成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)2024/12/23成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)急性淋巴細(xì)胞白血病是淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病起源于單克隆B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的前體細(xì)胞，特點(diǎn)是骨髓和外周血中出現(xiàn)大量原始和幼稚淋巴細(xì)胞，它的增生及聚集抑制正常造血，出現(xiàn)三系細(xì)胞減少。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)病因1.電離輻射2.化學(xué)因素（苯，烷化劑）3.病毒（EBV）4.遺傳因素5.其他血液病的最終轉(zhuǎn)變成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)臨床表現(xiàn)11.貧血（較早出現(xiàn)并漸加重，表現(xiàn)蒼白、無力、頭暈、心悸、厭食和浮腫等）2.出血（皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、鼻衄、牙齦和口腔黏膜出血，月經(jīng)增多等；重時(shí)有血尿、消化道出血甚者可發(fā)生顱內(nèi)出血）3.發(fā)熱和感染（一半的病人由發(fā)熱起病，上呼吸道及肺部感染、肛周感染和胃腸炎較常見）成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)臨床表現(xiàn)21.肝脾和淋巴結(jié)腫大2.骨和關(guān)節(jié)疼痛3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病4.睪丸白血病成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)主要內(nèi)容診斷分型預(yù)后分組治療預(yù)治療Burkitt白血病/淋巴瘤的治療Ph陰性ALL的治療Ph陽性ALL的治療:(1)非老年(2)老年患者CNSL的預(yù)防和治療ALL療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)1、法美英協(xié)作組關(guān)于ALL的

形態(tài)學(xué)分型

法國、美國、英國（FAB）協(xié)作組于1976年用Romonowsky染色觀察血片及骨髓涂片，根據(jù)細(xì)胞大小、核漿比例、核仁大小及數(shù)量、細(xì)胞胞漿嗜堿程度等，輔以細(xì)胞化學(xué)染色對(duì)ALL各亞型細(xì)胞特征歸納如下表：成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)L1：原幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞為主，大細(xì)胞<25%,核圓形，偶有凹陷與折疊，核染色質(zhì)粗，結(jié)構(gòu)較一致，核仁少而小，不清楚，胞質(zhì)少，輕或中度嗜堿，細(xì)胞化學(xué)顯示MPO和SBB陰性，陽性細(xì)胞<3%,PAS陽性呈顆?；驂K狀陽性，NSE陰性。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)L2：原幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，>25%,核型不規(guī)則，可見凹陷與折疊，核染色質(zhì)較疏松，結(jié)構(gòu)不一致，核仁1個(gè)或多個(gè)較清楚，胞質(zhì)量常較多，輕或中度嗜堿，有些細(xì)胞深染，細(xì)胞化學(xué)同L1。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)L3：亦稱Burkitt型，原幼淋巴細(xì)胞大小較一致，以大細(xì)胞為主，核形較規(guī)則，染色質(zhì)呈均勻細(xì)點(diǎn)狀，核仁明顯，1個(gè)或多個(gè)，呈小泡狀，胞質(zhì)量較多，深藍(lán)色，空泡明顯，多呈蜂窩狀，細(xì)胞化學(xué)同L1。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)2、2008年WHO標(biāo)準(zhǔn)前體B--ALL：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為B系：CD19、CD22、CD79a、CD10陽性，TdT^+。占ALL中80%~~85%。前體T-ALL：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為T系：CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TDT亦可陽性，占ALL中15%~~20%WHO將L3（BurKitt型）歸入成熟B細(xì)胞腫瘤中成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)Burkitt淋巴瘤/白血病：

(1)細(xì)胞形態(tài)學(xué)：a.典型BL；b.變異型：漿細(xì)胞樣和不典型Burkitt／Burkitt樣BL。

(2)免疫表型：細(xì)胞表達(dá)輕鏈限制性膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD10，100%的細(xì)胞Ki-67陽性。

(3)遺傳學(xué)：腫瘤細(xì)胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因?yàn)榭寺⌒灾嘏?。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改變。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)

Burkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括：年齡偏大體能狀況差疾病晚期(III期以上)骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累乳酸脫氫酶(LDH)增高等。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)二.成人ALL的預(yù)后分組

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)

(1)標(biāo)危組年齡<35歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)B-ALL<30×109/L、T-ALL<100×109/L，4周內(nèi)達(dá)CR。

(2)高危組年齡大于35歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)B-ALL≥30×109/L、T-ALL≥100×109/L。免疫分型為前B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴有t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL-AF4；達(dá)CR時(shí)間超過4周。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)三.ALL的治療ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(一)ALL的預(yù)治療

Burkitt淋巴瘤/白血病診斷后應(yīng)進(jìn)行預(yù)治療，防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。

預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)口服或靜脈用，連續(xù)3-5天?？梢院铜h(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合應(yīng)用(200mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)3-5天)。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)確診急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph陰性或Ph陽性)：若WBC≥50

109/L，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，則使用預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)口服或靜脈用，連續(xù)3-5天?？梢院虲TX聯(lián)合應(yīng)用(200mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)3-5天)。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(二)Burkitt淋巴瘤/白血病的治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)誘導(dǎo)緩解和緩解后治療治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。治療療程應(yīng)不少于6個(gè)，如MDACC的Hyper-CVAD（HD-MTX+HD-Ara-C）方案；GMALL方案(A、B方案)。鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進(jìn)行?？紤]預(yù)后不良的患者可進(jìn)行干細(xì)胞移植：有合適供體者可以行異基因干細(xì)胞移植(Allo-SCT)，無供體者可以考慮自體干細(xì)胞移植(ABMT)。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(三)．Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph--ALL)的治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)NCCN2012關(guān)于Ph-ALL誘導(dǎo)治療意見年青成人和青少年(AYA)：臨床試驗(yàn)或參考兒童方案的多藥化療。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PETHEMAALL-96方案等)——VDLP、VDCLP40-64歲：臨床試驗(yàn)或多藥化療。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRCUKALLXII/ECOG2993等)

65歲：臨床試驗(yàn)、或多藥化療、或糖皮質(zhì)激素。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)誘導(dǎo)治療

至少應(yīng)予長春新堿(VCR)或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物(如柔紅霉素-DNR、去甲氧柔紅霉素-IDA、阿霉素、米托蒽醌等)、糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶(L-ASP)組成的VDCLP方案，鼓勵(lì)開展臨床研究。

共識(shí)推薦成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)誘導(dǎo)治療中：

(1)蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應(yīng)用(連續(xù)2-3天；第1、3周，或僅第1周用藥)；也可以每周用藥一次。

用藥參考劑量：DNR30-60mg/m2/d

2-3天、IDA8-12mg/m2/d

2-3天、米托蒽醌(Mitox)6-10mg/m2/d

2-3天(5mg/支；如果為2mg/支，劑量調(diào)整為6-8mg/m2/d)。

(2)單次應(yīng)用CTX劑量較大時(shí)(超過1g)可以予美司鈉解救。

(3)誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第28(±7)天判斷療效，未能達(dá)CR的患者進(jìn)入挽救治療。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)

CR后的鞏固強(qiáng)化治療：

(1)治療分層：達(dá)CR后應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)度分組情況判斷是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者積極尋找供體。(2)達(dá)到CR后應(yīng)盡快進(jìn)入緩解后（鞏固強(qiáng)化）治療：緩解后強(qiáng)烈的鞏固治療可提高療效（尤其是高危組患者），最常用的方案包括6~8個(gè)療程的治療：含大劑量MTX、Ara-C、L-Asp的方案2~4個(gè)療程，再誘導(dǎo)方案1~2個(gè)療程。在整個(gè)治療過程中應(yīng)強(qiáng)調(diào)非骨髓抑制性藥物（糖皮質(zhì)激素、VCR、L-Asp等）的應(yīng)用。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)

①一般應(yīng)含有HD-MTX方案：MTXl～3g／m2（T-ALL可以用到5g／m2）。應(yīng)用HD-MTX時(shí)應(yīng)爭取進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測，注意四氫葉酸鈣的解救，解救至血清MTX濃度0.1μmol／L(至少應(yīng)低于0.25μmol／L)可停止解救。

②可選擇Ara-C（標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量）為基礎(chǔ)的方案。

③可繼續(xù)應(yīng)用含L-Asp的方案。

④緩解后6個(gè)月左右參考誘導(dǎo)治療方案再予誘導(dǎo)強(qiáng)化1次。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(3)干細(xì)胞移植：

有合適供體的患者(尤其是高危/極高?；颊?、MRD持續(xù)陽性的標(biāo)危組患者）建議行異基因干細(xì)胞移植。

無合適供體的高危組患者(尤其是MRD微小殘留病監(jiān)測持續(xù)陰性者)、標(biāo)危組患者可以考慮在充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植(ABMT)。ABMT后的患者應(yīng)繼續(xù)予一定的維持治療。

無移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者可繼續(xù)鞏固強(qiáng)化治療。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)維持治療ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，維持治療的基本方案：6-巰基嘌呤(6-MP)60-100mg/m2每日一次，MTX15-30mg/m2每周一次。

注意：(1)6-MP晚上用藥效果更好，可以用硫鳥嘌呤(6-TG)替代6-MP。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。(2)ALL的維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用,也可與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。(3)自取得完全緩解后總的治療周期至少2年。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(四)．Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療(Ph+-ALL)

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)誘導(dǎo)治療：(一)非老年(年齡<55歲)Ph+-ALL的治療

和一般Ph陰性ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案(VDP)誘導(dǎo)治療；鼓勵(lì)進(jìn)行臨床研究。

一旦融合基因或染色體核型/FISH證實(shí)為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進(jìn)入Ph＋-ALL治療序列：(1)Ph/BCR-ABL陽性ALL治療中可以不再應(yīng)用門冬酰胺酶。

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(4)建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)(約為治療的第28±7天左右)復(fù)查骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)(診斷時(shí)有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。

(5)有干細(xì)胞移植條件者，行HLA人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)配型，尋找供體。

(2)自第8天或第15天開始加用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應(yīng)用。若粒細(xì)胞缺乏(尤其是<

0.2x109/L)持續(xù)時(shí)間較長(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時(shí)，可以臨時(shí)停用伊馬替尼，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。(3)血像恢復(fù)后(白細(xì)胞≥1x109/L，血小板≥50x109/L)可以進(jìn)行鞘內(nèi)注射。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)緩解后治療Ph/BCR-ABL陽性ALL的緩解后治療原則上參考一般ALL，但可以不再使用門冬酰胺酶。伊馬替尼應(yīng)盡量持續(xù)應(yīng)用至維持治療結(jié)束(無條件應(yīng)用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進(jìn)行，維持治療可以改為干擾素為基礎(chǔ)的方案)。有供體的患者可以在一定的鞏固強(qiáng)化治療后，盡早行Allo-SCT；伊馬替尼持續(xù)口服至行造血干細(xì)胞移植。

Allo-SCT后應(yīng)定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因表達(dá)，伊馬替尼至少應(yīng)用至兩次融合基因?yàn)殛幮?。成人急性淋巴?xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)無供體、無條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強(qiáng)化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。分子學(xué)陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無條件者用干擾素)維持治療。

無條件應(yīng)用伊馬替尼者按計(jì)劃化療，化療結(jié)束后予干擾素為基礎(chǔ)的維持治療。

CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)維持治療可以應(yīng)用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，至CR后2年)。不能堅(jiān)持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。維持治療期間應(yīng)盡量保證3-6個(gè)月復(fù)查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)老年（≥55歲）Ph+-ALL的治療

：可以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為基礎(chǔ)的治療。伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個(gè)治療周期至緩解后至少2年。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(五)微小殘留病(MRD)的監(jiān)測

ALL整個(gè)治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)MRD的監(jiān)測：(1)早期—誘導(dǎo)治療期間(第14天)或結(jié)束時(shí)(第28天)；(2)緩解后定期監(jiān)測，應(yīng)保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測。殘留病水平高的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險(xiǎn),應(yīng)進(jìn)行較強(qiáng)的緩解后治療，以改善長期療效。MRD的監(jiān)測一般采用流式細(xì)胞術(shù)，表達(dá)特殊融合基因者(如BCR/ABL)可以結(jié)合基因表達(dá)。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)(六)．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷、預(yù)防和治療

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬討論關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后差的危險(xiǎn)因素時(shí)提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.005×109／L，離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)CNSL的預(yù)防、治療任何類型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的早期預(yù)防。預(yù)防措施可以包括：(1)鞘內(nèi)化療；(2)放射治療；(3)大劑量全身化療；(4)多種措施聯(lián)合。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)鞘內(nèi)化療：誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在外周血已沒有原始細(xì)胞后即行腰穿、鞘注(白細(xì)胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用劑量為MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次數(shù)一般應(yīng)達(dá)6次以上，高危組患者可達(dá)12次以上)，鞘注頻率一般不超過2次/周。成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)預(yù)防性頭顱放療：18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進(jìn)行預(yù)防性頭顱放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期進(jìn)行。預(yù)防性