藥物合成綜述論文

關(guān)于江蘇鹽城南方化工有限公司烯草酮合成生產(chǎn)工藝調(diào)查研究藥物合成化學(xué)論文上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院研究生課程（論文類）試卷2015/2016學(xué)年第一學(xué)期課程名稱：藥物合成反應(yīng)課程代碼：DZ0702011論文題目：基于DNAG-四鏈體識(shí)別的抗腫瘤分子篩選及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究進(jìn)展學(xué)生姓名：王帥孫貴救孫玉星錢萍萍專業(yè)﹑學(xué)號(hào)：制藥工程學(xué)院：化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院課程（論文）成績：課程（論文）評(píng)分依據(jù)（必填）：論文結(jié)構(gòu)規(guī)范，檢索的文獻(xiàn)資料經(jīng)認(rèn)真的綜合分析整理，選材精簡得當(dāng)，條理清晰，語言流暢，版面整潔美觀。得分為90-100分。論文結(jié)構(gòu)較規(guī)范，檢索的文獻(xiàn)資料經(jīng)分析整理，材料組織得當(dāng)，條理清晰，語言流暢。得分為80-89分。論文結(jié)構(gòu)基本規(guī)范，內(nèi)容有小問題，檢索的文獻(xiàn)資料經(jīng)一般性分類整理，條理較清晰，得分為70-79分。論文結(jié)構(gòu)基本規(guī)范，內(nèi)容未經(jīng)認(rèn)真整理，一般性羅列所檢索的文獻(xiàn)資料。得分為60-69分。達(dá)不到上述第4點(diǎn)要求的論文，得分為0-59分。任課教師簽字：日期：年月日基于DNAG-四鏈體識(shí)別的抗腫瘤分子篩選及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究進(jìn)展學(xué)生：孫貴救王帥孫玉星錢萍萍（上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院）摘要：以生物靶分子為基礎(chǔ)進(jìn)行抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的篩選是抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一，DNAG-四鏈體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)其與癌癥的關(guān)系的提示，為目前抗腫瘤藥物研發(fā)提供了一個(gè)新的契機(jī)。能夠誘導(dǎo)DNA形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)或者與G-四鏈體特異性結(jié)合并使之穩(wěn)定的化合物有望抑制腫瘤細(xì)胞的生長，從而達(dá)到抗癌的作用。關(guān)鍵詞：生物靶；抗腫瘤藥物；篩選；DNAG-四鏈體結(jié)構(gòu)BasedontheDNAG-FourChainBodyRecognitionSelectionandStructureDesignofAntitumorisReviewedStudent:SunGuijiuWangshuaiSunYuxingQianPingping（SchoolofChemicalandMaterialsEngineering,ShanghaiInstituteofTechnologyUniversity）Abstract:Basedonthebiologicalmoleculartargetsforscreeningofantitumordrugleadcompoundsisoneofthehottopicsinthestudyofantitumordrugs,thediscoveryofDNAG-fourchainstructureandmodernmolecularbiologytechniquesforitsrelationshipwiththecancersuggestthatfortheantitumordrugdevelopmentprovidesanewopportunity.CaninduceDNAfourchainstructureorformG-andG-fourchainbodyandthestabilityofthespecificbindingofcompoundscouldinhibitthegrowthoftumorcells,soastoachievetheeffectofanti-cancer.關(guān)于江蘇鹽城南方化工有限公司烯草酮合成生產(chǎn)工藝調(diào)查研究藥物合成化學(xué)論文Keywords:Biologicaltarget;Antitumordrugs;Screening;TheDNAG-fourchainstructure構(gòu)，進(jìn)而深入研究G-四鏈體與小分子相互作用的作用模式以及其穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)[16,17]。形成G-四集體的鳥嘌呤堿基之間主要通過堿基上的氨基和亞氨基分別于相鄰鳥嘌呤堿基上的氮、氧原子形成的氫鍵相連，鳥嘌呤的氨基質(zhì)子一般落在化學(xué)位移7.0~8.5之間，而亞氨基質(zhì)子的化學(xué)位移遠(yuǎn)在10以外?；顫姎涞姆逍闻c活潑氫之間的交換速度有著密切的關(guān)系。交換速度很快出現(xiàn)尖銳的單峰；交換速度很慢則會(huì)看到與鄰位的明顯耦合；交換速度中出現(xiàn)則出現(xiàn)平坦的寬峰、有時(shí)候甚至觀察不到峰的存在。因此，通過觀察DNA氨基、亞氨基質(zhì)子峰的變化可以得到G-四鏈體結(jié)構(gòu)以及DNA與小分子之間的作用模式和作用位點(diǎn)等一些相關(guān)信息[18]。本課題組在近年來開展G-四鏈體靶分子的識(shí)別及配體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究[19~21]的基礎(chǔ)上，發(fā)展了一種全新的基于G-四鏈體生物靶分子特異性識(shí)別和核磁共振梯度場(chǎng)擴(kuò)散序譜技術(shù)（DOSY），對(duì)天然植物中抗腫瘤活性成分快速篩選和結(jié)構(gòu)鑒定的方法，并將這一方法成功地用于兩種天然植物中抗腫瘤分子的發(fā)現(xiàn)[22,23]。擴(kuò)散序普主要是基于不同尺寸的分子在溶液中具有不同擴(kuò)散系數(shù)的原理[24]。根據(jù)Einstein-Stokes公式，分子在溶液中的擴(kuò)散速率與分子的大小有關(guān)、分子越大，擴(kuò)散越慢。在提取物混合溶液中加入生物靶分子，活性小分子與大分子相結(jié)合后擴(kuò)散變慢，擴(kuò)散系數(shù)與生物大分子處于同一量級(jí)。在DOSY中，活性小分子的對(duì)應(yīng)信號(hào)就應(yīng)該與生物大分子的的信號(hào)處于相同擴(kuò)散帶上，由此找到活性小分子的特征譜峰，再通過進(jìn)一步的2DNMR實(shí)驗(yàn)即可確定活性小分子的結(jié)構(gòu)。該方法是在植物提取物體系中引入生物靶分子G-四鏈體，利用G-四鏈體對(duì)其配體的結(jié)構(gòu)特異性識(shí)別作用而獲取核磁共振譜學(xué)信息，分析HNMR和DOSY譜，從而獲得被G-四鏈體識(shí)別的化合物的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)，此方法的優(yōu)勢(shì)在于把核磁譜學(xué)的結(jié)構(gòu)鑒定和篩選結(jié)合起來，讓天然植物提取物中活性成分的快速篩選和結(jié)構(gòu)鑒定成為可能，這一方法的創(chuàng)新在于把核磁共振中的DOSY技術(shù)用于基于G-四鏈體DNA特異性識(shí)別的抗腫瘤活性分子的篩選中。1.2計(jì)算機(jī)虛擬篩選采用計(jì)算機(jī)虛擬篩選對(duì)G-四鏈體的配體進(jìn)行篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化已經(jīng)成為一個(gè)必不可少的方法。文獻(xiàn)報(bào)道通常用的兩種建立G-四鏈體和化合物之間的相互作用的模型是分子對(duì)接（moleculardocking）和分子動(dòng)力學(xué)模擬（moleculardynamics）。采用虛擬篩選能夠有效地對(duì)G-四鏈體配體進(jìn)行高通量篩選，大大提高抗腫瘤候選藥物篩選的命中率，此方法已經(jīng)成功應(yīng)用在抗腫瘤候選藥物篩選中[25]。而且也可以通過對(duì)G-四鏈體與化合物之間的相互作用方式，例如氫鍵、靜電以及π-π堆積作用、溝槽鍵合作用以及l(fā)oop區(qū)的相互作用，對(duì)其結(jié)合模式進(jìn)行預(yù)測(cè)[26,27]。同時(shí)還可以實(shí)現(xiàn)系列化合物與G-四鏈體之間的相互結(jié)合能力與其結(jié)構(gòu)之間的特效關(guān)系的分析[28]，為G-四鏈體配體進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以及合成具有高選擇性、高結(jié)合能力的G-四鏈體配體提供了非常有效的線索和依據(jù)[29]，計(jì)算機(jī)虛擬篩選的快速和低成本是任何常規(guī)實(shí)驗(yàn)手段都無法比擬的，從理論上講，只要建立模型適當(dāng)，它就能夠?qū)?shí)驗(yàn)有很好的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。因此計(jì)算機(jī)虛擬篩選可以為靶向G-四鏈體藥物設(shè)計(jì)提供重要依據(jù)，成為抗腫瘤藥物的篩選和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中不可或缺的手段。2以G-四鏈體為靶點(diǎn)的化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)化學(xué)家們已經(jīng)了許多能夠使DNAG-四鏈體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的化合物，主要包括：蒽醌類衍生物[30]、苝類化合物[31]、端粒抑素和陽離子類化合物[32,33]、溴乙啡啶衍生物[34]、吖啶類衍生物[35]、三椹類化合物[36]、脂肪類氨基化合物[37]、小僻堿類化合物[38]、二價(jià)鎳配合物[39]、二苯鄰二氮雜菲衍生物[40]，DODC[41]、氟代喹諾[42]、鋅指蛋白[43]等。這些化合物對(duì)G-四鏈體的穩(wěn)定作用在以往的綜述文章中有非常詳細(xì)的報(bào)道[15]。在此不贅述。前文提到對(duì)于能夠穩(wěn)定G-四鏈體化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)主要還是遵循以上π-π堆積和靜電作用兩個(gè)準(zhǔn)則，導(dǎo)致與四個(gè)溝槽相互作用的靜電電勢(shì)數(shù)據(jù)比較少，面對(duì)于化合物與G-四鏈體的之間靜電作用研究工作也比較少。Teulade-Fichou研究小組[44]以一個(gè)獨(dú)特的視角來審視G-四鏈體配體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，從化合物與G-四鏈體之間的靜電相互作用的角度提出設(shè)計(jì)G-四鏈體配體的新概念。據(jù)報(bào)道，能夠穩(wěn)定G-四鏈體的化合物按照它們帶正電的性質(zhì)可以分為四類：（1）原位胺的質(zhì)子化；（2）通過雜環(huán)芳香族化合物上的N-甲基化；（3）中心金屬離子的存在；（4）不帶電荷的化合物。2.1原位質(zhì)子化的G-四鏈體配體設(shè)計(jì)靶向識(shí)別DNAG-四鏈體的化合物的關(guān)鍵問題是在化合