指南與研究新進(jìn)展-聶少平

指南與研究新進(jìn)展ClopidogrelUseinCoronaryArteryDisease

DepartmentofCardiology,BeijingAnzhenHospital,CapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing,China

血小板與血栓性疾病

血小板破裂血小板黏附血小板激活血小板聚集血栓性閉塞主要抗血小板藥物作用機(jī)制Cilostazole氯吡格雷為前藥，需在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝為活性產(chǎn)物而發(fā)揮作用氯吡格雷通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板Gi偶聯(lián)ADP受體P2Y12而發(fā)揮抗血小板作用口服吸收迅速，不受食物和抗酸藥影響半衰期8h，但由于其對(duì)血小板的不可逆抑制作用，活性可持續(xù)7-10d排泌：50%尿，46%糞

關(guān)于氯吡格雷藥理學(xué)基礎(chǔ)1997年，基于CAPRIE試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用75mg/d用于ACS－CAPRIE試驗(yàn)：與ASA相比，氯吡格雷能減少不良心血管事件－由于氯吡格雷75mg/d抑制血小板聚集的作用與抵克力得250mgbid相當(dāng)，因而該研究采用了75mg/d2002年，基于CURE試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)300mg負(fù)荷量用于ACS－CURE試驗(yàn)：與單用ASA相比，雙聯(lián)抗血小板藥物能減少不良心血管事件2006年8月17日，基于以下兩項(xiàng)研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)氯吡格雷用于STEMI－COMMIT/CCS-2研究：與溶栓等標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)合能減少死亡、心臟事件和卒中－CLARITY-TIMI28研究：溶栓治療的患者使用氯吡格雷能改善冠脈血流2007年9月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)300mg片劑用于臨床，以便于使用負(fù)荷量

關(guān)于氯吡格雷FDA認(rèn)證情況2007ESC2007AHA/ACC/SCAI2006ESC2005ACC/AHA/SCAI2005ESC2004ACC/AHA2004ACC/AHA2003ESC2007ACC/AHA?2007AHA/ACC/SCAI2008ESCTableofContentsESC穩(wěn)定型心絞痛處理指南(2006)－所有無(wú)特殊禁忌證（活動(dòng)性消化道出血、阿司匹林過(guò)敏、曾經(jīng)發(fā)生阿司匹林無(wú)法耐受）的患者均應(yīng)使用75mg/d的阿司匹林（I/A）－無(wú)法使用阿司匹林的穩(wěn)定型心絞痛患者可以使用氯吡格雷替代（IIa/B）ACP慢性穩(wěn)定型心絞痛與無(wú)癥狀CAD臨床指南(2004)－有癥狀的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，應(yīng)使用阿司匹林（I/A）或氯吡格雷（阿司匹林絕對(duì)禁忌時(shí)）（I/B）慢性穩(wěn)定型心絞痛需要使用嗎？

氯吡格雷的適應(yīng)證ESCGuidelines.EurHeartJ,2006.&ACPGuidelines.AnnInternMed,2004.慢性穩(wěn)定型心絞痛患者：有癥狀且ASA絕對(duì)禁忌時(shí)使用氯吡格雷CHARISMA試驗(yàn)亞組分析有癥狀：服用氯吡格雷能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件存在多個(gè)危險(xiǎn)因素：服用氯吡格雷可能有害，盡管初級(jí)終點(diǎn)事件增加不明顯（6.6%vs5.5%，P=0.20），但將增加心血管死亡（3.9%vs2.2%，P=0.01）。既往無(wú)臨床事件者服用氯吡格雷非但無(wú)益，反而可能有害Note:ASA+CLOP組嚴(yán)重出血有增加的趨勢(shì)（1.7%vs1.3%，P=0.09）BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.有癥狀的穩(wěn)定型CAD

氯吡格雷的適應(yīng)證NSTE-ACS早期侵入早期保守ASACLOP或靜脈2b3a(I/A)ASACLOP(至少1月最好1年)*(I/A.B)ASACLOP或靜脈2b3a(I/A.C)癥狀/缺血再發(fā)、HF、心律失常診斷性造影YESNO負(fù)荷試驗(yàn)**非低危低危ACC/AHA,2007.未行診斷性造影或負(fù)荷試驗(yàn)*若已使用2b3a則停用，繼用UFH達(dá)48h或ENX達(dá)8d**應(yīng)同時(shí)檢測(cè)LVEF，>0.40行負(fù)荷試驗(yàn)，<0.40應(yīng)造影NSTE-ACS的早期策略

氯吡格雷的適應(yīng)證診斷性造影CABGNSTE-ACS造影后策略PCI繼用ASA停用CLOP>5-7d停用靜脈2b3a>4h繼用UFH停用ENX12-24h(I/A.B)繼用ASA負(fù)荷量CLOP造影前未用CLOP予IV2b3a或DTIPCI后無(wú)并發(fā)癥停用UFH(I/A.B)抗血小板治療？抗凝治療？均由醫(yī)生決定(I/C)CAD

(-)CAD(+)ACC/AHA,2007.藥物治療繼用ASA負(fù)荷量CLOP已靜脈2b3a，造影后＞12h停用UFH＞48h或住院期間ENX(I/A.B)

氯吡格雷的適應(yīng)證UA/NSTEMI出院藥物治療NSTE-ACS出院后用藥裸金屬支架ASA75-162mg/d長(zhǎng)期(I/A)andClop≥1月(I/A),最好至1年(I/B)ASA162-325mg/d至少1個(gè)月，隨后75-162mg/d長(zhǎng)期(I/A)andClop≥1月(I/A)最好至1年(I/B)ASA162-325mg/d至少3-6個(gè)月，隨后75-162mg/d長(zhǎng)期(I/A)andClop≥1月(I/A)最好至1年(I/B)加用華法林(IIb/B)繼續(xù)上述雙聯(lián)抗血小板治療ACC/AHA,2007.藥物洗脫支架存在抗凝適應(yīng)證*ASA過(guò)敏或因胃腸道不耐受，應(yīng)單用氯吡格雷，后者應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑(I/A)*ASA過(guò)敏也可試行脫敏；氯吡格雷過(guò)敏，改用抵克力得

氯吡格雷的適應(yīng)證Dayssincerandomisation(upto28days)Event(%)9%(SE3)relativeriskreduction(2P=0.002)Placebo+ASA:2311events(10.1%)Clopidogrel+ASA:2125events(9.3%)COMMIT/CCS-2試驗(yàn)設(shè)計(jì)：入選4萬(wàn)余例發(fā)作時(shí)間在24h以?xún)?nèi)疑診AMI（STE或LBBB）患者，分別給予氯吡格雷75mg/d和安慰劑。兩組均使用ASA162mg/d初級(jí)終點(diǎn)：住院4周內(nèi)死亡或死亡、再梗死、卒中結(jié)果：AMI患者在使用ASA的基礎(chǔ)上加用75mg/d氯吡格雷能減少血管事件（每1000例減少10次），且不增加額外出血STEMI的急性期治療

氯吡格雷的適應(yīng)證StudyDesignFibrinolytic,ASA,Heparin

Clopidogrel300mg+75mgqdCoronaryAngiogram(2-8days)Primaryendpoint:Occluded

artery(TIMIFlowGrade0/1)orD/MIbytime

ofangiorandomize

PlaceboDouble-blind,randomized,placebo-controlledtrialin

3491patients,age18-75yrswithSTEMI<12hoursStudyDrug30-dayclinicalfollow-upOpen-labelclopidogrelperMDin

bothgroupsPrimaryEndpoint:

OccludedArtery(orD/MIthruAngio/HD)PlaceboClopidogrelP=0.00000036OddsRatio0.64

(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%OddsReduction

Clopidogrel

PlaceboOVERALL 36 15.0

21.7Age <65yr 42 13.2

21.0 65yr 22 19.0

23.1Gender Male 35 14.5

20.8 Female 38 16.9

24.7Infarctlocation Anterior 33 15.0

20.7 Non-anterior 38 15.0

22.2Fibrinolytic Fibrin-specific 31 14.7

20.1 Non-fibrinspecific 44 15.7

24.9Predominantheparin Low-molecular-weight 31 11.4

15.7 Unfractionated 42 17.8

27.1 None 26 17.1

21.9Subgroups–PrimaryEndpoint

Odds EventRates(%) Reduction1.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobetterCharacteristic OddsRatio(95%CI)Allinteractionsnon-significantCVDeath,MI,RI

UrgRevascdaysPercentagewithendpoint(%)051015051015202530PlaceboClopidogrelOddsRatio0.80(95%CI0.65-0.97)P=0.02620%CVDeathorMI178.49.9Stroke460.91.7Recurrentischemialeadingtourgentrevasc243.54.5CVDeath,MI,orStroke189.110.9CVDeath,MI,Stroke,

orRI

UrgRevasc2112.315.0ClinicalEndpointsthrough30dOddsReductionClopidogrelbetterPlacebobetterOddsRatio(95%CI)1.00.40.60.81.21.6EventRates(%)ClopidogrelPlaceboBleedingOutcomeClopidogrel(%)Placebo(%)PvalueThroughangiography

TIMImajor(Hgb>5g/dLorICH)1.31.1NS

TIMIminor(Hgb3-5g/dL)1.00.5NS

Intracranialhemorrhage0.50.7NSThrough30days

TIMImajor1.91.7NS

InthoseundergoingCABG7.57.2NS

CABGw/in5dofstudymed9.17.9NS

TIMIminor1.60.9NSSummaryInpatientswithSTEMI

75yrs,receivingastandardfibrinolyticregimen,aloadingdoseof300mgofclopidogrelfollowedby75mgdailyresultedin:36%reductionintheoddsofanoccludedinfarct-relatedartery,ordeath/MIbyangio(NNT=16)Highlyconsistentbenefitacrossallmajorsubgroups20%reductioninCVdeath,MI,orrecurrentischemialeadingtourgentrevascthrough30days(NNT=36)NoexcessinTIMImajororminorbleeding(includinginthoseundergoingCABG)orinICH

STEMI的急性期治療

ACC/AHASTEMI指南(2004)－因過(guò)敏或胃腸道不耐受而無(wú)法使用ASA的患者，需要使用氯吡格雷（I/C）－接受溶栓治療的患者若因過(guò)敏或胃腸道不耐受而無(wú)法使用ASA的患者，很可能（Probablyindicated）需要使用氯吡格雷（IIa/C）－已經(jīng)行診斷性造影并擬行PCI的患者，應(yīng)開(kāi)始使用氯吡格雷。置入DES/SES/PES后應(yīng)至少分別使用1/3/6個(gè)月。若非出血高?；颊撸瑧?yīng)使用至12個(gè)月（I/B）2006年8月17日，基于以下研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)氯吡格雷用于STEMI－COMMIT/CCS-2研究：與溶栓等標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)合能減少死亡、心臟事件和卒中－CLARITY-TIMI28研究：溶栓治療的患者使用氯吡格雷能改善冠脈血流

氯吡格雷的適應(yīng)證STEMI急性期治療2008ESC有關(guān)STEMI處理指南

適應(yīng)證等級(jí)推薦劑量直接PCI使用負(fù)荷量氯吡格雷I/C至少300mg，最好600mg溶栓治療若年齡≤75歲，使用負(fù)荷量氯吡格雷I/B300mg若年齡＞75歲，從維持量開(kāi)始使用IIa/B75mg未行再灌注治療口服氯吡格雷I/B75mg

氯吡格雷的適應(yīng)證ACTION注冊(cè)CRUSADEDATA:July1,2005–June30,2006(n=31,665)STEMI與NSTEMI急性期用藥

CADpatientswithqualifyingMI (N=3846)CADpatientswithoutqualifyingMI (N=1989)有MI史的CADCHARISMA試驗(yàn):MI后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)服用氯吡格雷？

氯吡格雷的適應(yīng)證STEMI后二級(jí)預(yù)防ESCSTEMI指南(2003)－再灌注治療后在阿司匹林基礎(chǔ)上常規(guī)加用氯吡格雷還缺乏資料－無(wú)法耐受阿司匹林的患者，可使用75mg/d氯吡格雷（IIb/C）ACC/AHASTEMI指南(2004)－真性ASA過(guò)敏的患者，最好使用氯吡格雷75mg/d，也可使用抵克力得250mgbid（I/C）－真性ASA過(guò)敏的患者，若年齡小于75歲、出血風(fēng)險(xiǎn)低、有條件檢測(cè)調(diào)整劑量的患者，可使用華法林替代（）（I/C）－ASA過(guò)敏、有抗凝指針的患者應(yīng)使用華法林，未置入支架者（I/B），置入支架者與氯吡格雷合用（INR2-3）（I/C）

氯吡格雷的適應(yīng)證2008ESC有關(guān)STEMI處理指南

建議等級(jí)無(wú)論急性期選擇何種治療，所有患者使用75mg/d共12個(gè)月IIa/C所有存在ASA禁忌證患者使用氯吡格雷（75mg/d）I/B無(wú)法耐受ASA與氯吡格雷者，使用口服抗凝（INR2-3）IIa/B新近置入支架且存在抗凝適應(yīng)證，使用ASA+氯吡格雷+抗凝劑IIb/C新近置入支架且存在抗凝適應(yīng)證且出血高危，使用ASA或氯吡格雷+抗凝劑IIb/CSTEMI長(zhǎng)期治療

氯吡格雷的適應(yīng)證ACTION注冊(cè)STEMI和NSTEMI出院用藥*IdealPatientsACTION/CRUSADEDATA:July1,2006–June30,2007STEMI(n=11,854)NSTEMI(n=26,956)Mehta,SR.etalfortheCURETrialInvestigators.NEnglJMed.2001;345:494-502.

氯吡格雷的適應(yīng)證PCI-CURE試驗(yàn)Mehta,SR.etalfortheCURETrialInvestigators.NEnglJMed.2001;345:494-502.主要復(fù)合終點(diǎn)：包括30d心血管死亡、MI與緊急TVR

氯吡格雷的適應(yīng)證ESCPCI指南(2005)－穩(wěn)定型CAD在PCI前至少6h（最好1天）給予300mg負(fù)荷量（I/C）－STEMI直接PCI、NSTE-ACS立即PCI、穩(wěn)定型CAD臨時(shí)（adhoc）PCI，均應(yīng)在初次醫(yī)學(xué)接觸后立即給予600mg負(fù)荷量（I/C）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2005)－PCI前應(yīng)給負(fù)荷量（I/A），PCI前至少6h給予300mg的證據(jù)最充分（I/B）－若在PCI時(shí)才使用，則加用GPIIb/IIIa抑制劑較單用氯吡格雷更有利于抑制血小板（IIa/B）ACC/AHA/SCAIPCI指南(2007)－在PCI前或PCI時(shí)給予負(fù)荷量氯吡格雷，通常給予600mg。在12-24h以?xún)?nèi)接受過(guò)溶栓的患者，可考慮給予300mg負(fù)荷量（I/C）PCI預(yù)治療

氯吡格雷的適應(yīng)證ACC/AHA/SCAI有關(guān)PCI指南PCI預(yù)治療

氯吡格雷的適應(yīng)證

氯吡格雷的適應(yīng)證置入BMS后

氯吡格雷的適應(yīng)證置入DES后

氯吡格雷的適應(yīng)證2007ACC/AHA/SCAI有關(guān)PCI指南置入DES后

氯吡格雷的適應(yīng)證ESCPCIGuidelines,2005.

氯吡格雷的適應(yīng)證PCI前抗血小板評(píng)估

氯吡格雷的適應(yīng)證高危患者是否需要長(zhǎng)期使用雙聯(lián)抗血小板治療？－NO！CVD高危人群接受雙聯(lián)治療并不明顯優(yōu)于單用阿司匹林－CHARISMA試驗(yàn)：15603例有CVD證據(jù)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，在接受小劑量ASA（75-162mg/d）的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為氯吡格雷75mg/d與安慰劑，平均隨訪28個(gè)月。初級(jí)終點(diǎn)＝MI、卒中和因心血管死亡。次級(jí)終點(diǎn)＝初級(jí)終點(diǎn)+因缺血事件再入院BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.P=0.22NoSignificanceP=0.04BorderlineSignificanceCVD早期或高危人群

氯吡格雷的適應(yīng)證CHARISMA試驗(yàn)亞組分析有癥狀：服用氯吡格雷能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件存在多個(gè)危險(xiǎn)因素：服用氯吡格雷可能有害，盡管初級(jí)終點(diǎn)事件增加不明顯（6.6%vs5.5%，P=0.20），但將增加心血管死亡（3.9%vs2.2%，P=0.01）。既往無(wú)臨床事件者服用氯吡格雷非但無(wú)益，反而可能有害Note:ASA+CLOP組嚴(yán)重出血有增加的趨勢(shì)（1.7%vs1.3%，P=0.09）BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.CVD早期或高危人群

氯吡格雷的適應(yīng)證CADpatientswithqualifyingMI (N=3846)CADpatientswithoutqualifyingMI (N=1989)有MI史的CAD

氯吡格雷的適應(yīng)證有缺血性卒中史CVDpatientswithqualifyingIS (N=3245)CVDpatientswithqualifyingTIA (N=1233)

氯吡格雷的適應(yīng)證BhattDL,etal.NEnglJMed,2006,354:1706-1717.&ACC,,2006.CVD早期或高危人群

氯吡格雷的適應(yīng)證不使用負(fù)荷量－首劑2h后開(kāi)始抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集－需要使用3-7天才能獲得最大血小板抑制作用使用300mg負(fù)荷量－能將3-7天縮短至6h，以獲得最大血小板抑制作用使用600mg負(fù)荷量（與300mg負(fù)荷量相比）－2h后即可獲得最大血小板抑制－血小板聚集抑制水平增高－反應(yīng)不良患者減少BatesER:Circulation

2005;111:2557-2559;HochholzerW:Circulation2005;111:2560-2564為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證HelftG.ArteriosclerThrombVascBiol2000;20:2316-21.*Allpatientswithstablearterialdisease300mg負(fù)荷量+75mg維持量與75mg維持量的比較為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證CURE試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證CURE試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證SecondaryEndpointPlaceboPlavixRRPValueCVDeath/MI/CVA11.7%9.28%0.800.00005CVDeath/MICVA/RefIschemia19.02%16.68%0.880.0004CVDeath5.4%5.06%0.92NAMI6.68%5.19%0.77<0.01Stroke1.4%1.2%0.85NARefractIschemia9.4%8.8%0.93NAMajorBleeding2.7%3.6%1.340.03YusufS,etal.NEnglJMed,2001,345:494-502.CURE試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.CREDO試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.EarlyEffectsofPre-treatmentwithClopidogrel–28DayResultsPT=Pre-treatment;PP=PerProtocol*PlusASAandotherstandardtherapiesCREDO試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證Long-Term(1Year)BenefitsofClopidogrelinPCIPatientsSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.ITT=IntentiontotreatCREDO試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.Long-TermBenefitofClopidogrel:MI,Stroke,orDeathat1YearCREDO試驗(yàn)為何要使用負(fù)荷量

氯吡格雷的適應(yīng)證Gurbeletal.GurbelPA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1392-1396.

氯吡格雷的適應(yīng)證使用多大負(fù)荷量

Mulleretal.MullerI.Heart2001;85:92-3

氯吡格雷的適應(yīng)證使用多大負(fù)荷量

ARMYDA-2使用多大負(fù)荷量設(shè)計(jì)：入選255例穩(wěn)定型CAD或NSTE-ACS患者，于PCI前4-8h給予600mg或300mg氯吡格雷。13%與20%接受2b3a和DES主要復(fù)合終點(diǎn)：30d死亡、MI與TVRPattiG,etal.Circulation,2005,111:2099-2106.ISAR-CHOICE設(shè)計(jì)：入選60例擬診或確診CAD擬行造影的患者，隨機(jī)雙盲分為300mg、600mg和900mg負(fù)荷量三組方法：給藥前后分次測(cè)量血漿活性硫醇代謝產(chǎn)物、氯吡格雷原藥、無(wú)活性羧基產(chǎn)物濃度結(jié)果：三種成分濃度600mg均大于300mg；與600mg相比，使用900mg后活性代謝產(chǎn)物與原藥濃度增高均不明顯vonBeckerathN,etal.Circulation,2005,112:2946-2950.ISAR-CHOICE

使用多大負(fù)荷量ISAR-CHOICE給藥4h后最大血小板聚集－600mg負(fù)荷量抑制血小板聚集優(yōu)于300mg－負(fù)荷量由600mg增加至900mg后血漿濃度與血小板聚集抑制不再增強(qiáng)－該研究顯示，600mg為腸道吸收瓶頸vonBeckerathN,etal.Circulation,2005,112:2946-2950.ISAR-CHOICE

使用多大負(fù)荷量ALBION設(shè)計(jì)：入選103例UA/NSTEMI患者（年齡18-85歲），隨機(jī)分為300mg、600mg和900mg三組方法：給藥后6h內(nèi)每小時(shí)一次及24h時(shí)測(cè)定血小板聚集抑制率結(jié)果：與300mg相比，600mg與900mg的24h聚集抑制更快更高，并有減少缺血事件、減少Tn釋放的趨勢(shì)EuroPCR,200?.

P<0.05vs.300mgLD

P<0.05vs.300mgLDALBION試驗(yàn)使用多大負(fù)荷量vonBeckerathN,etal.Circulation,2005,112:2946-2950.將900mg負(fù)荷量分次兩使用是否更好？－分次服用可能有利于完全吸收，但血小板抑制作用仍與600mg相當(dāng)－作為PCI前預(yù)治療的實(shí)用性有限！負(fù)荷量是否需要分次給予？SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.EffectofTimingofLoadingDose:28DayEndpoint-Death,MI,UTVRPT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesCURE試驗(yàn)提前多久給予負(fù)荷量CREDO試驗(yàn)提前多久給予負(fù)荷量設(shè)計(jì)－1762例患者于PCI前3-24h隨機(jī)接受氯吡格雷與安慰劑主要復(fù)合終點(diǎn)－28d死亡、MI與緊急TVR結(jié)果－24h分界點(diǎn)最為明顯，300mg負(fù)荷量理想給藥時(shí)間應(yīng)為約24h－與PCI時(shí)75mg/d相比，PCI前12h以?xún)?nèi)使用300mg負(fù)荷量并無(wú)額外獲益JAmCollCardiol,2006,47:939–43.ARMYDA-5試驗(yàn)DiSciascioetal.TCT,2007.提前多久給予負(fù)荷量ARMYDA-5試驗(yàn)DiSciascioetal.TCT,2007.提前多久給予負(fù)荷量主要復(fù)合終點(diǎn)（30d死亡＋MI＋TVR）ARMYDA-5試驗(yàn)DiSciascioetal.TCT,2007.提前多久給予負(fù)荷量次級(jí)終點(diǎn)（大出血與小出血）血小板聚集度測(cè)定與提前6h給予負(fù)荷量相比，在導(dǎo)管室給予600mg負(fù)荷量并無(wú)不良影響盡管提前6h給予600mg負(fù)荷量血小板聚集抑制更強(qiáng)，但未見(jiàn)臨床得益長(zhǎng)期使用氯吡格雷的患者PCI時(shí)是否需要使用負(fù)荷量？－YES！在75mg/d的基礎(chǔ)上使用600mg負(fù)荷量能進(jìn)一步抑制血小板聚集－初次使用和長(zhǎng)期使用兩組，氯吡格雷均能顯著抑制ADP誘導(dǎo)的GPIIb/IIIa和P-選擇素受體表達(dá)－在長(zhǎng)期使用75mg/d的基礎(chǔ)上，600mg負(fù)荷量能使ADP誘導(dǎo)的聚集率由52±14%降至33±12%(P<0.001)KastratiA,etal.

Circulation,2004,110:1916-1919.

長(zhǎng)期使用再負(fù)荷

氯吡格雷的適應(yīng)證Kastrati,2004Kastratietal.Circulation,2004.長(zhǎng)期使用再負(fù)荷

氯吡格雷的適應(yīng)證ARMYDA-4試驗(yàn)氯吡格雷長(zhǎng)期治療后Re-loadingDiSciascioetal.TCT,2007.ARMYDA-4試驗(yàn)氯吡格雷長(zhǎng)期治療后Re-loadingDiSciascioetal.TCT,2007.主要臨床終點(diǎn)（30d死亡＋MI＋TVR）ARMYDA-4試驗(yàn)氯吡格雷長(zhǎng)期治療后Re-loadingDiSciascioetal.TCT,2007.次級(jí)終點(diǎn)（大出血與小出血）血小板聚集度測(cè)定長(zhǎng)期服用氯吡格雷的患者PCI前4-8h給予600mg再負(fù)荷并無(wú)明確得益長(zhǎng)期服用氯吡格雷的患者不接受再負(fù)荷行PCI依然安全DiSciascioetal,SCAI-ACCi22008ARMYDA-4試驗(yàn)氯吡格雷長(zhǎng)期治療后Re-loading1997年，基于CAPRIE試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用75mg/d用于ACS－CAPRIE試驗(yàn)：與ASA相比，氯吡格雷能減少不良心血管事件－由于氯吡格雷75mg/d抑制血小板聚集的作用與抵克力得250mgbid相當(dāng)，因而該研究采用了75mg/dACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2005)－若發(fā)生亞急性支架血栓后，其后果嚴(yán)重甚至可能致命的患者（如無(wú)保護(hù)左主干、左主干分叉、僅存單支冠狀動(dòng)脈），可考慮檢測(cè)血小板聚集抑制率，若＜50%則使用150mg/d（IIb/C）

氯吡格雷維持治療劑量ClopidogrelHigh-DoseGroupClopidogrel600mgloadingdoseday1followedby

150mgfromdays2to7;75mgfromdays8to30ClopidogrelStandard-DoseGroupClopidogrel300mg(+placebo)day1followed

by75mg(+placebo)fromdays2to7;

75mgfromdays8to30PatientswithUA/NSTEMIplannedforearlyinvasiveStrategy;ie,intendforPCIasearlyaspossiblewithin24hrsRANDOMIZERANDOMIZERANDOMIZEASAlow-dosegroupAtleast300mgday1;75–100mg

fromdays2to30ASAhigh-dosegroupAtleast300mgday1;300–325mg

fromdays2to30ASAhigh-dosegroupAtleast300mgday1;300–325mg

fromdays2to30ASAlow-dosegroupAtleast300mgday1;75–100mg

fromdays2to30ClopidogreloptimalloadingdoseUsagetoReduceRecurrentEveNTs/OptimalAntiplateletStrategyforInterventionSCURRENT/OASIS-7使用多大負(fù)荷量ESCPCI指南(2005)－急性期過(guò)后應(yīng)延長(zhǎng)使用至9-12個(gè)月（I/B）ESCNSTE-ACS指南(2007)－除非出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，否則應(yīng)維持使用12個(gè)月（I/A）ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2005)－除非出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，否則應(yīng)維持12個(gè)月（I/A）ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2007)－除非出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，否則置入DES后應(yīng)至少12個(gè)月，BMS至少一個(gè)月，最好12個(gè)月（I/B）－置入DES患者可考慮使用1年以上（IIb/C）

氯吡格雷維持治療時(shí)間ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2005)－使用BMS的患者，至少應(yīng)使用1個(gè)月（出血風(fēng)險(xiǎn)較高者至少應(yīng)使用2周）（I/B）－使用SES與PES的患者，至少應(yīng)分別使用3個(gè)月與6個(gè)月，非出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者最好使用至12個(gè)月（I/B）AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA停用雙聯(lián)抗血小板藥物的建議(2007)－置入DES后應(yīng)使用雙聯(lián)抗血小板藥物達(dá)12個(gè)月ACC/AHA/SCAI.Circulation,2006,113:e166-e286.AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA.JACC,2007.PCI后維持治療時(shí)間BMS與DESEisensteinetal.JAMA,2007,297(2):159-168.接受DES的患者，6-12個(gè)月時(shí)停用氯吡格雷后長(zhǎng)期死亡或主要心臟事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，而延長(zhǎng)使用氯吡格雷能減少死亡或MI以12個(gè)月為界分析發(fā)現(xiàn)，DES+氯吡格雷組的24個(gè)月死亡、非致死MI、死亡或MI的發(fā)生率為0%，盡管真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)可能被低估，但在使用DES后發(fā)生死亡或非致死MI的14例患者，均非DES+氯吡格雷組的患者本研究未分析延長(zhǎng)使用氯吡格雷的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題PCI后維持治療時(shí)間DES停藥建議

非ST段抬高急性冠脈綜合征

其他臨床問(wèn)題CABG

CURE:StudyDesign

其他臨床問(wèn)題CABG

P=0.07P=0.53CABG前<5天停藥CABG7天內(nèi)大出血或致命出血CABG前>5天停藥K.Foxetal,ESC,2002.

其他臨床問(wèn)題CABG

ACC/AHASTEMI指南(2004)－因過(guò)敏或胃腸道無(wú)法耐受ASA的患者，需要使用氯吡格雷（I/C）ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2005)－所有ASA禁忌患者均應(yīng)使用氯吡格雷（I/B）－存在ASA絕對(duì)禁忌證者，PCI前至少6h給予300mg負(fù)荷量，和（或）PCI時(shí)給予GP2b/3a抑制劑（IIa/C）ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2007)－存在ASA絕對(duì)禁忌證者，PCI前至少6h給予300-600mg負(fù)荷量，和（或）PCI時(shí)給予GP2b/3a抑制劑（IIa/C）ACC/AHAUA/NSTEMI指南(2007)－過(guò)敏或胃腸道嚴(yán)重不耐受ASA者，應(yīng)使用氯吡格雷負(fù)荷量+維持量（I/A）ASA過(guò)敏或無(wú)法耐受其他常見(jiàn)臨床問(wèn)題抗血小板藥物過(guò)敏其他常見(jiàn)臨床問(wèn)題ASAandclopidogrelallergyisveryimportantinDESimplantationdecisionsASAdesensitizationispossibleNOTforanaphylaxisClopidogreldesensitizationreportedCCUsettingfordesensitizationattemptsTiclopidine,cilostazol,prasugrelotheralternativeoptions氯吡格雷過(guò)敏其他常見(jiàn)臨床問(wèn)題置入DES后氯吡格雷脫敏期不良反應(yīng)VonTiehl,KFetal.JAmCollCardiol.2007;50:2039-43%ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2007)－若擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)，置入支架后初始ASA劑量可使用75-162mg/d（IIa/C）ACC/AHAUA/NSTEMI指南(2007)－有消化道出血史者，在單用或聯(lián)用ASA或氯吡格雷時(shí)應(yīng)同時(shí)給予降低再出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如質(zhì)子泵抑制劑（I/B）出血高?；蛴谐鲅菲渌Ｒ?jiàn)臨床問(wèn)題存在抗凝適應(yīng)證其他常見(jiàn)臨床問(wèn)題ACC/AHA/SCAIPCI指南Update(2007)－PCI后需要使用阿司匹林、氯吡格雷和華法林的患者，建議將INR調(diào)至，并使用小劑量ASA（75-81mg）和75mg的氯吡格雷（I/C）其他常見(jiàn)臨床問(wèn)題三聯(lián)抗血小板治療常見(jiàn)臨床問(wèn)題西諾他唑抗血小板作用機(jī)制三聯(lián)抗血小板治療常見(jiàn)臨床問(wèn)題西諾他唑的藥理學(xué)作用DouglasJJr,etal.Circulation2006;112:2826-2832.

三聯(lián)抗血小板治療常見(jiàn)臨床問(wèn)題PrimaryEndpoint:Minimalluminaldiameterofthefirstlesionstentedperpatientat6monthsSecondaryAngiographicEndpoint:Percentstenosisatthetargetsiteandtherateofrestenosis705patients(>18years)whohaveundergonesuccessful,uncomplicatedplacementofan