膽固醇百年故事知識課件

膽固醇百年故事沈潞華 教授北京友誼醫(yī)院冠心病發(fā)病因素多因素所致的慢性進(jìn)展性疾病多因素即為危險因素（riskfactors)冠心病危險因素包括兩大類：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性別、年齡可控制性：高膽固醇、吸煙、高血壓、糖尿病、肥胖………一、致病性危險因素

（causalriskfactors）膽固醇（LDL-C）升高吸煙高血壓HDL-C低血糖升高。這些危險因素的致動脈粥樣硬化的機(jī)制尚不十分清楚，但已有大量的證據(jù)支持他們與動脈粥樣硬化之間有直接的因果關(guān)系。同時，這些因素的作用是相互獨(dú)立的。二、條件性危險因素

（conditionalriskfactors）甘油三脂（TG）脂蛋白（a）[Lp(a)]同型半胱氨酸血癥纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)纖維蛋白原C反應(yīng)蛋白升高這些因素的致動脈粥樣硬化作用以及在人群中的分布頻率相對于上述5項因素小。四、斑塊負(fù)荷作為危險因素

plaqueburdenasariskfactor

當(dāng)斑塊發(fā)展到一定的階段，其本身就變成了主要冠脈事件的危險因素?，F(xiàn)階段臨床上可用心電圖上心肌缺血等改變作為間接指標(biāo)。五、易感性危險因素

susceptibilityriskfactor

左室肥厚等。致病性危險因素的確立(6項條件)相關(guān)性強(qiáng)：相對危險度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應(yīng)關(guān)系時相順序確切可信的生物學(xué)機(jī)制不同的研究中，結(jié)論一致真正源于人體試驗(yàn)?zāi)懝檀寂c冠心病

兩者相關(guān)性強(qiáng)(1條)、有量-效關(guān)系(2條)、時相性明確(3條)的臨床流行病學(xué)資料。GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%7個國家男性TC水平和總死亡率的關(guān)系05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北歐南歐，地中海地區(qū)美國塞爾維亞南歐，內(nèi)陸地區(qū)日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.膽固醇水平升高伴隨死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相對危險性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)

4.63(179)基線

TCmmol/L(mg/dL)

從1984年到1999年，北京人群總膽固醇水平的升高

1984199919841999

男性女性TC(mmol/L)24%24%CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244從1984年到1999年北京冠心病死亡增加的狀況---------------------------------------------------------------------------------

男性女性年齡

35-4445-5455-6465-74

35-4445-5455-6465-74-------------------------------------------------------------------------------------------------------------死亡率(1/100000)1984631114376116662261999155516847602373347%增長粗率

154%76%47%27%040%10%54%

調(diào)整后111%49%23%16%040%20%20%---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244用IMPACTModel來分析從1984到1999年北京冠心病死亡率變化增加了1608例死亡

危險因素的增加

膽固醇77%

糖尿病19%BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%二級預(yù)防 20%心衰 10%心絞痛:CABG&PTCA2%降壓治療 24%20001984治療改善減少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244膽固醇與動脈粥樣硬化

可信的生物學(xué)機(jī)制(第4條)1841年,Vogel證實(shí)動脈粥樣斑塊中存在膽固醇。1907年前蘇聯(lián)的病理學(xué)家首次提出:膽固醇與AS直接相關(guān)。1913年Antischkow和Chalatow首次證實(shí):給兔喂膽固醇,可在短時間內(nèi)產(chǎn)生AS。AS發(fā)生兩必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature2008）動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)證實(shí)動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴(yán)重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H），純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性載脂蛋白B缺陷癥），臨床后果同F(xiàn)H。

(3)LDL受體水解酶(PCSK9)基因突變，膽固醇低，無冠心病。膽固醇與冠心病的最終確立

源于真正的人體試驗(yàn)半個世紀(jì)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)：結(jié)果完全一致(第5條)在人體上完成(第6條)早期一級預(yù)防試驗(yàn)：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02早期二級預(yù)防試驗(yàn)（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸旁路術(shù)

N=838,P<0.001%+

*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994－1998主要他汀類研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+正常膽膽固醇水平無冠心病+高膽膽固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病+

一般膽固醇水平+

低HDL膽膽固醇水平2009年他汀薈萃分析明確

降LDL-C在冠心病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險降低：主要血管事件風(fēng)險降低20%

主要冠脈事件風(fēng)險降低23%薈萃分析的結(jié)果

58項臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）

第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)試驗(yàn)時間

危險性降低（%）

LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)試驗(yàn)時間0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026美國冠心病死亡率顯著下降

1980-2000

51%49%/100,000N