C抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥

概述鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用。同一藥物在小劑量時(shí)可引起安靜或嗜睡狀態(tài)，稱為鎮(zhèn)靜作用；較大劑量時(shí)引起類似生理性睡眠的催眠作用。概述抗焦慮藥（Anxiolytics）是指能緩解焦慮癥的藥物。焦慮是指在缺乏相應(yīng)的客觀因素下出現(xiàn)的惶惶不安，坐立不定，精神緊張的不愉快情緒狀態(tài)。有明顯的軀體癥征侯和精神狀態(tài)，患者多有心率加快，呼吸改變，出汗，恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀。睡眠生理學(xué)人一生中有三分之一的時(shí)間是在睡眠中度過(guò)，五天不睡眠人就會(huì)死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作為生命所必須的過(guò)程，是機(jī)體復(fù)原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié)，是健康不可缺少的組成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，27%的人有睡眠問(wèn)題。睡眠生理學(xué)正常生理性睡眠可分為三種時(shí)相：

非快動(dòng)眼睡眠期：NREMS

（non-rapid-eyemovementsleep）

快動(dòng)眼睡眠期：REMS

（rapid-eyemovementsleep）

慢波睡眠期：SWS

（slowwavesleep）為NREMS的3、4期非快動(dòng)眼睡眠期：NREMS循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)水平降低，且相當(dāng)穩(wěn)定全身肌張力明顯下降血壓下降、心率和呼吸頻率減慢，腦血流減慢，腦代謝降低，機(jī)體總能量消耗減少，而垂體的促激素分泌增多快動(dòng)眼睡眠期：REMS全身肌緊張進(jìn)一步下降交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能失調(diào)：呼吸不均勻，心率和心輸出量進(jìn)一步減慢減少，血壓下降、腦血流量增加，有助于兒童腦生長(zhǎng)和成人腦修復(fù)與近期的學(xué)習(xí)能力、記憶和理解尤為密切慢波睡眠期：SWS生長(zhǎng)激素的分泌達(dá)到高峰，而腎上腺類固醇分泌達(dá)到最低有助于軀體休息和能量?jī)?chǔ)備，與機(jī)體的合成代謝有關(guān)有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長(zhǎng)期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢(mèng)；苯二氮類則延長(zhǎng)NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。藥物對(duì)睡眠時(shí)相的影響各不相同19世紀(jì)：水合氯醛，副醛，烏拉坦20世紀(jì)：1912年苯巴比妥1961年氯氮（利眠寧）苯二氮類21世紀(jì)從苯二氮類向非苯二氮類發(fā)展綠色食品，中藥鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史鎮(zhèn)靜催眠藥的分類㈠苯二氮類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖㈡巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉㈢其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯第一節(jié)苯二氮類長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效類：氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮短效類：三唑侖具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，是目前臨床最常用的抗焦慮藥。

苯二氮類母核

地西泮Diazepam

安定，為BZs類的代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮藥。藥理作用與臨床應(yīng)用1抗焦慮作用焦慮癥（Anxiety）小劑量機(jī)理：選擇性抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞藥理作用與臨床應(yīng)用2.鎮(zhèn)靜催眠作用明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺醒次數(shù)。主要延長(zhǎng)NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。機(jī)理：？

藥理作用與臨床應(yīng)用選擇性高、安全范圍大、無(wú)麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；長(zhǎng)期應(yīng)用致耐受性和依賴性發(fā)生率低。催眠特點(diǎn)藥理作用與臨床應(yīng)用3.抗驚厥、抗癲癇對(duì)破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥有效對(duì)癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，為首選藥物。機(jī)理：？藥理作用與臨床應(yīng)用4.中樞性肌肉松弛有較強(qiáng)的肌肉松弛作用可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。機(jī)理：？藥理作用與臨床應(yīng)用5.其他較大劑量可致暫時(shí)性記憶缺失。較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。作用機(jī)制BZ類的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)。GABAA是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-門控性氯通道。作用機(jī)制我國(guó)學(xué)者顏光美的貢獻(xiàn)作用機(jī)制在Cl-通道周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：γ-氨基丁酸（GABA）、BZ類、巴比妥類（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）

GABAA受體含有14個(gè)不同的亞單位作用機(jī)制GABA作用于GABAA受體，使細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性增加，Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起膜超級(jí)化，使神經(jīng)元興奮性降低。

BZ類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)。

作用機(jī)制Diazepam等藥物與BZ類位點(diǎn)的結(jié)合可被GABA促進(jìn)，而被GABA阻斷藥比庫(kù)庫(kù)林（bicuculine）阻斷

杏仁核和海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中的GABAA受體介導(dǎo)BZ類藥物的抗焦慮作用，而鎮(zhèn)靜催眠作用與腦干核內(nèi)的受體有關(guān)。

作用機(jī)制BDZ+BDZ1-R

BDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAR結(jié)合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內(nèi)流↑

細(xì)胞內(nèi)超極化體內(nèi)過(guò)程

口服吸收良好易透過(guò)血腦屏障與胎盤屏障與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%

在肝代謝，代謝產(chǎn)物有活性由尿排出氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奧沙西泮*結(jié)合物三唑侖α-羥代謝物氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮腎排泄圖14-1苯二氮卓類的代謝Diazepam地西泮不良反應(yīng)

連續(xù)用藥：嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降

大劑量：偶致共濟(jì)失調(diào)長(zhǎng)期用藥：產(chǎn)生耐受性；甚至成癮過(guò)量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑

氟馬西尼flumazenil。藥物相互作用與其他中樞抑制藥、乙醇合用時(shí)，中樞抑制作用增強(qiáng)，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死。肝藥酶誘導(dǎo)劑合用可顯著加快其代謝，增加清除率，t1/2縮短；應(yīng)用肝藥酶抑制劑可抑制其在肝臟的代謝，導(dǎo)致清除率降低，t1/2延長(zhǎng)。

其他苯二氮類氯氮Chlordiazepoxide奧沙西泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑侖Estazolam氟西泮Flurazepam三唑侖Triazolam勞拉西泮Lorazepam阿普唑侖Alprazolam特點(diǎn)？苯二氮受體拮抗劑氟馬西尼flumazenil

能與BZ特異位點(diǎn)結(jié)合。能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗BZ受體激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑的中樞效應(yīng)。苯二氮受體拮抗劑主要用途1、BZ類過(guò)量的治療，能有效地催醒患者和改善BZ類中毒所致的呼吸和循環(huán)抑制。2、BZ類過(guò)量的診斷，如對(duì)懷疑BZ類中毒的患者使用flumazenil累積劑量達(dá)5mg而不起反應(yīng)者，則該患者的抑制狀態(tài)并非由BZ類所引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失等癥狀。

第二節(jié)巴比妥類

構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸的巴比妥類衍生物短鏈羥基取代，顯效慢維持時(shí)間長(zhǎng)長(zhǎng)鏈羥基取代，顯效快維持時(shí)間短C2位的O被S取代，立即生效維持時(shí)間更短亞類藥物顯效時(shí)間作用維持時(shí)間主要用途（小時(shí)）（小時(shí)）長(zhǎng)效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效可可巴比妥0.252~3抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較劑量

小劑量

中劑量

大劑量

中毒量

中樞抑制

作用部位

抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)

左、右大腦皮層

中樞廣泛抑制

中樞廣泛深度抑制、致延腦麻痹

作用/應(yīng)用

鎮(zhèn)靜

催眠、抗癲癇、抗驚厥、麻醉前給藥基礎(chǔ)麻醉

麻痹

巴比妥類藥的作用、應(yīng)用淺深藥理作用和臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM抗驚厥、抗癲癇苯巴比妥麻醉前給藥及麻醉增強(qiáng)中樞抑制藥作用作用機(jī)制1、增強(qiáng)GABA作用：

（非麻醉劑量）

延長(zhǎng)Cl-通道開放時(shí)間2、擬GABA作用：（較高濃度）即在無(wú)GABA時(shí)也能直接增加Cl-內(nèi)流。不良反應(yīng)后遺效應(yīng)（宿醉現(xiàn)象）耐受性依賴性（習(xí)慣性、成癮性）急性中毒誘導(dǎo)肝藥酶巴比妥類藥物中毒的搶救對(duì)因治療上吐（高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導(dǎo)瀉）

堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）

強(qiáng)迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）

血液透析

對(duì)癥治療

維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。禁忌證支氣管哮喘和顱腦損傷所致的呼吸抑制嚴(yán)重肝功能不全過(guò)敏和未控制的糖尿病

藥物相互作用

Barbiturates藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性。加速自身代謝的同時(shí)，還可加速其他藥物經(jīng)肝代謝，Barbiturates與某些藥物合用可加速某些藥物的代謝速度，縮短其作用時(shí)間，減弱其作用強(qiáng)度，往往需加大劑量才能奏效。而當(dāng)停用barbiturates藥物以前，又必須適當(dāng)減少某些藥物的劑量，以防發(fā)生中毒反應(yīng)。

兩類鎮(zhèn)靜催眠藥的比較

巴比妥類苯二氮類抗焦慮—＋鎮(zhèn)靜 ＋

＋催眠 ＋

＋抗驚厥 ＋

＋中樞肌松作用—

＋麻醉 ＋

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