《藥物虛擬篩選方法綜述》3300字

藥物虛擬篩選方法綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u12598藥物虛擬篩選方法綜述 132261.1.1基于定量構(gòu)效關(guān)系模型的虛擬篩選 1141191.1.2分子指紋 3計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)主要分為兩類，一類是基于受體的虛擬篩選（Receptor-basedVirturalScreening,RBVS）ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Choi</Author><Year>2010</Year><RecNum>44</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[15,16]</style></DisplayText><record><rec-number>44</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615218855">44</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Choi,Hwanho</author><author>Lee,Youngseop</author><author>Park,Hwangseo</author><author>Oh,DalSeok</author></authors></contributors><titles><title>Discoveryoftheinhibitorsoftumornecrosisfactoralphawithstructure-basedvirtualscreening</title><secondary-title>Bioorganic&MedicinalChemistryLetters</secondary-title></titles><periodical><full-title>Bioorganic&MedicinalChemistryLetters</full-title></periodical><pages>6195-6198</pages><volume>20</volume><number>21</number><dates><year>2010</year></dates><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Guilherme</Author><Year>2015</Year><RecNum>50</RecNum><record><rec-number>50</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615219069">50</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Guilherme</author><author>O.</author><author>Petersen</author><author>Shalini</author><author>Saxena</author><author>Janupally</author><author>Renuka</author><author>Vijay</author><author>Soni</author><author>Perumal</author></authors></contributors><titles><title>Structure-basedvirtualscreeningasatoolfortheidentificationofnovelinhibitorsagainstMycobacteriumtuberculosis3-dehydroquinatedehydratase</title><secondary-title>JournalofMolecularGraphicsandModelling</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofMolecularGraphicsandModelling</full-title></periodical><dates><year>2015</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[15,16]，另外一類是基于配體的虛擬篩選（Ligand-basedVirtualScreening,LBVS）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15,17,18]?；谑荏w的虛擬篩選模型根據(jù)活性小分子的結(jié)構(gòu)建立藥效團(tuán)模型或定量構(gòu)效活性關(guān)系（QSAR），通過這兩種模型預(yù)測(cè)新化合物的活性值或者對(duì)原化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)；與RBVS相反，基于配體的藥物設(shè)計(jì)旨在預(yù)測(cè)新候選化合物的活性藥效團(tuán)模型或者QSAR，這些已知化合物QSAR模型被用來預(yù)測(cè)一種新的靶蛋白活性。LBVS是建立在所謂的“相似性原則”的基礎(chǔ)上，其目的是提供候選分子的優(yōu)先順序，而不是決定候選分子是否具有活性，有些化合物與靶標(biāo)蛋白結(jié)合發(fā)生反應(yīng)，有特定的活性值，利用這些已知的化合物的定量構(gòu)效關(guān)系模型來預(yù)測(cè)一個(gè)新的候選化合物的活性。基于配體的虛擬篩選已被證明是一種可行的技術(shù)，在藥物發(fā)現(xiàn)中尋找新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，盡管已發(fā)表的方法數(shù)量迅速增加，但有意義的形狀匹配以及配體和目標(biāo)的靈活性仍然是一個(gè)開放性的挑戰(zhàn)。一個(gè)簡(jiǎn)單的LBVS過程可能只包含幾個(gè)步驟：首先，建立每個(gè)輸入分子的分子表示；評(píng)估每個(gè)候選分子與所有已知活性分子之間的相似性，對(duì)候選分子進(jìn)行排序；如果已知的分子不止一個(gè)，則必須對(duì)多個(gè)排序列表采用數(shù)據(jù)融合的方法，每個(gè)候選分子與已知分子的最大相似度被認(rèn)為是最終排名；最后，候選分子將根據(jù)各自的分?jǐn)?shù)進(jìn)行排名?；诙繕?gòu)效關(guān)系模型的虛擬篩選在藥物設(shè)計(jì)中目前使用廣泛的一種方法是定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructureActivityRelationship,QSAR）ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Ziemska</Author><Year>2017</Year><RecNum>26</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[12,19]</style></DisplayText><record><rec-number>26</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615202065">26</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Ziemska,Joanna</author><author>Solecka,Jolanta</author><author>Jarończyk,Ma?gorzata%JChemicalPapers</author></authors></contributors><titles><title>QSAR,dockingstudiesandtoxicologypredictionofisoquinolinederivativesasleucineaminopeptidaseinhibitors</title></titles><pages>1-12</pages><volume>71</volume><number>12</number><dates><year>2017</year></dates><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Pawan</Author><Year>2012</Year><RecNum>60</RecNum><record><rec-number>60</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615223251">60</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Pawan</author><author>Gupta</author><author>Prabha</author><author>Garg</author><author>Nilanjan</author><author>Roy</author></authors></contributors><titles><title>IdentificationofNovelHIV-1IntegraseInhibitorsUsingShape-BasedScreening,QSAR,andDockingApproach</title><secondary-title>ChemicalBiology&DrugDesign</secondary-title></titles><periodical><full-title>ChemicalBiology&DrugDesign</full-title></periodical><dates><year>2012</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[12,19]，QSAR是一種低廉快捷的方法，藥物發(fā)現(xiàn)過程中受到限制的中通量體外和低通量體內(nèi)分析都可以使用QSAR替代。目前沒有一種藥物是在沒有定量構(gòu)效關(guān)系分析的情況下開發(fā)出來的。QSAR本質(zhì)上是一種基于化合物的結(jié)構(gòu)或分子特征與其生物活性（如化學(xué)活性、水溶性、血腦屏障滲透性、口服吸收或毒性）之間存在關(guān)系的假設(shè)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>OsvaldoA.Santos-Filho</Author><Year>2009</Year><RecNum>154</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[20]</style></DisplayText><record><rec-number>154</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1621147857">154</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>OsvaldoA.Santos-Filho,AntonJ.Hopfinger,ArtemCherkasov,RicardoBiccadeAlencastro</author></authors></contributors><titles><title>TheReceptor-DependentQSARParadigm:AnOverviewoftheCurrentStateoftheArt</title><secondary-title>MedicinalChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>MedicinalChemistry</full-title></periodical><pages>-</pages><volume>5</volume><number>4</number><dates><year>2009</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[20]。尋找有效的QSAR的一個(gè)關(guān)鍵因素是為給定的分子或片段識(shí)別相關(guān)的、信息豐富的描述符，運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的回歸分析方法和數(shù)學(xué)模型來表達(dá)和概括規(guī)律從而分析藥物的作用方式以此來預(yù)測(cè)新的化合物的生物活性值。定量構(gòu)效關(guān)系是基于配體虛擬篩選常用的一種方法，也是藥物發(fā)現(xiàn)過程中必不可少的一部分，主要用來模擬一系列化合物的探索，可以減少對(duì)新藥的搜索。從收集數(shù)據(jù)庫(kù)輸入數(shù)據(jù)的概念開始，同時(shí)考慮數(shù)據(jù)的質(zhì)量，然后定義分子描述符，描述收集到的分子的重要信息，最后一部分是化學(xué)信息學(xué)工具，利用特定的方法將描述符的數(shù)量減少到信息量最大的描述符，各種建模工具可以是回歸問題的方法，也可以是分類問題的方法，如多元線性回歸（MLR）、邏輯回歸（LR）和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，用于建立模型，描述結(jié)構(gòu)與利益性質(zhì)或活動(dòng)之間的經(jīng)驗(yàn)關(guān)系。QSAR方法根據(jù)分子結(jié)構(gòu)表征方法的不同可以分成二維構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）和三維構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）兩種，目前，QSAR正在向多維方向發(fā)展通過引入4D-QSAR和5D-QSAR的概念，以克服3D-QSAR分子取向和構(gòu)象選擇等問題。1962年Hansch提出了hansch方程，2D-QSAR首次出現(xiàn)，hansch方程由哈密特方程和塔夫托方程改進(jìn)而來。2D-QSAR作為一種藥物設(shè)計(jì)方法主要用來構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性的關(guān)系模型通過線性回歸分析方法，將每個(gè)分子整體的結(jié)構(gòu)性質(zhì)看做是參數(shù)，主要參數(shù)是活性參數(shù)以及結(jié)構(gòu)參數(shù)。2D-QSAR最常采用的數(shù)學(xué)模型就是線性回歸，包括遺傳算法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法，比較常見的2D-QSAR方法包括分子連接性方法、Free-wilson方法ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Free</Author><Year>1964</Year><RecNum>67</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[21]</style></DisplayText><record><rec-number>67</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615224378">67</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Free,SpencerM.</author><author>Wilson,JamesW.</author></authors></contributors><titles><title>AMathematicalContributiontoStructure-ActivityStudies</title><secondary-title>JournalofMedicinalChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofMedicinalChemistry</full-title></periodical><pages>395-399</pages><volume>7</volume><number>4</number><dates><year>1964</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[21]、分子全息定量構(gòu)效關(guān)系等等。在二維定量構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，三維定量構(gòu)效關(guān)系引入了分子的三維結(jié)構(gòu)，1980年，人們開始研究3D-QSAR，3D-QSAR常見的方法包括比較分子場(chǎng)方法（comfa）ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>CramerIii</Author><Year>1994</Year><RecNum>70</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[22]</style></DisplayText><record><rec-number>70</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615224915">70</key></foreign-keys><ref-typename="Generic">13</ref-type><contributors><authors><author>CramerIii,RichardD.</author><author>Wold,SvanteB.</author></authors></contributors><titles><title>Comparativemolecularfieldanalysis(COMFA)</title></titles><dates><year>1994</year></dates><publisher>EP</publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[22]、分子形狀分析法ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Hopfinger</Author><Year>1980</Year><RecNum>69</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[23]</style></DisplayText><record><rec-number>69</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615224867">69</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Hopfinger,A.J.</author></authors></contributors><titles><title>AQSARinvestigationofdihydrofolatereductaseinhibitionbyBakertriazinesbaseduponmolecularshapeanalysis</title><secondary-title>JournaloftheAmericanChemicalSociety</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournaloftheAmericanChemicalSociety</full-title></periodical><dates><year>1980</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[23]、距離幾何學(xué)的3D-QSARADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Free</Author><Year>1964</Year><RecNum>67</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[21,24]</style></DisplayText><record><rec-number>67</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615224378">67</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Free,SpencerM.</author><author>Wilson,JamesW.</author></authors></contributors><titles><title>AMathematicalContributiontoStructure-ActivityStudies</title><secondary-title>JournalofMedicinalChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofMedicinalChemistry</full-title></periodical><pages>395-399</pages><volume>7</volume><number>4</number><dates><year>1964</year></dates><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Crippen</Author><Year>1980</Year><RecNum>68</RecNum><record><rec-number>68</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1615224815">68</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Crippen,GM</author></authors></contributors><titles><title>Quantitativestructure-activityrelationshipsbydistancegeometry:systematicanalysisofdihydrofolatereductaseinhibitors</title><secondary-title>JournalofMedicinalChemistry</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofMedicinalChemistry</full-title></periodical><pages>599</pages><volume>23</volume><number>6</number><dates><year>1980</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[21,24]以及虛擬受體方法ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[25-27]，比較分子場(chǎng)分析方法是目前最流行的方法。3D-QSAR優(yōu)點(diǎn)是可以通過藥物分子的不同構(gòu)型直接觀察出對(duì)于活性的影響，還可以體現(xiàn)受體與配體的相互作用過程中的信息，所以漸漸取代了二維定量構(gòu)效關(guān)系，成為藥物設(shè)計(jì)的重要工具[33]。QSAR分析在自動(dòng)化藥品生產(chǎn)過程中變得越來越重要，提供顯著的經(jīng)濟(jì)效益，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在QSAR建模研究中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注。本文在藥物虛擬篩選的基礎(chǔ)上引入了集成學(xué)習(xí)方法，在集成學(xué)習(xí)的框架下，進(jìn)行藥物虛擬篩選來提高配體的活性預(yù)測(cè)。分子指紋在定量構(gòu)效關(guān)系的研究領(lǐng)域中描述的引用非常重要。準(zhǔn)確的選擇描述符可以構(gòu)建更好的QSAR模型，它們是編碼一些與分子結(jié)構(gòu)有關(guān)的信息的數(shù)值，分子描述子是根據(jù)其基于的分子表征的維數(shù)來分類的，理論上的分子描述子主要有：1D描述子、2D描述子和3D描述子。1D描述子十分簡(jiǎn)單一般是由該化合物的自身屬性派生而來的；2D描述子則是通過計(jì)算得到的，根據(jù)2D分子圖形、拓?fù)渲笖?shù)或者結(jié)構(gòu)片斷形成；3D描述符一般用來表示分子形狀，分子總表面積等等。目前，多數(shù)技術(shù)傾向于關(guān)注基于二維圖形的分子相似性，因?yàn)閺?fù)雜的推理伴隨著更精細(xì)的表示。分子指紋ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Todeschini</Author><Year>2000</Year><RecNum>157</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[28]</style></DisplayText><record><rec-number>157</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1621236708">157</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author>Todeschini,Rcv</author><author>none</author></authors></contributors><titles><title>HandbookofMolecularDescriptors</title></titles><dates><year>2000</year></dates><publisher>HandbookofMolecularDescriptors</publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[28]是化學(xué)物質(zhì)的表征最初設(shè)計(jì)用于輔助化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)構(gòu)搜索ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Christie</Author><Year>1993</Year><RecNum>158</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[29]</style></DisplayText><record><rec-number>158</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1621237052">158</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Christie,B.D.</author><author>Leland,B.A.</author><author>Nourse,J.G.</author></authors></contributors><titles><title>Structuresearchinginchemicaldatabasesbydirectlookupmethods</title><secondary-title>JournalofChemicalInformation&Modeling</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofChemicalInformation&Modeling</full-title></periodical><pages>545-547</pages><volume>33</volume><number>4</number><dates><year>1993</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[29]，但后來用于分析任務(wù)例如相似性搜索、聚類、分類等。2D分子指紋ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wu</Author><Year>2015</Year><RecNum>95</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[30]</style></DisplayText><record><rec-number>95</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1618224645">95</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wu,G.</author><author>Zhang,Z.</author><author>Chen,H.</author><author>Lin,K.%JBioorganic</author><author>MedicinalChemistryLetters</author></authors></contributors><titles><title>Denovodesignofcaseinolyticproteinproteasesinhibitorsbasedonpharmacophoreand2Dmolecularfingerprints</title></titles><pages>2345-2352</pages><volume>25</volume><number>11</number><dates><year>2015</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[30]最近幾年最人們關(guān)注的有兩種一種是功能連通性指紋（Functiona-connectivityFingerprints,FCFPs）ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Guedj</Author><Year>2020</Year><RecNum>112</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[31]</style></DisplayText><record><rec-number>112</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1618814311">112</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Guedj,C.</author><author>Vuilleumier,P.%JNeuroImage</author></authors></contributors><titles><title>FunctionalConnectivityFingerprintsoftheHumanPulvinar:DecodingitsroleinCognition</title></titles><dates><year>2020</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[31]另一種是擴(kuò)展連通性指紋（Extended-connectivityFingerprints,ECFPs）。本文選擇ECFP的方法來表征配體的分子式，ECFPs是近年來研究的熱點(diǎn)，通過ECFP可以獲得與分子活性有關(guān)的分子特征，ECFP可以用來預(yù)測(cè)藥物活性，。在Morgan算法中迭代過程會(huì)為每個(gè)原子分配一個(gè)數(shù)字標(biāo)識(shí)符，首先使用將編號(hào)不變的原子信息編碼為初始原子標(biāo)識(shí)符的規(guī)則，然后使用來自上一次迭代的標(biāo)識(shí)符，因此生成的標(biāo)識(shí)符與原子的原始數(shù)目無關(guān)，迭代過程一直持續(xù)進(jìn)行，每個(gè)原子的標(biāo)識(shí)符不停的更新直到每個(gè)都是唯一的，將中間過程產(chǎn)生的標(biāo)志符丟棄，最后的標(biāo)識(shí)符為原子提供了一個(gè)規(guī)范的編號(hào)。ECFPs是使用Morgan算法的一個(gè)衍變ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Morgan</Author><Year>1965</Year><RecNum>162</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[32]</style></DisplayText><record><rec-number>162</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="vf20xpfr5sa0seeewww5a50mw9dv5tre2pa5"timestamp="1621237611">162</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Morgan</author><author>H.,L.</author></aut