內科學巨幼細胞貧血-血液內科

?巨幼細胞貧血2015-08-10696710葉酸或維生素B12(VitB12)缺乏或某些影響核苷酸代謝的藥物導致細胞核脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙所致的貧血稱巨幼細胞貧血(megaloblastic

anemia，MA)。本病的特點是呈大紅細胞性貧血，骨髓內出現巨幼紅細胞、粒細胞及巨核細胞系列。此類貧血的幼紅細胞DNA合成障礙，故又有學者稱之為幼紅細胞增殖異常性貧血。根據缺乏物質的種類，該病可分為單純葉酸缺乏性貧血、單純維生素B12缺乏性貧血及葉酸和維生素B12同時缺乏性貧血。根據病因可分為：①食物營養(yǎng)不夠：葉酸或維生素B12攝入不足；②吸收不良：胃腸道疾病、藥物干擾和內因子抗體形成（惡性貧血）；③代謝異常：肝病、某些抗腫瘤藥物的影響；④需要量增加：哺乳期、孕婦；⑤利用障礙：嘌呤、嘧啶自身合成異?；蚧熕幬镉绊懙??！玖餍胁W】該病在經濟不發(fā)達地區(qū)或進食新鮮蔬菜、肉類較少的人群多見。在我國，葉酸缺乏者多見于陜西、山西、河南等地。而在歐美，VitB12缺乏或有內因子抗體者多見。【病因和發(fā)病機制】（一）葉酸代謝及缺乏的原因1.葉酸代謝和生理作用

葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成，屬維生素B族，富含于新鮮水果、蔬菜、肉類食品中。食物中的葉酸經長時間烹煮，可損失50%~90%。葉酸主要在十二指腸及近端空腸吸收。每日需從食物中攝入葉酸200μg。食物中多聚谷氨酸型葉酸經腸黏膜細胞產生的解聚酶作用，轉變?yōu)閱喂劝彼峄螂p谷氨酸型葉酸后進入小腸黏膜上皮細胞，再經葉酸還原酶催化及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用還原為二氫葉酸(FH2)和四氫葉酸(FH4)，后者再轉變?yōu)橛猩砘钚缘腘5-甲基四氫葉酸(N5-FH4)，經門靜脈入肝。其中一部分N5-FH4經膽汁排泄到小腸后重新吸收，即葉酸的腸肝循環(huán)。血漿中N5-FH4與白蛋白結合后轉運到組織細胞（經葉酸受體）。在細胞內，經VitB12依賴性甲硫氨酸合成酶的作用，N5-FH4轉變?yōu)镕H4，一方面為DNA合成提供一碳基團如甲基（——CH3）、甲烯基(—CH2——)和甲?；ā狢HO）等；另一方面，FH4經多聚谷氨酸葉酸合成酶的作用再轉變?yōu)槎嗑酃劝彼嵝腿~酸，并成為細胞內輔酶。人體內葉酸儲存量為5~20mg，近1/2在肝。葉酸主要經尿和糞便排出體外，每日排出2~5μg。2.葉酸缺乏的原因

①攝入減少：主要原因是食物加工不當，如烹調時間過長或溫度過高，破壞大量葉酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋類減少。②需要量增加：嬰幼兒、青少年、妊娠和哺乳婦女需要量增加而未及時補充；甲狀腺功能亢進癥、慢性感染、腫瘤等消耗性疾病患者，葉酸的需要量也增加。③吸收障礙：腹瀉、小腸炎癥、腫瘤和手術及某些藥物（抗癲癇藥物、柳氮磺吡啶、乙醇等）影響葉酸的吸收。④利用障礙：抗核苷酸合成藥物如甲氨蝶呤、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干擾葉酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉移酶、N5，N10-甲烯基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉移酶）可影響葉酸的利用。⑤葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出。（二）維生素B12代謝及缺乏的原因1.維生素B12代謝和生理作用

VitB12在人體內以甲基鈷胺素形式存在于血漿，以5-脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝及其他組織。正常人每日需VitB121μg，主要來源于動物肝、腎、肉、魚、蛋及乳品類等食品。食物中的VitB12與蛋白結合，經胃酸和胃蛋白酶消化，與蛋白分離，再與胃黏膜壁細胞合成的R蛋白結合成R-VitB12復合物(R-B12)。RB12進入十二指腸經胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。兩分子VitB12又與同樣來自胃黏膜上皮細胞的內因子(intrinsicfactor，IF)結合形成IF-B12復合物。IF保護VitB12不受胃腸道分泌液破壞，到達回腸末端與該處腸黏膜上皮細胞刷狀緣的IF-B12受體結合并進入腸上皮細胞，繼而經門靜脈入肝。人體內VitB12的儲存量約為2~5mg，其中50%~90%在肝。VitB12主要經糞便、尿排出體外。2.維生素B12缺乏的原因(1)攝入減少：完全素食者因攝入減少導致VitB12缺乏，常需較長時間才出現。(2)吸收障礙：這是VitB12缺乏最常見的原因，可見于：①內因子缺乏，如惡性貧血、胃切除、胃黏膜萎縮等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④腸道疾病；⑤先天性內因子缺乏或VitB12吸收障礙；⑥藥物（對氨基水楊酸、新霉素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等）影響；⑦腸道寄生蟲（如闊節(jié)裂頭絳蟲?。┗蚣毦罅糠敝诚腣itB12。(3)利用障礙：先天性TCⅡ缺乏引起VitB12輸送障礙；麻醉藥氧化亞氮可將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。（三）發(fā)病機制葉酸的各種活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作為輔酶為DNA合成提供一碳基團。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，繼而形成dTTP。由于葉酸缺乏，dTTP形成減少，DNA合成障礙，DNA復制延遲。RNA合成所受影響不大，細胞內RNA/DNA比值增大，造成細胞體積增大，胞核發(fā)育滯后于胞質，形成巨幼變。骨髓中紅系、粒系和巨核系細胞發(fā)生巨幼變，分化成熟異常，在骨髓中過早死亡，導致全血細胞減少。DNA合成障礙也累及黏膜上皮組織，影響口腔和胃腸道功能。VitB12缺乏導致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸轉變?yōu)榧琢虬彼嵴系K，這一反應由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4轉化為甲基FH4障礙，繼而引起N5，N10-甲烯基FH4合成減少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供體，故dTTP合成和DNA合成障礙。VitB12缺乏還可引起神經精神異常，其機制與兩個VitB12依賴性酶（L-甲基丙二酰-CoA變位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反應發(fā)生障礙有關。前者催化反應障礙導致神經髓鞘合成障礙，并有奇數碳鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸摻入髓鞘中；后者催化反應障礙引起神經細胞甲基化反應受損。藥物干擾核苷酸合成也可引起巨幼細胞貧血?！九R床表現】（一）血液系統(tǒng)表現起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭暈、頭昏、心悸等貧血癥狀。重者全血細胞減少，反復感染和出血。少數患者可出現輕度黃疸。（二）消化系統(tǒng)表現口腔黏膜、舌乳頭萎縮，舌面呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲不振、惡心、腹脹、腹瀉或便秘。（三）神經系統(tǒng)表現和精神癥狀對稱性遠端肢體麻木、深感覺障礙；共濟失調或步態(tài)不穩(wěn)；味覺、嗅覺降低；錐體束征陽性、肌張力增加、腱反射亢進；視力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂、人格變態(tài)等?！緦嶒炇覚z查】（一）血象呈大細胞性貧血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。網織紅細胞計數可正常。重者全血細胞減少。血片中可見紅細胞大小不等、中央淡染區(qū)消失，有大橢圓形紅細胞、點彩紅細胞等；中性粒細胞核分葉過多（5葉核占5%以上或出現6葉以上核），亦可見巨型桿狀核粒細胞。（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍。紅系增生顯著、巨幼變（胞體大，胞質較胞核成熟，“核幼漿老”）；粒系也有巨幼變，成熟粒細胞多分葉；巨核細胞體積增大，分葉過多。骨髓鐵染色常增多。（三）血清維生素B12葉酸及紅細胞葉酸含量測定血清VitB12低于74pmol/L(100ng/ml)（VitB12缺乏）。血清葉酸低于6.8nmol/L(3ng/ml)，紅細胞葉酸低于227nmol/L(100ng/ml)（葉酸缺乏）。（四）其他①胃酸降低、內因子抗體及Schilling試驗（測定放射性核素標記的VitB12吸收情況）陽性（惡性貧血）；②尿高半胱氨酸24小時排泄量增加（VitB12缺乏）；③血清間接膽紅素可稍增高?！驹\斷】根據營養(yǎng)史或特殊用藥史、貧血表現、消化道及神經系統(tǒng)癥狀、體征，結合特征性血象、骨髓象改變和血清VitB12及葉酸水平等測定可做出診斷。若無條件測血清VitB12和葉酸水平，可予診斷性治療。葉酸或VitB12治療一周左右網織紅細胞上升者，應考慮葉酸或VitB12缺乏?！捐b別診斷】應與下列疾病鑒別。（一）造血系統(tǒng)腫瘤性疾病如急性非淋巴細胞白血病M6型、紅血病、骨髓增生異常綜合征，骨髓可見巨幼樣改變等病態(tài)造血現象，葉酸、VitB12水平不低且補之無效。（二）有紅細胞自身抗體的疾病如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合征、免疫相關性全血細胞減少，不同階段的紅細胞可因抗體附著而“變大”，又有間接膽紅素增高，少數患者尚合并內因子抗體，故極易與單純葉酸、VitB12缺乏引起的MA混淆。其鑒別點是此類患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。（三）合并高黏滯血癥的貧血如多發(fā)性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附紅細胞而使之呈“緡錢狀”（成串狀），血細胞自動計數儀測出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異表現是MA所沒有的。（四）非造血系統(tǒng)疾病甲狀腺功能減退癥、腫瘤化療后等?！局委煛浚ㄒ唬┰l(fā)病的治療有原發(fā)病（如胃腸道疾病、自身免疫病等）的MA，應積極治療原發(fā)?。挥盟幒罄^發(fā)的MA，應酌情停藥。（二）補充缺乏的營養(yǎng)物質1.葉酸缺乏

口服葉酸，每次5~10mg，每日3次。用至貧血表現完全消失；若無原發(fā)病，不需維持治療；如同時有VitB12缺乏，則需同時注射VitB12，否則可加重神經系統(tǒng)損傷。2.維生素B12缺乏

肌注VitB12，每次500μg，每周2次，無VitB12吸