第六章藥物對腎臟的毒性作用

第六章藥物對腎臟的毒性作用中藥藥理張亞杰一、腎臟損傷的生理學基礎(chǔ)及作用特點（一）腎臟的生理結(jié)構(gòu)（二）腎臟的作用特點1、腎臟的血流十分豐富，腎臟每分鐘的血流量占心輸出量的1／4，流經(jīng)腎小球的血漿約有1／3被濾過。

2、經(jīng)腎小球濾過的藥物，因腎小管對鹽和水的重吸收，在腎小管管腔中被濃縮。

3、腎小管經(jīng)常會暴露于較高濃度的藥物中。4、腎臟通過近端和遠端小管分泌氫離子作用維持正常酸堿平衡和糾正代謝性酸中度，從而導致腎單位中尿的pH發(fā)生改變。。

5、腎臟對藥物也具有一定的生物轉(zhuǎn)化能力，雖然生物轉(zhuǎn)化的能力和容量低于肝臟，但有些藥物在腎臟的轉(zhuǎn)化，具有毒理學意義。

6、藥物對腎臟除了可造成直接損害外，還可造成間接的損害。如去甲腎上腺素7、腎組織結(jié)構(gòu)內(nèi)皮細胞數(shù)及表面積大，易致免疫復合物沉積。二、腎臟病理反應

1、腎小球腎炎與腎病綜合征：被阻滯在腎小球的濾過部位抗原抗體復合物

→吸引多形核白細胞→釋放細胞因子腎病綜合征：典型表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫伴或不伴有高脂血癥上皮細胞下基膜內(nèi)內(nèi)皮細胞下系膜區(qū)免疫復合物沉積部位(模式圖)IgA呈團塊沉積于系膜區(qū)，+++，異硫氰熒光素顯綠色IgA腎病，IgA呈團塊狀沉積于系膜區(qū)(ABC，DAB顯色)如青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等通過免疫介導引起腎小球腎炎。引起間質(zhì)性腎炎的藥物包括青霉素、頭孢菌素類抗生素、氨基苷類抗生素、非甾體抗炎藥(如苯氧苯丙酸、布洛芬、消炎痛、萘普生等)、磺胺藥、二甲胺四環(huán)素、苯妥英鈉、巰甲丙脯酸、環(huán)胞霉素A、甲氰咪胍、呋塞米、干擾素、普萘洛爾等。2、腎小管的損害①急性腎小管壞死許多抗生素能在近曲小管分泌，并引起近曲小管功能的改變。如鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性霉素B和四環(huán)素②腎小管管腔阻塞A、結(jié)石:噻嗪類利尿藥可引起尿酸結(jié)石乙二醇轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟徕}，可堵塞腎小管，B、結(jié)晶：白血病和惡性腫瘤化療時，引起尿酸濃度增高，形成結(jié)晶?；前奉惖幕前粪奏ず突前粪邕颍捎谒鼈?nèi)芙舛鹊?，排泄時容易在腎小管中析出結(jié)晶D、直接損傷：右旋糖酐E、鈣化性腎功能不全：乙酰唑胺、維生素D和AF、堵塞：砷化氫③逆向滲透腎小管壞死→通透性↑，使濾過物通過小管基底膜逆向擴散滲漏人空隙并進入循環(huán)，使得腎小球濾過率減少。有些藥物可降低小管細胞相互粘連，導致它們妨礙濾液重吸收，因此增加小管內(nèi)壓力，濾液進入小管的阻力增大。3、血流動力學改變?nèi)ゼ啄I上腺素和腎上腺素長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導致慢性間質(zhì)性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎4、慢性腎功能衰竭是以腎小球濾過率(GFR)漸進性和一般不可逆性下降為特征三、腎臟毒性藥物(一)非甾體抗炎藥(二)氨基苷類抗生素(三)第一代頭孢菌素(四)其他藥物(一)非甾體抗炎藥

第一種急性腎功能衰竭：停藥后通?？赡孓D(zhuǎn)。機制可涉及在正常情況下具有血管擴張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢，導致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種鎮(zhèn)痛劑腎?。篘SAIDs尤其是對乙酰氨基酚使用3年以上，則可導致不可逆的腎毒性，稱為鎮(zhèn)痛劑腎病。該腎病的原發(fā)性損害是乳頭壞死伴慢性間質(zhì)性腎炎。使用NSAIDs產(chǎn)生鎮(zhèn)痛劑腎病的機制尚未闡明，可能與髓襻或乳頭部慢性缺血繼發(fā)腎血管收縮有關(guān)。也可能為細胞內(nèi)反應性介質(zhì)形成，繼而激發(fā)氧化應激機制或與關(guān)鍵性細胞大分子共價結(jié)合。對乙酰氨基酚產(chǎn)生腎毒性的原因已較明確，主要在腎皮質(zhì)被微粒體細胞色素P450氧化酶系統(tǒng)氧化為有毒的代謝物乙酰對苯醌所致。第三種腎間質(zhì)腎炎，表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細胞浸潤。

(二)氨基苷類抗生素經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積所致。發(fā)生率依次為新霉素>卡那霉素>慶大霉素>鏈霉素。奈替米星的腎毒性雖是氨基苷類抗生素中最低者，但仍需引起注意。當這類藥物與頭孢噻吩、頭孢唑啉、兩性霉素B、多粘菌素B或萬古霉素合用時，可增加腎毒性發(fā)生。(三)第一代頭孢菌素頭孢噻吩、頭孢唑啉可出現(xiàn)腎小管壞死其機制為近曲小管有機離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)將其分泌進入腎小管，達到具有毒性的高濃度所致。和丙磺舒合用毒性減弱(四)其他藥物長期大劑量使用四環(huán)素類藥物，可加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝，從而增加氮血癥過期、受潮或受熱的四環(huán)素，發(fā)生范可尼氏綜合征兩性霉素B①可直接引起腎小球入球小動脈收縮，導致腎小球血液灌注量降低。②繼發(fā)反應：鉀、鎂、碳酸氫根的丟失，促紅細胞生成素生成減少。③永久性腎功能損害和兩性霉素B累積劑量相關(guān)，劑量累計約４ｇ時可以造成永久損害。造成永久性腎損害的原因：腎小管細胞被破壞；腎小管基底膜被破壞；腎單位的丟失。環(huán)孢素A的臨床腎毒性可表現(xiàn)在：①急性可逆性腎損傷；②急性血管損傷；尚可見血管病變和血栓性微血管病，可影響靜脈和腎小球毛細血管，但不伴有炎癥介質(zhì)。③慢性腎間質(zhì)纖維化。1、字體安裝與設(shè)置如果您對PPT模板中的字體風格不滿意，可進行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項卡中，點擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點擊“替換”按鈕，完成。302、替換模板中的圖片模板中的圖片展示頁面，您可以根據(jù)需要替換這些圖片，下面介紹兩種替換方法。方法一：更改圖片選