新版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)仿制藥和改劑型品種的技術(shù)評(píng)價(jià)要求及案例分析

?藥品注冊(cè)管理方法?國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局28號(hào)令2007年6月18日局務(wù)會(huì)審議通過(guò)2007年10月1日起執(zhí)行

過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作方案

----國(guó)食藥監(jiān)辦[2021]128號(hào)2021年03月28日發(fā)布----國(guó)食藥監(jiān)注[2021]271號(hào)2021年06月03日發(fā)布一.對(duì)法規(guī)相關(guān)條款的解讀〔一〕關(guān)于仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)1.新法規(guī)對(duì)仿制藥提出的新要求1〕標(biāo)準(zhǔn)對(duì)仿制藥品的選擇原那么2〕增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查3〕強(qiáng)調(diào)了比照研究4〕強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證

第十二條仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；但是生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。－－已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)→仿制藥申請(qǐng)－－對(duì)象：已批準(zhǔn)上市的非專(zhuān)利藥品、監(jiān)測(cè)期已過(guò)的藥品〔國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口〕；－－范圍：中藥-9、化學(xué)藥品-6、生物制品－15；－－目的：規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性〞。1〕標(biāo)準(zhǔn)對(duì)仿制藥品的選擇原那么－－根本原那么：等同性〔藥學(xué)等效、生物學(xué)等效〕可替代性擇優(yōu)性原發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，平安有效性得到確認(rèn)。進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。2〕增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。

樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本方法第六十三條的規(guī)定。

強(qiáng)調(diào)抽樣的動(dòng)態(tài)性強(qiáng)調(diào)仿制藥批量生產(chǎn)與其實(shí)際生產(chǎn)條件的匹配性強(qiáng)化生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，其結(jié)果作為審評(píng)審批的重要依據(jù)同時(shí)強(qiáng)調(diào)：---

可規(guī)?；纳a(chǎn)工藝

---嚴(yán)格的質(zhì)控措施

二者均是仿制藥注冊(cè)的關(guān)鍵。3〕強(qiáng)調(diào)了比照研究附件2要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究。無(wú)法按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時(shí)對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工程進(jìn)行增訂和/或修訂。判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一。“比照研究〞不等同于“比照檢驗(yàn)〞：工程應(yīng)全面;方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn);應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。4〕強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證附件2要求：資料工程8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反響式、起始原料和有機(jī)溶媒、反響條件〔溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等〕和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料。

工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模。與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查一樣，保證工藝的一致性。

資料工程8制劑處方及工藝研究資料：包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。

工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。批量為生產(chǎn)規(guī)模。與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查一樣，保證工藝的一致性?？偟哪繕?biāo)：〔二〕關(guān)于改劑型的注冊(cè)申請(qǐng)

第十二條對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。第六十五條改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書(shū)；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。第六十六條監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。－－設(shè)置了限制性的條件，同時(shí)保護(hù)了先進(jìn)。相關(guān)附件要求：化學(xué)藥品－注冊(cè)分類(lèi)5申請(qǐng)注冊(cè)分類(lèi)1～5的品種，按照?申報(bào)資料工程表?的要求報(bào)送資料工程1～30〔資料工程6除外〕；臨床試驗(yàn)完成后報(bào)送的資料工程包括重新整理的綜述資料1～6、資料工程12和14、臨床試驗(yàn)資料28～32以及重新整理的與變更相關(guān)的資料和補(bǔ)充的資料，并按申報(bào)資料工程順序排列。化學(xué)藥品－注冊(cè)分類(lèi)5屬注冊(cè)分類(lèi)5的，臨床試驗(yàn)按照以下原那么進(jìn)行：〔1〕口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例；〔2〕難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；〔3〕緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和屢次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的比照研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；〔4〕注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，單一活性成份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；多組份注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例〔試驗(yàn)藥〕；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)分類(lèi)1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)?？偟哪繕?biāo)：1、有效調(diào)控，鼓勵(lì)創(chuàng)新；2、提高效勞于臨床的要求：－－可替代性；－－明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。簡(jiǎn)介:美FDA對(duì)于仿制藥的

審批要求

FDA:仿制藥定義

仿制藥的申請(qǐng):“AbbreviatedNewDrugApplication(ANDA)〞－簡(jiǎn)化的新藥申請(qǐng)與原創(chuàng)藥是一致的，無(wú)論是在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量、藥效特征以及適應(yīng)癥方面應(yīng)是等同的。一般不要求對(duì)其進(jìn)行復(fù)雜及昂貴的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究。對(duì)其平安及有效性的要求卻更為的嚴(yán)格。就如同F(xiàn)DA在對(duì)仿制藥的宣傳材料中所說(shuō)，“WemakeittoughtobecomeagenericdruginAmericasoit′seasyforyoutofeelconfident〞－我們讓申報(bào)仿制藥變的困難來(lái)讓您更能對(duì)其使用充滿(mǎn)信心。1.表達(dá)在參比制劑的選擇上

參比制劑的選擇原那么為－(1)“參比制劑〞平安、有效性應(yīng)合格。一般應(yīng)選擇國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥，在無(wú)法獲得原創(chuàng)藥時(shí)，也可選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。但須提供相關(guān)質(zhì)量證明〔如含量、溶出度等檢查結(jié)果〕及選擇理由。(2)對(duì)于仿制藥所使用的參比制劑都有著硬性的規(guī)定。FDA在?藥品制劑參比目錄?中都規(guī)定了參比的藥品產(chǎn)品。以此來(lái)防止由于參比制劑使用的不同而可能導(dǎo)致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異。FDA建議所有準(zhǔn)備開(kāi)發(fā)仿制制劑的廠(chǎng)家在進(jìn)行生物等效性研究前，都聯(lián)系仿制藥辦公室的生物等效研究部門(mén)，以確定適當(dāng)?shù)膮⒈戎苿?.表達(dá)在對(duì)于cGMP的要求上新發(fā)布的指導(dǎo)原那么對(duì)于在仿制藥開(kāi)發(fā)中所需進(jìn)行的研究工作進(jìn)行了細(xì)致嚴(yán)密的要求，如原料、制劑工藝、雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及生物利用度等工程都有相對(duì)應(yīng)的指導(dǎo)原那么。要求加強(qiáng)對(duì)于整個(gè)工藝流程、原輔料以及包裝、貯藏過(guò)程的控制和審查。在仿制藥的全部申報(bào)材料中，關(guān)于原料、生產(chǎn)過(guò)程、包裝和貯存等方面的材料占到了1/3之多。

對(duì)仿制藥的注冊(cè)，審評(píng)即快又嚴(yán)格。如84--93年FDA受理7289件仿制藥品，審評(píng)后有約50%的品種獲的批準(zhǔn)。01—05年FDA共批準(zhǔn)仿制藥品1541個(gè)。目前FDA每年批準(zhǔn)約250件仿制藥品申請(qǐng)，約40-60%的申請(qǐng)因不符合要求而被退審。

歷年申報(bào)數(shù)量：2000200120022003200420052006365320392479635777989新劑型:在FDA批準(zhǔn)的1541個(gè)仿制藥中,有143個(gè)屬于控釋劑、緩釋劑、口服混懸片及透皮釋藥等較先進(jìn)的劑型,占總數(shù)的9.28%。FDA仿制藥審評(píng)部門(mén)開(kāi)發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評(píng)估制度---問(wèn)答式的審評(píng)體系〔QbR〕包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問(wèn)題,其目的:1)全面評(píng)定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計(jì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)水平問(wèn)答式審評(píng)體系實(shí)施的目的①幫助仿制藥審評(píng)部門(mén)有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床成效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評(píng)報(bào)告。②幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評(píng)部門(mén)的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，增加工作透明度。③指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開(kāi)發(fā)，另外也有助于對(duì)仿制藥開(kāi)發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。原料藥CMC信息①根本信息：如命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)；②生產(chǎn)信息：如生產(chǎn)工藝描述、工藝開(kāi)發(fā)和控制、原料控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)估；③原料藥和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)；④原料藥的質(zhì)量控制：如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)、和分析方法的驗(yàn)證；⑤原料藥的標(biāo)準(zhǔn)品信息；⑥包裝；⑦原料藥的穩(wěn)定性。根本信息QbR包括以下兩個(gè)問(wèn)題：---原料藥的名稱(chēng)、分子結(jié)構(gòu)、分子式、分子量是什么？---原料藥的以下理化性能是什么？包括外觀(guān)、pKa值、晶型、溶解度、吸濕性、熔點(diǎn)、分配系數(shù)仿制藥品應(yīng)與原研藥有一樣的原料藥成分，例如同種化合物的同種鹽或酯。但允許有與原研藥有不同的晶型。如果原料藥有多種晶型存在，應(yīng)列出所有晶型，并指出哪種晶型用于仿制藥物制劑。另外,藥物在不同pH值下的溶解度也非常重要，因?yàn)樗鼤?huì)直接影響到生物利用度和生物等效性這些與藥物產(chǎn)品平安療效直接相關(guān)的性質(zhì)。生產(chǎn)信息

QbR包括以下兩個(gè)問(wèn)題：---誰(shuí)生產(chǎn)原料藥？---在原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么？審評(píng)者評(píng)估仿制藥申請(qǐng)商所承諾的原料藥生產(chǎn)工藝仿制藥申請(qǐng)商應(yīng)提供:---原料藥合成路線(xiàn)，包括生產(chǎn)工藝、合成條件〔包括溫度，時(shí)間等〕和工藝流程控制;---其中有關(guān)藥物關(guān)鍵質(zhì)量特性的工藝步驟必須詳盡描述，其它步驟可以略微從簡(jiǎn);---每一步驟的生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)量等信息都應(yīng)提供;---還需指出在生產(chǎn)過(guò)程中是否有使用回收試劑和溶劑;審評(píng)者需評(píng)估原料藥生產(chǎn)中所用的原材料、溶劑、試劑等，并了解每種材料用于哪個(gè)步驟和這些材料是否到達(dá)適合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制備工藝中一般應(yīng)防止使用美國(guó)藥典中列出的第一類(lèi)溶劑，控制使用的第二類(lèi)溶劑。如果工藝中使用了第一類(lèi)溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類(lèi)溶劑在工藝中使用的不可替代性。近年來(lái)，越來(lái)越多的合成廠(chǎng)家購(gòu)置非常接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反響獲得原料藥。審評(píng)者要求合成廠(chǎng)家提供藥物中間體的藥物管理檔案，或全部合成信息---例如:藥物中間體的合成路線(xiàn)，所用有機(jī)溶劑、雜質(zhì)、流程控制方法等，以確保沒(méi)有意想不到的雜質(zhì)出現(xiàn)在原料藥里。原料藥和雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)

QbR包括以下兩個(gè)問(wèn)題：---如何分析鑒定原料藥結(jié)構(gòu)和性質(zhì)？---如何分析鑒定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)？關(guān)于原料藥的結(jié)構(gòu)確證---可用紅外光譜、核磁共振〔氫譜、碳譜〕、質(zhì)譜，紫外光譜，元素分析等方法對(duì)骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑、晶型等各方面進(jìn)行確證。關(guān)注:多晶型證據(jù)---X-射線(xiàn),差熱掃描和文獻(xiàn)等

關(guān)于潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證---

總結(jié)所有合成過(guò)程中產(chǎn)生的潛在的或?qū)嶋H存在的雜質(zhì)ID編號(hào)化學(xué)名稱(chēng)分子結(jié)構(gòu)來(lái)源雜質(zhì)A---結(jié)構(gòu)A降解和工藝雜質(zhì)雜質(zhì)B---結(jié)構(gòu)B工藝雜質(zhì)雜質(zhì)C---結(jié)構(gòu)未知(HPLC相對(duì)保留時(shí)間工藝雜質(zhì)(在穩(wěn)定性試驗(yàn)/強(qiáng)降解試驗(yàn)中雜質(zhì)水平不增加)原料藥的質(zhì)量控制

QbR包括以下幾個(gè)問(wèn)題：---原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括了所有影響藥物制劑質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的藥物屬性測(cè)試嗎？---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法適合其預(yù)定用途嗎？假設(shè)有需要，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？可被接受標(biāo)準(zhǔn)限度的接受理由是什么？原料藥合成廠(chǎng)家應(yīng)提供:---原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(包括:測(cè)試工程，分析方法和標(biāo)準(zhǔn)限度〕---分析方法研究及驗(yàn)證的資料---檢測(cè)報(bào)告一般來(lái)說(shuō)，原料藥成分的鑒定至少需要一種專(zhuān)屬性測(cè)試〔紅外光譜〕或兩種非專(zhuān)屬性測(cè)試〔紫外光譜,高效液相色譜〕以確定其相同性枯燥失重，熾灼殘?jiān)亟饘俚葴y(cè)試需到達(dá)美國(guó)藥典要求原料藥的含量應(yīng)控制在98.0%～102.0%之間原料藥中有機(jī)雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)限度一般基于：---美國(guó)藥典正文藥品名錄中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---ICHQ3A(R)；---DMF中的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---參比藥的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---雜質(zhì)是否會(huì)造成遺傳毒性。對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)，應(yīng)采取比ICHQ3A(R)更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)代謝物，如沒(méi)有平安危險(xiǎn)，其標(biāo)準(zhǔn)可以高于QT；其它科學(xué)文獻(xiàn)包括歐盟藥典，英國(guó)藥典和日本藥典中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；有關(guān)雜質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。原料藥中的殘留溶劑審評(píng)原那么---?ICHQ3C雜質(zhì)：殘留溶劑指南?---美國(guó)藥典USP<467>章節(jié)---合成廠(chǎng)家的生產(chǎn)情況如果原料藥測(cè)試中所用分析方法非美國(guó)藥典方法，要求提供驗(yàn)證報(bào)告，包括方法特異性，線(xiàn)性范圍，重復(fù)性，系統(tǒng)精確性，不同儀器，不同分析時(shí)間，不同分析師操作時(shí)的精確性，方法穩(wěn)定性等的驗(yàn)證。如采用美國(guó)藥典方法無(wú)需驗(yàn)證，但需核查。參比標(biāo)準(zhǔn)信息

QbR包括以下問(wèn)題：原料藥的首要標(biāo)準(zhǔn)品是怎么認(rèn)證的？如果該原料藥有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，請(qǐng)?zhí)峁┧幍錁?biāo)準(zhǔn)品。假設(shè)沒(méi)有，應(yīng)提供廠(chǎng)家自定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試結(jié)果。廠(chǎng)家自定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)具有高純度，結(jié)構(gòu)性質(zhì)被充分分析并確證。原料藥的包裝

QbR包括以下問(wèn)題：什么樣的包裝用于原料藥的包裝和儲(chǔ)存？審評(píng)員會(huì)著重評(píng)估材料選擇的理由〔如與原料藥的兼容性，或可用于避光避濕等),以及材料是否符合藥典及其它法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。原料藥的穩(wěn)定性

QbR包括以下問(wèn)題：什么樣的穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持原料藥的貯存條件，重新測(cè)試日期和失效日期的選擇？原料藥的穩(wěn)定性對(duì)于制劑處方工藝設(shè)計(jì)，包裝材料、貯存條件的選擇至關(guān)重要。如果原料藥容易被氧化，應(yīng)該考慮在制劑中入抗氧化劑等。原料藥的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)包括:影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)，長(zhǎng)期試驗(yàn)三類(lèi)。在影響因素試驗(yàn)中，測(cè)定原料藥在各種極端條件下的穩(wěn)定性，如在光，濕，熱，酸，堿，過(guò)氧化氫，壓力等條件下。通過(guò)這些影響因素實(shí)驗(yàn)，原料藥的降解機(jī)制和降解產(chǎn)物得以說(shuō)明，也為加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的選擇提供了依據(jù)。根據(jù)加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，仿制藥生產(chǎn)商確定原料藥的貯存條件，重新測(cè)試日期和失效日期等。另外在DMF中，廠(chǎng)家應(yīng)該承諾長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)原料藥的質(zhì)量。新版?藥品注冊(cè)管理方法?根本特點(diǎn)---被仿制藥品經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有較全面的平安、有效性信息；通過(guò)“藥學(xué)等效〞、“生物學(xué)等效〞的措施，實(shí)現(xiàn)平安性、有效性信息的橋接，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“替代〞;通過(guò)工藝驗(yàn)證可保證相應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)工藝的耐用性和重現(xiàn)性，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性;強(qiáng)調(diào):藥學(xué)等效性

仿制過(guò)程其實(shí)是保證所研究產(chǎn)品與上市產(chǎn)品質(zhì)量等同的過(guò)程----

..原料藥理化性質(zhì)的一致性：粒度、晶型、結(jié)晶水等雜質(zhì)種類(lèi)和限度一致性..制劑處方工藝、雜質(zhì)種類(lèi)和限度的一致性注意非常規(guī)制劑的質(zhì)量等同性

目的:研究并生產(chǎn)出具有相同臨床價(jià)值的替代藥品理順?lè)轮扑幯邪l(fā)思路重點(diǎn)問(wèn)題之一.密切結(jié)合臨床要求把握選題、立項(xiàng)的合理性---仿制根底的可靠性誤導(dǎo):已在國(guó)外上市已在國(guó)內(nèi)上市---成為產(chǎn)品的立題依據(jù)成了“根本平安、有效〞的代名詞專(zhuān)注之一:已批準(zhǔn)上市藥品的國(guó)家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國(guó)家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能缺乏,特別是在未實(shí)施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、標(biāo)準(zhǔn)性、可靠性較差;例1.富馬酸XXXX注射液咪唑類(lèi)缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電涉及恢復(fù)錐體束功能1991年在韓國(guó)上市僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道例2.注射用頭孢XX

一代頭孢,對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。

德國(guó)某公司于1979年研發(fā)成功后八十年代末僅在韓國(guó)及東南亞等國(guó)上市專(zhuān)注之二:支持國(guó)外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)需要進(jìn)行全面的資料查詢(xún):---原創(chuàng)公司---藥理毒理研究資料---藥理作用機(jī)制研究資料---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和平安性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)資料,包括撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析問(wèn)題,平安、有效性的結(jié)論注意:---個(gè)案報(bào)道---小樣本量的臨床觀(guān)察---專(zhuān)家報(bào)告不能作為藥品是否平安、有效的支持資料專(zhuān)注之三:適應(yīng)癥問(wèn)題---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國(guó)外上市藥品的說(shuō)明書(shū);---明確臨床治療地位需通過(guò)多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的開(kāi)展趨勢(shì)或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物;---進(jìn)行優(yōu)勢(shì)比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),是否能滿(mǎn)足臨床的某個(gè)需求,明確研發(fā)的價(jià)值;實(shí)例1.注射用鹽酸米諾環(huán)素上市于上世紀(jì)70年代初;不良反響發(fā)生率高(11.7～83.3%);作為治療某些感染的“孤兒藥〞:僅在口服劑量無(wú)法到達(dá)或不能耐受時(shí)腸外使用,防止快速給藥…目前,在已有較多平安、高效抗感染藥物供選擇,局部國(guó)家該品種已撤市的情況下,再仿制的必要性?實(shí)例2.氟氯西林鈉＋阿莫西林(1:1)膠囊原研:意大利ESSETI公司進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為X930045有粉針劑〔0.5g和1.0g〕和膠囊〔250mg和500mg〕二種劑型收載于英國(guó)藥典CDE審評(píng)的結(jié)論:2.對(duì)于已完成臨床試驗(yàn)或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請(qǐng)人繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評(píng)價(jià)提供信息。3.在該類(lèi)復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價(jià)值和組方合理性的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊(cè)管理方法和相關(guān)審評(píng)原那么，不支持目前繼續(xù)開(kāi)發(fā)該類(lèi)復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。專(zhuān)注之四:被仿產(chǎn)品的研發(fā)動(dòng)態(tài)隨著臨床用藥時(shí)間的延長(zhǎng);暴露人群的增加;后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步開(kāi)展;重點(diǎn)觀(guān)察:---無(wú)明顯療效---較大的毒性---撤市

實(shí)例2:羥乙基淀粉系列產(chǎn)品羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴(kuò)容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品：

第一代---羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20第二代---羥乙基淀粉200/0.5第三代---羥乙基淀粉130/0.4表.三代產(chǎn)品主要參數(shù)

羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0濃

度6％6％6％，10％6％適應(yīng)癥改善微循環(huán)擴(kuò)容、改善微循環(huán)擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容效力－50%100%100～130％時(shí)

效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h變態(tài)反應(yīng)高高低低血

液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20存在的問(wèn)題:1.半衰期很長(zhǎng)。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時(shí)間長(zhǎng)，組織滲透壓長(zhǎng)時(shí)間處于高滲而造成組織水腫長(zhǎng)時(shí)間存在，導(dǎo)致一系列問(wèn)題如感染、局部微循環(huán)障礙等；2.大量使用易造成腎功能損害；3.變態(tài)反響發(fā)生率較高；4.抑制凝血功能等。CDE審評(píng)的結(jié)論:在當(dāng)前已有更為平安有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。請(qǐng)研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)時(shí)慎重考慮。重點(diǎn)問(wèn)題之二參比制劑的選擇應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

鑒于我國(guó)尚未建立類(lèi)似美國(guó)的橙皮書(shū)制度，仿制藥比照研究用參比制劑(即:對(duì)照品)的選擇就成了關(guān)鍵問(wèn)題。CDE:仿制藥藥學(xué)比照研究用對(duì)照品

的選擇原那么：注冊(cè)分類(lèi)四的藥品研發(fā)時(shí)除了要按規(guī)定與已上市藥品進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)比照研究外，藥學(xué)方面還應(yīng)與國(guó)內(nèi)已上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的比照研究，既要證明改鹽后的產(chǎn)品在某些關(guān)鍵性質(zhì)〔如穩(wěn)定性等〕上具有明顯的優(yōu)勢(shì)，還要證明其他的質(zhì)量與原鹽類(lèi)藥物是完全一致的重點(diǎn)問(wèn)題之三.強(qiáng)化“過(guò)程控制〞與“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)〞理念的引入

注意:在藥品設(shè)計(jì)與研制中突出

全程控制質(zhì)量源于設(shè)計(jì):通盤(pán)考慮、篩選優(yōu)化、放大驗(yàn)證、確定目標(biāo)---藥品及工藝過(guò)程控制:科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP);有效的中間體的質(zhì)量控制方法檢驗(yàn)控制:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗(yàn)驗(yàn)證,終端控制)

對(duì)于原料藥生產(chǎn)工藝

特別關(guān)注----

由于原料藥的質(zhì)量對(duì)制劑的質(zhì)量有重要影響，原料藥生產(chǎn)的過(guò)程控制又是原料藥質(zhì)量控制的重要組成局部，為保證原料藥和制劑的質(zhì)量，需要對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的研究并制定詳細(xì)、可靠的過(guò)程控制方法，主要包括：對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制；對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制；對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等；

關(guān)注之一.對(duì)特殊起始原料的控制

實(shí)例1.羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑)原料藥:制備工藝---

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、羥乙基化、精制制得

起始原料的控制：對(duì)玉米淀粉的來(lái)源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過(guò)比較完善的供給商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供給商，并盡量固定供給商。建議關(guān)注:---農(nóng)藥殘留情況---重金屬情況----支化度情況〔建議控制在95%以上〕，應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)根底上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)例2：多組分生化藥--依諾肝素鈉依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過(guò)對(duì)豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得。制備工藝---豬腸粘膜肝素→肝素季銨鹽→肝素芐酯→堿解聚→酸中和→醇沉淀→精制→脫色→脫水枯燥→成品-----制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注意:雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合EP7.0和?中國(guó)藥典?2021年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求外，還應(yīng)按照國(guó)家局國(guó)食藥監(jiān)辦[2021]142號(hào)文?關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗(yàn)工作的通知?中的要求，采用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標(biāo)，并提供測(cè)定結(jié)果。當(dāng)肝素中含有過(guò)多高分子雜質(zhì)，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會(huì)對(duì)肝素的解聚順序等制備過(guò)程造成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)行控制，含量應(yīng)低于2.0%。

實(shí)例3.采用外購(gòu)的專(zhuān)用中間體

專(zhuān)用中間體----外購(gòu)的化工產(chǎn)品

a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過(guò)精制或一兩步反響制得成品；b.購(gòu)置其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。

美國(guó)FDA要求

要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成，必須以藥品主卷〔DMF〕的形式，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類(lèi)及含量等信息。

對(duì)原料藥合成路線(xiàn)長(zhǎng)短的

相關(guān)要求FDA認(rèn)為----在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反響；并且，在間隔的反響中應(yīng)當(dāng)有別離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來(lái)的負(fù)面影響。

應(yīng)當(dāng)注意----一個(gè)反響可能包括多個(gè)純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反響。如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行別離純化處理，那么合成最后中間體的反響可以看作一步反響，而游離酸〔或游離堿〕與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化那么不應(yīng)看作一步反響。歐盟要求----至少有一步化學(xué)反響〔不包括成鹽或精制〕是在申報(bào)的企業(yè)生產(chǎn)，并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)。對(duì)于未按照上述原那么開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的以下注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專(zhuān)家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予----采用市售原料藥粗品精制制備原料藥----采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的

特別注意:對(duì)于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種----應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料。

專(zhuān)注之二:對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠說(shuō)明如何通過(guò)研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過(guò)對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析實(shí)例.恩替卡韋

恩替卡韋(entecavir,商品名:博路定)是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類(lèi)抗乙肝藥物。該藥于2005年3月29日在美國(guó)上市。

2005年11月30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。終產(chǎn)品中存在3個(gè)手性中心----需要結(jié)合工藝中的過(guò)程控制來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度，對(duì)引入手性中心后的關(guān)鍵中間體[1S-〔1α,2β,3α,4β)]-l-[2-氨基-6-〔苯基甲氧基〕-9H-嘌呤-6-基]-4-〔二甲基苯基甲硅烷基〕-2-羥基-2,3-環(huán)戊烷二甲醇中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，監(jiān)測(cè)并控制外消旋化的可能性。[1S-〔1α,2β,3α,4β)]-l-[2-氨基-6-〔苯基甲氧基〕-9H-嘌呤-6-基]-4-〔二甲基苯基甲硅烷基〕-2-羥基-2,3-環(huán)戊烷二甲醇根據(jù)其合成路線(xiàn)分析了可能的異構(gòu)體采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了分析，提供了起始原料可能存在的4個(gè)異構(gòu)體的合成路線(xiàn)重點(diǎn)用對(duì)照品法對(duì)關(guān)鍵中間體中1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(0.8%)、3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(0.8%、0.5%及0.5%)進(jìn)行了研究。對(duì)3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體與恩替卡韋別離度試驗(yàn)，異構(gòu)體與主峰別離度良好，用LC-MS對(duì)3個(gè)異構(gòu)體與恩替卡韋進(jìn)行了定性，五批樣品非對(duì)映異構(gòu)體含量均為0.02%專(zhuān)注之三:對(duì)關(guān)鍵工藝條件和工藝參數(shù)的控制與驗(yàn)證通常以“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析〞的方式對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化與驗(yàn)證---關(guān)鍵工藝參數(shù)的評(píng)估以及可接受的操作范圍;---輔料原料藥包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響;---每個(gè)工藝步驟的評(píng)估,可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟確實(shí)定以及可接受操作范圍的制定;

原料藥生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝過(guò)程

包括：〔1〕有相變的步驟，如溶解、結(jié)晶、過(guò)濾、離心等；〔2〕引起化學(xué)反響的步驟；〔3〕改變溫度或pH的步驟；〔4〕多種原料混合及引起外表積、粒度、堆密度或均勻性發(fā)生變化的步驟；〔5〕引入或除去一些關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟等。關(guān)鍵的工藝參數(shù)參數(shù)溫度時(shí)間氧壓二氧化碳?jí)核媒橘|(zhì)或溶劑所用催化劑的類(lèi)型,純度和量攪拌器的類(lèi)型和速度試劑比例試劑純度試劑的參加順序和速度

結(jié)果產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度產(chǎn)率和純度粒度分布顆粒形狀催化劑的效能產(chǎn)率,純度和晶型涉及動(dòng)植物提取的化學(xué)原料藥審評(píng)要點(diǎn):

–動(dòng)植物原材料的來(lái)源及質(zhì)量控制–提取工藝研究及過(guò)程控制

實(shí)例1.

羥乙基淀粉200/0.5原料藥及制劑研究需關(guān)注的問(wèn)題

原料藥

1、制備工藝

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、羥乙基化、精制制得。

關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)1〕水解過(guò)程的控制：關(guān)鍵工藝參數(shù)包括:漿液濃度、反響體系中酸濃度、反響溫度、反響時(shí)間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝參數(shù)的控制范圍進(jìn)行系統(tǒng)的研究。分子量的控制是監(jiān)測(cè)水解反響進(jìn)程的重要指標(biāo)。建議通過(guò)研究分子量和特性粘數(shù)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反響進(jìn)程的可行性。2〕羥乙基化過(guò)程的控制：可通過(guò)控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來(lái)控制取代度和取代方式，反響的溫度和時(shí)間也與反響是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究。由于羥乙基淀粉200/0.5是通過(guò)水解、羥乙基化過(guò)程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過(guò)程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以建議將生產(chǎn)過(guò)程及生產(chǎn)過(guò)程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

實(shí)例2

多組分生化藥--依諾肝素鈉

藥學(xué)研究的根本要求工藝關(guān)鍵點(diǎn):

---肝素季銨鹽制備時(shí),銨鹽試劑的選擇及投料量配比;---肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過(guò)測(cè)定肝素芐酯或酯化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來(lái)進(jìn)行監(jiān)控等;---解聚的力度控制.確定解聚用堿濃度、溫度、時(shí)間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的變化;---精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;

注意:作為大分子多組分混和物類(lèi)仿制藥，在起始原料來(lái)源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過(guò)優(yōu)化篩選的、固定的工藝過(guò)程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗(yàn)證必須到位,并以最優(yōu)的方式固化生產(chǎn)過(guò)程

對(duì)于制劑處方工藝

特別關(guān)注----

關(guān)注之一:藥用輔料選用根本原那么〔1〕必需是前提〔2〕所用輔料的種類(lèi)及用量應(yīng)盡可能少〔3〕盡可能采用常用輔料〔4〕特別注意:注射劑----應(yīng)采用符合注射規(guī)格的輔料

輔料選用依據(jù)調(diào)研分析擬用輔料理化性質(zhì)與合理用量范圍調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間的相互作用防止處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持〔需平安性評(píng)價(jià)〕特別注意:靜脈注射劑---處方中參加抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等眼用制劑---處方中參加防腐劑等可能影響產(chǎn)品平安性和有效性的輔料應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查,并列入穩(wěn)定性考察項(xiàng)。實(shí)例1:注射用鹽酸溴己新

本品所用輔料吐溫80非已批準(zhǔn)上市的注射級(jí)輔料，且未對(duì)其進(jìn)行精制并制訂供注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供的資料也不能證明輔料質(zhì)量得到有效控制。建議不予批準(zhǔn)。

吐溫80不同動(dòng)物對(duì)吐溫的敏感性差異很大Beagle犬敏感性最強(qiáng)，〔劑量降低至0.02%吐溫80,以4ml/kg體積給予時(shí),動(dòng)物仍然會(huì)出現(xiàn)很明顯的過(guò)敏反響病癥〕豚鼠敏感性次之，2%吐溫80給豚鼠1ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯病癥，5%吐溫80豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的病癥；小鼠靜脈注射劑量吐溫80最高達(dá)1%:10ml/kg未見(jiàn)明顯過(guò)敏反響病癥;恒河猴靜脈按1ml/kg體積給予5%的吐溫80也未見(jiàn)明顯異常臨床反響病癥;b、外周神經(jīng)毒性可能聚乙烯類(lèi)雜質(zhì)→可能會(huì)造成囊狀細(xì)胞的退化→外周神經(jīng)毒性c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過(guò)氧化物的產(chǎn)生→干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)〔多西他賽等〕d、抑制P－糖蛋白活性→影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反響★高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！各國(guó)藥典對(duì)吐溫80的質(zhì)量控制(局部工程)項(xiàng)目CP2005BP2004EP4USP28JP環(huán)氧乙烷1ppm1ppm二氧六環(huán)10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%熱原用于靜脈注射,須檢查熱原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕櫚酸≦16.0%棕櫚油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亞油酸≦5=18.0%亞麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量為標(biāo)示量的90.0-110.0%要求:注射用吐溫80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在CP2005的根底上,建議參照BP2004和EP4增加以下工程:1)增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查,限度分別為:1ppm、10ppm、10ppm0.25%。采用GC法;2)增加含量測(cè)定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%,對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和工程可參考BP2004。采用GC法;3)對(duì)顏色進(jìn)行控制:顏色過(guò)深可能與雜質(zhì)有關(guān)(如不同脂肪酸殘基混入,高分子量高聚物的產(chǎn)生,降解產(chǎn)物等);實(shí)例2:注射用xxxx輔料:聚乙烯吡咯烷酮〔PVP〕--到達(dá)增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的PVP廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。該輔料早已收載于BP，USP和CP。

美國(guó)FDA于1978年公布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP阻礙凝血過(guò)程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不平安的隱患。

建議：在注射劑中慎用PVP；

在處方設(shè)計(jì)篩選中，應(yīng)認(rèn)真、全面的進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，盡量防止導(dǎo)致平安性問(wèn)題的出現(xiàn)。實(shí)例3.鹽酸羥甲唑啉噴霧劑已有資料顯示鼻腔給藥制劑中防腐劑三氯叔丁醇用量過(guò)大會(huì)引起鼻腔纖毛毒性，一般用量為0.2%;本品處方中含有0.5％的三氯叔丁醇，存在平安性隱患。建議不予批準(zhǔn)。專(zhuān)注之二:制備工藝過(guò)程的

控制與驗(yàn)證關(guān)注各種工藝的關(guān)鍵步驟,如：濕法制粒壓片工藝----原輔料的處理、混合、制粒、枯燥、壓片直接壓片工藝----原輔料的處理、混合、壓片終端滅菌工藝----原輔料的處理、混合、過(guò)濾、滅菌無(wú)菌生產(chǎn)工藝----原輔料的處理、混合、過(guò)濾

實(shí)例1

固體口服制劑的全程控制與工藝驗(yàn)證

XXXX片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過(guò)篩→原輔料的混合→與潤(rùn)滑劑的混合→直接壓片→包衣

重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過(guò)篩控制指標(biāo):--過(guò)篩的開(kāi)始時(shí)間--結(jié)束時(shí)間--篩網(wǎng)的目數(shù)--環(huán)境的溫濕度--篩網(wǎng)的完整性(過(guò)篩前和過(guò)篩后)關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度

2)混合控制指標(biāo):--混合的開(kāi)始時(shí)間--結(jié)束時(shí)間--環(huán)境的溫濕度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度

關(guān)鍵工藝參數(shù):時(shí)間

3)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗(yàn)--壓片速度試驗(yàn)

控制指標(biāo):--外觀(guān)--硬度--脆碎度--平均片重--片重差異--含量均勻度--崩解時(shí)間--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):壓力、速度4)包衣

對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--環(huán)境溫濕度--包衣處方--微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--外觀(guān)--厚度--長(zhǎng)度--硬度--重量差異--平均重量--片重差異--崩解時(shí)間--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

實(shí)例2：無(wú)菌凍干粉針工藝優(yōu)化與驗(yàn)證

驗(yàn)證范圍:配液工藝、過(guò)濾工藝、儲(chǔ)液工藝、灌裝工藝、凍干工藝、無(wú)菌工藝驗(yàn)證目的---證明該無(wú)菌凍干粉針工藝是穩(wěn)定，可行的。---證明所生產(chǎn)無(wú)菌凍干針劑能夠始終如一的符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和法定標(biāo)準(zhǔn)。---關(guān)鍵參數(shù)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵工藝參數(shù)：---凍干工藝條件---系統(tǒng)的清潔程度---溶液過(guò)濾效率---溶液PH---灌裝量---有效的無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證批：3批關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo) 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測(cè)試及取樣方法 測(cè)試的書(shū)面記錄 粉餅外觀(guān) 凍干工藝條件 在凍干好的產(chǎn)品中取來(lái)自于灌裝過(guò)程的開(kāi)始，中間和結(jié)束的樣品進(jìn)行檢查 成品批化驗(yàn)記錄工藝驗(yàn)證批1，2，3產(chǎn)品凍干后粉餅外觀(guān)檢查 溶液粒子狀況 系統(tǒng)的清潔程度溶液過(guò)濾效率 BPR規(guī)定的日常清潔檢查溶液過(guò)濾的開(kāi)始，中間及結(jié)束，取濾液樣品檢查可見(jiàn)異物。過(guò)濾器驗(yàn)證及完整性測(cè)試 BPR規(guī)定的日常清潔檢查溶液過(guò)濾的開(kāi)始，中間及結(jié)束，取濾液樣品檢查可見(jiàn)異物。過(guò)濾器驗(yàn)證及完整性測(cè)試 關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo) 關(guān)鍵工藝參數(shù) 測(cè)試及取樣方法 測(cè)試的書(shū)面記錄 主藥含量攪拌時(shí)間間接試驗(yàn)。在溶液過(guò)濾的開(kāi)始，中間及結(jié)束，在凍干產(chǎn)品中取來(lái)自于灌裝過(guò)程的開(kāi)始，中間和結(jié)束的樣品進(jìn)行檢查。成品檢驗(yàn)

成品批化驗(yàn)記錄工藝驗(yàn)證批1，2，3所有樣品檢測(cè)主藥含量記錄

凍干制劑中水分的含量?jī)龈蛇^(guò)程中的壓力凍干過(guò)程中壓力的變化是受程序自動(dòng)控制的，不可以被改變

工藝驗(yàn)證批1，2，3凍干曲線(xiàn)圖譜

重點(diǎn)問(wèn)題之四強(qiáng)調(diào)橋接的研究思路比照的研究策略

目標(biāo)：設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出具有相同臨床價(jià)值的替代藥品。根本原那么：1、被仿制藥品經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有較全面的平安有效性信息；2、通過(guò)“藥學(xué)等效〞“生物學(xué)等效〞的措施，實(shí)現(xiàn)平安性、有效性信息的橋接，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“替代〞。

研究思路——保證同質(zhì)性：◆全面掌握被仿制藥品的平安有效性及質(zhì)量控制信息；◆核心是保證同質(zhì)性——以同產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比照研究，并進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。

質(zhì)量比照研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對(duì)照樣品按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡(jiǎn)單的質(zhì)量比照“檢驗(yàn)〞。質(zhì)量比照研究的核心:---“比照的研究〞≠“比照的檢驗(yàn)〞

重點(diǎn)關(guān)注之一.聚集狀態(tài)---“晶型〞的一致性晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一.藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀(guān)溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。

原料藥制備工藝藥物的理化性質(zhì)制劑制備工藝藥物的穩(wěn)定性制劑體外溶出速率生物利用度晶型重點(diǎn)關(guān)注:仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)中

的晶型問(wèn)題仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細(xì)調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評(píng)估晶型問(wèn)題的重要性,并采取相應(yīng)對(duì)策。---對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過(guò)比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)〔熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜〕，確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。注意:國(guó)內(nèi)早期上市的難溶性的藥物的口服固體制劑,在上市前的研究工作中可能存在未對(duì)晶型問(wèn)題深入研究或關(guān)注的情況,也未與原研產(chǎn)品進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn),因此就可能存在與進(jìn)口原研產(chǎn)品是否生物等效的問(wèn)題。仿照該類(lèi)產(chǎn)品一定要選擇原研產(chǎn)品作為對(duì)照藥品進(jìn)行仿制??！假設(shè)原研產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)早期上市的仿制藥晶型不同,一定要以原研產(chǎn)品的晶型作為仿制目標(biāo)??！假設(shè)因躲避專(zhuān)利等原因開(kāi)發(fā)與原研產(chǎn)品不同的晶型,應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足以下條件:1)新晶型原料藥的制備工藝能夠保證生產(chǎn)的每批樣品晶型一致;2)新晶型原料藥的穩(wěn)定性能夠保證在貯存期內(nèi)質(zhì)量符合要求;3)該藥物的制劑假設(shè)為非溶液型制劑,新晶型原料藥的制劑應(yīng)當(dāng)與原研產(chǎn)品生物等效;4)新晶型原料藥的制劑穩(wěn)定性不低于原研產(chǎn)品。對(duì)于各晶型都易溶于水的藥物---關(guān)注重點(diǎn):新晶型原料藥的制備工藝是否穩(wěn)定可控;原料藥及制劑的穩(wěn)定性是否符合要求;

對(duì)于難溶性的藥物,假設(shè)制劑為固體或半固體制劑—關(guān)注重點(diǎn):晶型不同是否會(huì)對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響;是否會(huì)對(duì)臨床平安有效性產(chǎn)生影響;

對(duì)晶型藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

如果各種晶型具有相同的表觀(guān)溶解度，或者各種晶型都易溶于水，多晶型問(wèn)題不大可能對(duì)生物利用度產(chǎn)生顯著影響，這種情況下一般不需要制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。

按照BCS分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)藥物的溶解性進(jìn)行區(qū)分，當(dāng)藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時(shí)，應(yīng)當(dāng)制定原料藥的晶型控制標(biāo)準(zhǔn)。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):如原料藥符合不需在標(biāo)準(zhǔn)中控制晶型的情況,那么其制劑一般也不需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)主藥晶型問(wèn)題予以特殊限定;如果制劑所用原料藥的晶型屬于熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型，一般不需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型控制標(biāo)準(zhǔn);如果使用的是亞穩(wěn)定晶型，需要關(guān)注制備及貯藏過(guò)程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化。由于制劑中輔料的干擾，直接進(jìn)行晶型的測(cè)定有一定的難度，因此，通常采用建立溶出度等制劑質(zhì)量檢查指標(biāo)與不同晶型之間的相關(guān)關(guān)系，通過(guò)溶出度等指標(biāo)來(lái)間接反映難溶性藥物可能影響制劑生物利用度的晶型比例改變。只有在少數(shù)情況〔需要對(duì)晶型進(jìn)行控制，但難以建立制劑其他指標(biāo)與晶型之間關(guān)系〕下,需要采用適當(dāng)方法排除輔料干擾,然后通過(guò)直接方式測(cè)定制劑中主藥的晶型。重點(diǎn)關(guān)注之二.藥物的固體口服制劑體外釋藥特征的一致性采用溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)口服固體制劑

內(nèi)在品質(zhì)---日本作法日本于1998年推出的“薬品品質(zhì)再評(píng)価工程〞的主要目的是保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度;使同一制劑的不同產(chǎn)品均能具有相同的生物等效性。采用的手段是通過(guò)全面、細(xì)致、嚴(yán)格的體外溶出度試驗(yàn)來(lái)對(duì)藥品的內(nèi)在品質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。其內(nèi)容是:通過(guò)“在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下,在各種介質(zhì)中均具有較高的、一定的溶出曲線(xiàn)〞這一要求,來(lái)提高體內(nèi)外相關(guān)性,從而大力推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分研究。最終延伸至:使用溶出曲線(xiàn)來(lái)嚴(yán)格控制藥品的內(nèi)在品質(zhì)。具體要求:1〕生產(chǎn)規(guī)模不少于10萬(wàn)單位、個(gè)別昂貴品種可適當(dāng)降低生產(chǎn)規(guī)模。2〕在至少四種pH值溶出介質(zhì)〔分別為1.2、4.0、6.8和水〕中與原研制劑的溶出曲線(xiàn)進(jìn)行比較，均應(yīng)一致、且f2因子大于50；且溶出度試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。3〕產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線(xiàn)的一致性來(lái)評(píng)價(jià)。日本國(guó)家藥品審評(píng)部門(mén)于1998年起,開(kāi)始編輯出版?日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集?(即日本參比制劑目錄、橙皮書(shū)、Orangebook)。在該?情報(bào)集?中,登載了有效成分、制劑類(lèi)型、制劑規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠(chǎng)家、溶出試驗(yàn)各參數(shù)、4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線(xiàn)、該制劑的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)(主要有解離常數(shù)、在4種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水中、不同pH值的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性等),供全國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)參照?qǐng)?zhí)行。---美國(guó)作法美國(guó)FDA藥品審評(píng)中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲線(xiàn)來(lái)評(píng)價(jià)藥品內(nèi)在質(zhì)量,即延伸至仿制藥與原研藥是否生物等效的情況;其中詳細(xì)羅列了溶出度試驗(yàn)各參數(shù)以及取樣時(shí)間點(diǎn),并規(guī)定采用f2因子對(duì)溶出曲線(xiàn)的一致性進(jìn)行評(píng)估(f2因子需大于50)。

該做法的出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的,僅是日本采用4條曲線(xiàn)來(lái)評(píng)價(jià),美國(guó)選取了其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線(xiàn)而已。該pH值選取的出發(fā)點(diǎn)一般可有:(1)該藥物在體內(nèi)消化道吸收部位的pH值;(2)最能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝變化的那條曲線(xiàn);(3)4條溶出曲線(xiàn)中最難做到的那條,即溶解度昀低的那條。采用溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)固體制劑品質(zhì)意義采用溶出度比照研究的方式,如研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在體外到達(dá)“質(zhì)量等同〞,可提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率,而且在符合進(jìn)一步條件下還有可能免除人體生物等效性試驗(yàn)。通過(guò)溶出曲線(xiàn),可以直觀(guān)反映藥物的體外釋放速度和程度。因此,借助溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)體系,也有利于指導(dǎo)新藥制劑研發(fā)過(guò)程中建立更科學(xué)的溶出試驗(yàn)條件和限度要求,對(duì)產(chǎn)品體外質(zhì)量進(jìn)行更全面的研究。具體試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

選擇參比制劑---查詢(xún)?cè)撈贩N是否有進(jìn)口制劑、原研制劑、或國(guó)內(nèi)合資廠(chǎng)家產(chǎn)品，力爭(zhēng)獲得作為參比制劑。選取一個(gè)在有效期內(nèi)批號(hào)的樣品進(jìn)行試驗(yàn),一般情況下生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或不少于10萬(wàn)個(gè)單位。采用多條溶出曲線(xiàn)剖析參比制劑溶出介質(zhì)的選擇---

普通制劑(1)酸性藥物制劑pH值分別為:1.2、、和水；(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為:1.2、、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為:1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為:1.2、6.0、6.8和水。

緩控釋制劑pH值分別為:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。溶出曲線(xiàn)的測(cè)定測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---普通制劑和腸溶制劑可為:5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩控釋制劑可為:15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%〔緩控釋制劑為85%〕以上、且差值在5%以?xún)?nèi)時(shí)，試驗(yàn)?zāi)敲纯商崆敖Y(jié)束。對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。裝置與轉(zhuǎn)速確實(shí)定---片劑以槳板法/50轉(zhuǎn)起始；膠囊劑以轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)起始。不建議采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介質(zhì)體積一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過(guò)低，可采用加大進(jìn)樣量至50μl、100μl，甚至200μl；同時(shí)加大流動(dòng)相中有機(jī)相比例，以使出峰快速，峰形鋒利，從而提高精密度來(lái)滿(mǎn)足測(cè)定要求。計(jì)算時(shí)間點(diǎn)確實(shí)定--計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等,但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致,且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè);由于該計(jì)算結(jié)果有賴(lài)于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出量在85%〔緩釋制劑80%以上〕以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)；建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況,選取溶出量間隔相近的4～5個(gè)〔普通制劑〕或4～6個(gè)〔緩控釋制劑〕時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定---所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至昀后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過(guò)10%。假設(shè)超出，應(yīng)從儀器的適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加外表活性劑濃度，直至滿(mǎn)足精密度要求。f2因子法進(jìn)行溶出曲線(xiàn)的比較

公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出率。當(dāng)用于不同來(lái)源制劑間比較時(shí)，?2因子應(yīng)≥50；當(dāng)用于同一來(lái)源制劑間比較時(shí)〔批間/批內(nèi)差異、各種變更等〕，?2因子應(yīng)≥65。

判斷結(jié)果的依據(jù)當(dāng)?2數(shù)值介于50～100時(shí),被認(rèn)為兩條曲線(xiàn)相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線(xiàn)上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值表比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2因子臨界值8365504136舉例：兩種受試制劑與參比制劑在各時(shí)間點(diǎn)下的累計(jì)釋放度：時(shí)間(h)制劑1制劑2參比210.5%3.8%11.7%430.3%25.1%37.2%641.6%43.3%51.8%853.0%67.8%67.2%1062.6%89.3%78.6%1272.80%100%89.50%f2〔t1，r〕＝47.7<50f2〔t2，r〕＝52.4>50結(jié)果說(shuō)明受試制劑2與參比制劑的釋放曲線(xiàn)相似，而受試制劑1與參比制劑的釋放曲線(xiàn)不相似。重點(diǎn)問(wèn)題之五.跟蹤國(guó)際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高

重點(diǎn)關(guān)注:

新版藥典對(duì)雜質(zhì)控制的最新進(jìn)展CDE對(duì)雜質(zhì)研究的最新要求

2021版?中國(guó)藥典?

落實(shí)了2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高

2021年繼續(xù)開(kāi)展1676個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)的

提高工作重點(diǎn)是完成國(guó)家根本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高工作；擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局“十二五〞規(guī)劃，爭(zhēng)取中央財(cái)政的繼續(xù)支持，每年方案完成1000到2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時(shí)間全面提升我們國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。配合醫(yī)改工作和根本藥物制度的實(shí)施，做好根本藥物的質(zhì)量保證。現(xiàn)已完成根本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案，力爭(zhēng)于今年完成所有根本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作，切實(shí)提高根本藥物質(zhì)量。2021年版與2005年版二部增修訂情況比較表藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005年版1967個(gè)327個(gè)1640個(gè)522個(gè)31.8%2010年版2135個(gè)270個(gè)1865個(gè)1500個(gè)77.5%2021年版與2005年版藥典主要工程

收載情況比對(duì)表增修訂項(xiàng)目2005年版2010年版紅外光譜鑒別原料藥530580制劑173有關(guān)物質(zhì)HPLC方法142707殘留溶劑2497滲透壓摩爾濃度445溶出度或釋放度315414含量均勻度165219無(wú)菌檢查方法107132細(xì)菌內(nèi)毒素216372含量測(cè)定HPLC法359694目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問(wèn)題研究根底薄弱雜質(zhì)來(lái)源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評(píng)價(jià)需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。關(guān)注之一:引入雜質(zhì)譜的概念I(lǐng)mpurityProfile〔雜質(zhì)譜〕:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對(duì)存在于藥品中所有雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制第一次飛躍第二次飛躍︱︱雜質(zhì)譜控制的根本要求---

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。----通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌〔種類(lèi)、含量、來(lái)源和結(jié)構(gòu)等〕；----有針對(duì)性地選擇適宜的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；----跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)平安性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平；----結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)平安性風(fēng)險(xiǎn)，確立平安的雜質(zhì)控制水平。原料藥的雜質(zhì)譜---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴工藝設(shè)備、管路的外表材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反響起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴各個(gè)反響起始物和中間體引入〔包括有機(jī)殘留溶劑〕⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物---因?yàn)闀r(shí)間或反響引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。---光照、溫度、酸、堿、氧化或復(fù)原、水分、或者與輔料、容器接觸反響產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反響物藥物制劑的雜質(zhì)譜---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⒈各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴工藝設(shè)備的外表材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴各個(gè)原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入〔清場(chǎng)不干凈〕⑶降解物：---因?yàn)闀r(shí)間或反響引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。---光照、溫度、酸、堿、氧化或復(fù)原、水分、或者與輔料、容器接觸反響產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反響物原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應(yīng)控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物藥物制劑主要應(yīng)控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反響物關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法

方法之一:雜質(zhì)對(duì)照品的使用雜質(zhì)檢查:HPLC法、TLC法、GC法過(guò)去:采用主成分自身對(duì)照法現(xiàn)在:越來(lái)越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法---或用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)---或用于雜質(zhì)定位---或用于外標(biāo)法測(cè)定該雜質(zhì)的含量雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制

CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例1.枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊經(jīng)審查，本品關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，專(zhuān)屬性及靈敏度較差，建議參照美國(guó)藥典31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法，重新進(jìn)行研究修訂。美國(guó)藥典USP31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是HPLC法，雜質(zhì)對(duì)照品法,9個(gè)雜質(zhì)。名稱(chēng)相對(duì)保留時(shí)間雷尼替丁單硝基乙酰胺1

0.14雷尼替丁肟2

0.21雷尼替丁氨基乙醇l3

0.45雷尼替丁二胺4

0.57雷尼替丁S-氧化物5

0.64雷尼替丁N-氧化物6

0.72雷尼替丁復(fù)合硝基乙酰胺7

0.84雷尼替丁甲醛結(jié)合物8

1.36雷尼替丁二聚體9

1.75

CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例2.苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀鈣片經(jīng)審查，建議參照國(guó)外藥典采用的混合雜質(zhì)對(duì)照品法，對(duì)特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。美國(guó)藥典USP對(duì)7個(gè)降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度

表.各降解產(chǎn)物的相對(duì)保存2021版中國(guó)藥典實(shí)例.

阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制

近年，USP、EP、BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來(lái)越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。各國(guó)藥典阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)控制情況有關(guān)物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測(cè)方法方法1（電化學(xué)法檢測(cè)）方法2（UV法檢測(cè)）HPLC-UV法檢測(cè)等度洗脫HPLC-UV法檢測(cè)梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E，F(xiàn)，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,雜質(zhì)B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50％其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大雜質(zhì)≤2％，其他任一雜質(zhì)≤1％總雜質(zhì)≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％歐洲藥典6.0版〔HPLC法〕要求雜質(zhì)總量不得過(guò)3.0%，同時(shí)規(guī)定雜質(zhì)B≤2.0％，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質(zhì)D和J之和≤0.5％，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；BP07和08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)，BP07標(biāo)準(zhǔn)與EP6.0相同，BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測(cè)定方法由等度洗脫改為梯度洗脫，16種對(duì)照品定位，對(duì)照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對(duì)照法和主成分自身對(duì)照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠，限度不變；USP30〔2007年增補(bǔ)版〕采用HPLC法UV檢測(cè)和電化學(xué)檢測(cè)兩種方式檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過(guò)2.0%，同時(shí)規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在不超過(guò)0.15%～0.3%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，要求雜質(zhì)總量不得過(guò)2.0%，同時(shí)規(guī)定九種特定雜質(zhì)限度在不超過(guò)0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.20％；CP2005版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過(guò)2%，其它單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)1%,未控制總雜質(zhì)。CP2021版修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中用對(duì)照品定位系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中各雜質(zhì)的相關(guān)信息雜質(zhì)名稱(chēng)相對(duì)保留時(shí)間校正因子紅霉素A偕亞胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4雜質(zhì)I+JN-去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0雜質(zhì)H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethylazithromycin,阿奇霉素雜質(zhì)Gx，0.610.1雜質(zhì)BAzithromycinB,阿奇霉素B1.531.0系統(tǒng)適用性試驗(yàn)附圖方法之二:梯度洗脫法的使用

---有效檢出極性相差懸殊的系列雜質(zhì)

---驗(yàn)證等度洗脫法對(duì)各類(lèi)雜質(zhì)的檢出能力CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例1.注射用頭孢地嗪鈉本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，建議由等度洗脫改為梯度洗脫，并與等度洗脫的方法進(jìn)行比照研究。CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例2.匹多莫德本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，建議參照國(guó)外藥典,由等度洗脫改為梯度洗脫，并與等度洗脫的方法進(jìn)行比照研究。2021版CP實(shí)例.

總數(shù)有關(guān)物質(zhì)HPLC梯度洗脫原料藥272712制劑423617頭孢菌素的有關(guān)物質(zhì)檢查

總數(shù)有關(guān)物質(zhì)HPLC梯度洗脫原料藥202011制劑282315總數(shù)有關(guān)物質(zhì)HPLC梯度洗脫原料藥221制劑221青霉素類(lèi)與酶抑制劑有關(guān)物質(zhì)檢查

關(guān)注之三:復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究

1)現(xiàn)有國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中多數(shù)復(fù)方制劑沒(méi)有相應(yīng)有關(guān)物質(zhì)控制