72抗血管生成治療有效，但價(jià)格昂貴重組人血管內(nèi)皮抑素33.96貝伐單抗個(gè)案報(bào)道臨床面臨難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意門靜脈高壓是肝癌腹水的常見成因，利尿劑的效果差雖然治療藥物和方法較多，但部分患者的療效不佳，即“頑固性”或者“難治性”惡性漿膜腔積液存在毒性，影響治療化療藥物的局部和全身毒性，如腹痛和腸粘連；生物免疫制劑可以引起發(fā)熱、過敏。臨床面臨難題與挑戰(zhàn)缺乏研究，證據(jù)不足何種藥物對于何種腫瘤引起的惡性漿膜腔積液最為有效；最適給藥方法/劑量、給藥間隔、療程、長期效果及聯(lián)合用藥等,均缺乏大樣本的、隨機(jī)對照的多中心臨床研究生存質(zhì)量差，生存期短，亟需臨床藥物干預(yù)影響抗腫瘤治療的進(jìn)行和效果治療的新選擇：腫瘤壞死因子國家一類生物新藥通用名：注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子規(guī)格：50萬單位/瓶劑型：凍干粉針劑貯藏：2-8℃避光保存包裝：2ml西林瓶，2瓶/盒TNF國內(nèi)、外研發(fā)歷程1975年TNF首次被發(fā)現(xiàn)1999年勃林格殷格翰的TNF在歐洲獲批與美法侖聯(lián)合用于軟組織肉瘤的隔離肢端灌流2004年中國，重組改構(gòu)TNF(天恩福）獲SFDA批準(zhǔn)用于NSCLC和NHL的聯(lián)合化療2012年意大利Molmed公司NGR-TNF已進(jìn)入III期臨床2013年12月俄羅斯批準(zhǔn)TNF-thymosin融合蛋白用于所有腫瘤免疫治療創(chuàng)新結(jié)構(gòu)改造：抗癌活性提高10倍、毒性下降5倍與受體結(jié)合直接抑殺腫瘤細(xì)胞作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞其血管系統(tǒng)三大作用機(jī)理殺傷腫瘤細(xì)胞調(diào)動(dòng)機(jī)體抗腫瘤免疫直接殺傷或抑制作用，溶酶體酶釋放對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成抗血管生成治療對正常內(nèi)皮細(xì)胞影響不大，具有良好的特異性血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；作用具有放大效應(yīng)，因?yàn)橐粋€(gè)內(nèi)皮細(xì)胞支持50~100個(gè)腫瘤細(xì)胞生長提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)ADCC功能，刺激細(xì)胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶抗其它感染：如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復(fù)制TNF是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)，引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成。促進(jìn)髓樣細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化TNF治療惡性腹腔積液的機(jī)理1研究表明，高劑量的TNF可以破壞腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤新生血管退化消失，阻斷惡性腹腔積液產(chǎn)生的源頭劑量效應(yīng)結(jié)果高劑量（毫克級(jí)）抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的整合素破壞腫瘤新生血管低劑量（納克級(jí)）增加腫瘤血管通透性增加腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度J.Clin.Invest.110:433–435(2002).TNF治療惡性腹腔積液的機(jī)理2TNF能夠下調(diào)人血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的兩個(gè)受體KDR/flk-1h和flt-1的表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管的生成，而且這種抑制作用呈時(shí)間和劑量依賴性J.Clin.Invest.Volume98,Number2,July1996,490–496注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（天恩福）治療惡性腹腔積液的全國多中心協(xié)作IV期臨床數(shù)據(jù)項(xiàng)目組長單位：解放軍南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心項(xiàng)目進(jìn)度2013年5月-2015年5月，全國共有84家醫(yī)院參加；2013年5月-2015年5月，共入組惡性胸腹水630例，其中惡性胸水405例，惡性腹水225例。江蘇北京廣州山西解放軍南京八一醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院惠州市中心醫(yī)院山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院第二炮兵總醫(yī)院中山市中醫(yī)院臨汾腫瘤醫(yī)院東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院煤炭總醫(yī)院廣州華僑醫(yī)院晉煤集團(tuán)總醫(yī)院徐州市中心醫(yī)院北京朝陽醫(yī)院哈爾濱大同市第二人民醫(yī)院徐州市第三人民醫(yī)院浙江哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院晉中市第一人民醫(yī)院蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院河南運(yùn)城第一人民醫(yī)院蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院紹興第二醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院稷山縣人民醫(yī)院蘇北人民醫(yī)院紹興文理學(xué)院河南省人民醫(yī)院上海常州市第一人民醫(yī)院上虞中醫(yī)院解放軍第150醫(yī)院上海市第五人民醫(yī)院常州市第二人民醫(yī)院東陽市人民醫(yī)院湖南上海市第七人民醫(yī)院常州四院（腫瘤醫(yī)院）浙江金華廣福醫(yī)院湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院閔行區(qū)中心醫(yī)院昆山市第一人民醫(yī)院安徽長沙市第八人民醫(yī)院上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院吳江第一人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院山東上海嘉定區(qū)中心醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院安徽省腫瘤醫(yī)院山東省立醫(yī)院上海同仁醫(yī)院解放軍97醫(yī)院合肥市第一人民醫(yī)院濟(jì)南軍區(qū)總院上海楊浦區(qū)市東醫(yī)院南通瑞慈醫(yī)院安徽省第二人民醫(yī)院山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院上海市楊浦區(qū)中醫(yī)院張家港中醫(yī)院安徽省胸科醫(yī)院臨沂市腫瘤醫(yī)院上海公利醫(yī)院丹陽中醫(yī)院安慶市第一人民醫(yī)院泰安市腫瘤醫(yī)院新疆江蘇省溧陽人民醫(yī)院海軍安慶醫(yī)院泰安醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院揚(yáng)中人民醫(yī)院淮南朝陽醫(yī)院青島市中心醫(yī)院石河子醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院吳中人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院德州市第二人民醫(yī)院福建南京紅十字醫(yī)院重慶菏澤市立醫(yī)院福建肺科醫(yī)院甘肅重慶市腫瘤醫(yī)院聊城腫瘤醫(yī)院解放軍174醫(yī)院蘭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院重慶市永川醫(yī)院

福建協(xié)和醫(yī)院參研單位的名單

經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為惡性腫瘤的患者；中等量以上的腹腔積液,初次治療或者曾腔內(nèi)給予常規(guī)化療藥物和/或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療無效者。中等量定義：臥位B超檢查腹腔積液≥3cm。ECOG評(píng)分0-2分；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；治療前心、肝、腎功能均正常，能夠耐受化療；治療前體溫正常；無藥物過敏史、近1個(gè)月未進(jìn)行局部藥物治療；患者知情并簽署知情同意書研究方案：入選人群

腹腔置管引流腹腔積液后，腹腔注射天恩福，劑量為300萬IU/次(6支，用生理鹽水30～50ml稀釋)，第1、4、7、或10天給藥，連續(xù)給藥3-4次。

禁止腹腔灌注使用其他治療惡性腹腔積液的藥物！

灌注前15分鐘，可以給予消炎痛栓塞肛，或者5mg地塞米松肌注預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)熱與寒戰(zhàn)的發(fā)生。研究方案：治療方案研究方案：觀察指標(biāo)

治療前：簽署知情同意/病史采集/體格檢查/生命體征/血常規(guī)檢查/血生化檢查/B超檢查/心電圖檢查等治療中：給予天恩福治療，記錄合并用藥/記錄不良事件治療后：體格檢查/生命體征/血常規(guī)檢查/血生化檢查/B超檢查/心電圖檢查等評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

客觀有效率：采用WHO的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

安全性：比較治療前后的血常規(guī)、血生化以及不良事件等研究方案：療效指標(biāo)客觀有效率(objectiveresponserate，ORR)安全性（safety）結(jié)果腹腔積液患者一般信息病例數(shù)（占比）總例數(shù)

完成

脫落225例200例25例性別

男97例

女128例

年齡平均59.5歲范圍：25-87歲初治復(fù)治110例115例（其中二線治療占75.2%）腹腔積液患者的原發(fā)腫瘤類別癌種例數(shù)胃癌51例腸癌31例肝癌21例卵巢癌45例乳腺癌5例胰腺癌13例子宮/宮頸癌4例食管癌4例肺癌30例其他（腹膜、畸胎、黑色素、腎癌等）21例有效性和安全性分析療效分析——天恩福單藥治療初治惡性腹水有效率54%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR腹水2003258102845.00%初治100223244254.00%復(fù)治100102658636.00%亞組分析——天恩福單藥治療初治大腸癌腹水有效率61.11%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR大腸癌2971110162.07%初治18477061.11%復(fù)治11343163.64%亞組分析——天恩福單藥治療初治卵巢癌腹水有效率85.71%可分析例數(shù)CRPRSDPDRR卵巢癌3912169271.79%初治14842085.71%復(fù)治254127264.00%亞組分析——天恩福單藥治療初治胃癌惡性腹水有效率52.63%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR胃癌5041130530.00%初治19378152.63%復(fù)治321412415.63%亞組分析——天恩福單藥治療初治肝癌腹水有效率50.00%可分析例數(shù)CRPRSDPDORR肝癌171511035.29%初治10145050.00%復(fù)治7017014.29%

17例肝癌患者:初治10例，有效率50%；復(fù)治7例，有效率14.29%?？煞治隼龜?shù)CRPRSDPDORR肺癌263419026.92%初治163310037.50%復(fù)治10019010.00%亞組分析——天恩福單藥治療初治肺癌腹水有效率37.50%30例肺癌患者，其中16例為初治的腹水，有效率37.50%，13例復(fù)治的腹水，效率10%。肺癌出現(xiàn)腹腔積液一般是肺癌合并腹部轉(zhuǎn)移，均為極度晚期。安全性分析1血常規(guī)WBCRBCANCHBPLT治療前7.22±3.433.83±0.7612.45±56.32111.62±20.52248.63±128.51治療后7.41±4.273.71±0.6810.72±18.05107.64±20.50231.33±120.79血生化ALTASTTbilCrBUN治療前25.11±24.4036.60±38.0520.18±41.7371.36±33.929.14±31.53治療后30.80±37.0038.66±37.1121.66±41.8770.72±30.6711.05±31.85備注：治療前后，血常規(guī)、血生化比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯差異（P>0.05）。安全性分析2不良反應(yīng)例數(shù)發(fā)生率輕度發(fā)熱167.11%便秘20.89%疼痛31.33%乏力41.78%

225例病人中，輕度發(fā)熱16例，發(fā)生率為7.11%，無寒戰(zhàn)沒有發(fā)生腸梗阻、腸粘連及腸穿孔，無3、4度毒性，無明顯的心、肝、腎功能損害。天恩福單藥局部灌注惡性腹水，初治患者的有效率為54%，復(fù)治的有效率為36