第2章 藥動學(xué)課件

2章藥動學(xué)第二章藥動學(xué)2章藥動學(xué)教學(xué)要求：1、掌握藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式，首過效應(yīng)、腸肝循環(huán)、一級消除動力學(xué)、消除半衰期、生物利用度的概念，藥酶的誘導(dǎo)與抑制。2章藥動學(xué)2.熟悉

影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運的因素，藥物的體內(nèi)過程，藥物與血漿蛋白結(jié)合以及體內(nèi)屏障的意義，藥物分布不均勻性的原因與意義。藥物代謝的意義、場所、步驟和方式，細(xì)胞色素P450單氧化酶系在藥物轉(zhuǎn)化中的作用。藥物排泄途徑，一級和零級消除動力學(xué)、維持量及負(fù)荷量的概念。2章藥動學(xué)3.了解藥物的吸收途徑及影響因素，房室模型、清除率、表觀分布容積的概念。體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系，個體化治療的制定。2章藥動學(xué)藥動學(xué)：研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律的科學(xué)。機(jī)體對藥物的處置過程：轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化1.轉(zhuǎn)運：吸收、分布、排泄2.轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化即代謝2章藥動學(xué)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程。一、藥物通過細(xì)胞膜的方式有三種：濾過、簡單擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運2章藥動學(xué)簡單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散2章藥動學(xué)（一）濾過：為被動轉(zhuǎn)運方式。借助于流體靜壓或滲透壓隨體液跨膜轉(zhuǎn)運。腦內(nèi)除垂體、松果體等外，大部分毛細(xì)血管壁無孔隙，藥物不能以濾過方式進(jìn)入腦組織內(nèi)。

2章藥動學(xué)（二）簡單擴(kuò)散絕大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式是：簡單擴(kuò)散。簡單擴(kuò)散也是被動轉(zhuǎn)運方式。簡單擴(kuò)散(順梯度轉(zhuǎn)運):藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運的過程。2章藥動學(xué)濾過、簡單擴(kuò)散特點相同：A.不需要載體B.不消耗能量C.無競爭性抑制2章藥動學(xué)影響簡單擴(kuò)散速度的因素：①膜兩側(cè)的藥物濃度差和脂溶性：成正比②藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性大、極性小、非離子型多的藥物易通過細(xì)胞膜，反之難以跨膜轉(zhuǎn)運（如離子型藥物不易通過細(xì)胞膜，離子障）2章藥動學(xué)藥物離子化程度取決于：pKa及其溶液的pH

值（在臨床工作中通過改變血液、尿液的pH值，干預(yù)藥物的分布、排泄，多用于藥物中毒的救治）2章藥動學(xué)2章藥動學(xué)pKa：藥物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)值，各藥有其固定的pKa。離子障：分子型（非解離型）藥物可易穿過細(xì)胞膜，而離子型藥物不易穿過細(xì)胞膜，這種現(xiàn)象稱為離子障。2章藥動學(xué)（三）載體轉(zhuǎn)運有兩種方式：主動轉(zhuǎn)運、易化擴(kuò)散特點：A.需要載體,對轉(zhuǎn)運物質(zhì)有選擇性B.消耗能量（但易化擴(kuò)散不需能量）C.有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。2章藥動學(xué)1.主動轉(zhuǎn)運:可以逆濃度（或電位）差的轉(zhuǎn)運．僅少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運為主動轉(zhuǎn)運。2.易化擴(kuò)散：需要載體，但不需能量二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素膜面積、膜厚度、藥物的解離度、體液的pH值，血流量等。2章藥動學(xué)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

體內(nèi)過程有：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄圖一、吸收定義：

藥物自用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程。

2章藥動學(xué)吸收速度與程度：主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑(可影響藥物作用的快慢和強(qiáng)度)2章藥動學(xué)AABBCCDD2章藥動學(xué)（一）口服是最常用的給藥方式1、藥物可通過胃、小腸、大腸而被吸收，大多數(shù)藥物在小腸被吸收，通過簡單擴(kuò)散方式吸收。2章藥動學(xué)2、影響藥物在胃、腸吸收的5個因素：圖

①藥物顆粒大?。ū澜舛龋憾鄶?shù)藥物以脂溶擴(kuò)散的方式被吸收。

②PH：PH主要通過改變藥物解離型與非解離型的比值而影響吸收。2章藥動學(xué)弱酸性藥物在胃腸的酸性環(huán)境中分子型（即非解離型）多，脂溶性大，吸收多；但在堿性環(huán)境中，離子型解離型（即解離型）多，脂溶性小，吸收少。2章藥動學(xué)弱堿性藥物在胃腸堿性環(huán)境中分子型（即非解離型）多，脂溶性大，吸收多；但在酸性環(huán)境中，離子型（即解離型）多,脂溶性小，吸收少。2章藥動學(xué)歌訣：正常人胃液呈酸腸呈堿，

堿性藥胃內(nèi)易壞腸易吸，

酸性藥正相反。2章藥動學(xué)③胃腸蠕動度

三九胃泰＋胃復(fù)康：合理用藥雷尼替丁＋胃復(fù)康：不合理用藥

雷尼替?。笍?fù)安：合理用藥

三九胃泰＋胃復(fù)安：不合理用藥胃復(fù)康：抑制胃排空，而胃復(fù)安（也稱滅吐靈）促進(jìn)胃排空2章藥動學(xué)④食物、酶、腸道內(nèi)菌群。⑤首關(guān)消除:某些藥物通過腸粘膜及肝臟時受藥物代謝酶滅活,進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。圖2章藥動學(xué)（二）、吸入用氣霧劑

吸入肺內(nèi),多為平喘藥

。乙醚。（噴霧劑

不能吸入肺內(nèi)。僅局部應(yīng)用。如：西瓜霜噴霧劑）2章藥動學(xué)（三）局部用藥局部用藥的目的是在皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道、直腸等部位產(chǎn)生局部作用。氯霉素眼藥水：盡量少用（可用利福平、磺胺醋酰眼藥水代替氯霉素眼藥水）2章藥動學(xué)但部分藥物局部用藥可產(chǎn)生吸收作用，為全身給藥方式。如脂溶性高的硝酸甘油、

有機(jī)磷農(nóng)藥縮宮素經(jīng)鼻粘膜給藥（縮宮素有導(dǎo)致過敏性休克的報道）。水合氯醛直腸給藥可產(chǎn)生全身性作用。2章藥動學(xué)（四）舌下給藥

無首關(guān)消除。舌下含服適用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物硝酸甘油1～2分鐘、硝苯地平2～3分鐘起效。直腸給藥僅適用于少數(shù)刺激性強(qiáng)的藥物?？刹糠直苊馐钻P(guān)消除2章藥動學(xué)

過去傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，直腸給藥（perrectum）的最大優(yōu)點在于可避開肝臟的首關(guān)消除，因而比口服藥物吸收率高。但近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，直腸內(nèi)給藥其實大部分藥物仍可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。因此，經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。2章藥動學(xué)

由于直腸吸收表面積很?。?.02m2），腸腔內(nèi)液體量又少，pH高（約8.0），故對許多藥物來說直腸內(nèi)給藥的吸收反而不如口服迅速和規(guī)則。因此，直腸內(nèi)給藥的優(yōu)點僅在于可避免藥物對上消化道的刺激性。

2章藥動學(xué)（五）注射給藥

1.血管內(nèi)給藥

靜脈給藥、動脈給藥

直接入血，無首過消除，為給藥方式中，起效最快者。

（1）靜脈給藥又分為：靜脈注射、靜脈滴注（2）動脈給藥少用中藥注射液經(jīng)頸動脈給藥治療癲癇。心肌梗死：冠狀動脈栓塞溶栓治療。2章藥動學(xué)2.肌內(nèi)注射

（1）吸收特點：無首過消除，藥物效應(yīng)快速、顯著

。2章藥動學(xué)（2）影響肌內(nèi)注射吸收的因素

①藥物在組織間液的溶解度

②注射部位血流量

③注射藥物劑型，其中混懸液不能靜脈注射（如普魯卡因青霉素，卞星青霉素，長效）2章藥動學(xué)二、分布分布：藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程。藥物在血液中可與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，未被結(jié)合的藥物就是游離型藥物。結(jié)合型藥物：無藥理活性（即無作用）游離型藥物：有藥理活性2章藥動學(xué)注意它們區(qū)別：

1、分子型藥物（原型）與離子型藥物

2、

結(jié)合型藥物

與

游離型藥物（結(jié)合型藥物

：與血漿蛋白結(jié)合）2章藥動學(xué)影響藥物在體內(nèi)分布的6個主要因素：（一）藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，脂溶性等

2章藥動學(xué)（二）血漿蛋白結(jié)合率：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運、代謝和排泄，并暫時失去藥理活性，某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上發(fā)生競爭排擠（置換）現(xiàn)象。（三）器官血流量再分布2章藥動學(xué)（四）組織細(xì)胞結(jié)合

藥物與不同組織的親和力存在差異，是藥物具有選擇性的重要原因。如碘在甲狀腺中濃度比血漿高萬倍。2章藥動學(xué)（五）體液PH和藥物的解離度:如用碳酸氫鈉堿化血液和尿，促進(jìn)巴比妥類藥物（弱酸性）由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)運和從尿排泄。2章藥動學(xué)A：弱酸性藥物在堿性尿液中：解離多（離子型多），極性高，重吸收少，排泄快。（巴比妥類、水楊酸類藥物中毒用碳酸氫鈉堿化尿液來解救）2章藥動學(xué)B：弱堿性藥物在酸性尿液中：解離多（離子型多），極性高，重吸收少，排泄快。（如氯喹、氨茶堿中毒用氯化銨、VitC酸化尿液來解救）（氨茶堿中毒：護(hù)士出錯造成的例子較多）2章藥動學(xué)歌訣：

酸性藥物中毒堿化尿液，因藥物重吸收少易排泄。堿性藥物中毒酸化尿液，也是藥重吸收少易排泄。2章藥動學(xué)（六）體內(nèi)屏障(1)血腦屏障血-腦、血-腦脊液、腦脊液-腦之間的屏障.分子量小脂溶性高的藥物易通過這屏障。(2)胎盤屏障絕大多數(shù)藥物能通過此屏障致胎兒不良反應(yīng)如利巴韋林（病毒唑），撲爾敏（維C銀翹沖劑等含之）等可致畸胎。

2章藥動學(xué)（3）血眼屏障

頭孢哌酮等第三、四代頭孢菌素類能進(jìn)入房水。眼部感染可選用。2章藥動學(xué)三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。藥物代謝的主要器官是：肝1.生物轉(zhuǎn)化類型及其催化酶2章藥動學(xué)①第一相反應(yīng)：包括氧化、還原、水解，是母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物。圖2章藥動學(xué)②第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合，結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大，藥物活性減弱或消失。2章藥動學(xué)(2)催化酶①專一性酶：如乙酰膽堿酯酶(AchE)、單胺氧化酶它們分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。②非專一性酶：肝微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)

主要是細(xì)胞色素P－450酶系統(tǒng)（CYP)2章藥動學(xué)非專一性酶特點：A、專一性低（能對數(shù)百種藥物起反應(yīng)）B、變異性大，個體差異大C、活性可變2章藥動學(xué)2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

（1）誘導(dǎo)劑：凡能增強(qiáng)肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑。

后果：加速自身或其它藥物的代謝，藥物效應(yīng)減弱，長期應(yīng)用后產(chǎn)生耐受性2章藥動學(xué)常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑：

苯巴比妥、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平奧美拉唑、強(qiáng)的松、乙醇、異煙肼等（自身誘導(dǎo)：產(chǎn)生耐受性原因之一）2章藥動學(xué)(2)抑制劑：凡能減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的藥物稱為酶抑制劑后果：降低其它藥物的代謝，其它藥物效應(yīng)增強(qiáng)。2章藥動學(xué)常見的肝藥酶抑制劑有胺碘酮、異煙肼、氯霉素、西咪替丁等。（異煙肼在不同情況下，角色不同）2章藥動學(xué)臨床意義：

肝藥酶誘導(dǎo)劑

肝藥酶抑制劑藥物相互作用、耐受性2章藥動學(xué)四、排泄圖排泄的定義：（一）腎排泄(主要排泄途徑）主要方式有腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收。特點：（1）藥物在尿液中濃度高（2）藥物可重吸收（3）競爭性抑制2章藥動學(xué)影響腎排泄藥物的因素：

A.腎功能B.尿液PH值（1)藥物從腎小管中重吸收量與尿液PH有關(guān)。弱酸性藥在酸性尿中非解離型多，易重吸收，排泄慢2章藥動學(xué)

弱酸性藥物在堿性尿中，解離型多，重吸收少，排泄快。如弱酸性巴比妥類中毒時，用碳酸氫鈉以堿化尿液，促進(jìn)排泄。（2)同類藥物之間有競爭性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌。

2章藥動學(xué)（二）消化道排泄：經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)。2章藥動學(xué)LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct2章藥動學(xué)血管：血循環(huán)膽囊腸腔一部分隨糞便排出體外肝腸循環(huán)重吸收2章藥動學(xué)意義：肝腸循環(huán)多的藥物半衰期（t1/2）長、作用時間延長2章藥動學(xué)（三）其他途徑的排泄1、乳汁排泄：弱堿性藥物可從乳汁排泄。如阿托品、嗎啡、氨茶堿，氯霉素等。有母親應(yīng)用青霉素，乳兒發(fā)生過敏反應(yīng)的報道。

2章藥動學(xué)2、糞便排泄：

黃連素：

孕婦、嬰幼兒均可用2章藥動學(xué)3、唾液和汗液排泄

利福平可致分泌物呈紅色4、肺排泄：乙醇2章藥動學(xué)第四節(jié)藥物消除動力學(xué)分為兩種類型：A.一級消除動力學(xué)（恒比消除）B.零級消除動力學(xué)（恒量消除）

2章藥動學(xué)時間一級零級濃度對數(shù)濃度時間零級一級2章藥動學(xué)一級消除動力學(xué)（恒比消除）

是體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變，即每單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量。

2章藥動學(xué)零級消除動力學(xué)（恒量消除）：每單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物。這是由于血藥濃度過高，超出了機(jī)體消除能力的極限．當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除。2章藥動學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系一、一次給藥的藥--時曲線下面積：表示在應(yīng)用某一劑量后的一定時間內(nèi)吸收入血的藥物相對量。2章藥動學(xué)Plasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時間（Tmax）AUC曲線下面積單位：ng

h/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurvetime2章藥動學(xué)梯形面積法求AUC0

t2章藥動學(xué)第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)一、藥物半衰期（t1/2）

血漿藥物濃度下降一半所需的時間?？煞从丑w內(nèi)藥物消除速度。（血漿不能寫成：體內(nèi)、血中、體液或漏寫）2章藥動學(xué)第四節(jié)藥物消除動力學(xué)藥物消除動力學(xué)有兩種方式：1、一級消除動力學(xué)（恒比消除）2、零級消除動力學(xué)（恒量消除）2章藥動學(xué)一級消除動力學(xué)（恒比消除）：定義按恒比消除的藥物，其半衰期的計算公式：

t1/2=0.693／Ke（單位是：小時）

Ke：該藥物的消除常數(shù)，可以測出

絕大多數(shù)藥物都按恒比消除方式消除2章藥動學(xué)特點：（1）藥物血漿ｔ1/2是恒定的（同一種藥物在同一個體內(nèi)），不隨血藥濃度高低而變化。2章藥動學(xué)如：某人一次口服某藥3克時，若測得的ｔ1/2是50分鐘，但一次口服1克，測得的ｔ1/2仍是50分鐘）

（2）時量曲線用普通坐標(biāo)時為曲線，血藥濃度改為對數(shù)尺度時呈直線。2章藥動學(xué)A.停藥后經(jīng)過5個ｔ1/2后藥物已基本消除。B.如果每隔一個ｔ1/2給藥一次，經(jīng)過5個ｔ1/2后，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)/坪值，此時藥物發(fā)揮最大效應(yīng)。圖按照這個規(guī)律可計算藥物的消除量和何時發(fā)揮最大效應(yīng)。2章藥動學(xué)例子：一種催眠藥的ｔ1/2為3ｈ，給予80mｇ該藥后患者入睡，當(dāng)患者體內(nèi)剩下20ｍg藥物時便清醒過來，問患者睡了多長時間？

A、2ｈB、4hC、6hD、8hE、10h2章藥動學(xué)零級消除動力學(xué)（恒量消除）：t1/2的特點2章藥動學(xué)零級消除動力學(xué)（恒量消除）：按恒量消除的藥物，其半衰期的計算公式：

t1/2=0.5×C0／K0（單位是：小時）

K0：該藥物的消除常數(shù)，可以測出C0:藥物的初始濃度2章藥動學(xué)零級消除動力學(xué)（恒量消除）：血漿半衰期特點:

藥物血漿半衰期（ｔ1/2

）隨血漿濃度高低而變化，給藥劑量越大，半衰期越長。停藥后超過5個ｔ1/2以上藥物才基本消除。2章藥動學(xué)如：某人一次口服某藥2克時，測得的ｔ1/2是40分鐘，但若一次口服1克時，測得的ｔ1/2則為30分鐘）

少數(shù)藥物按恒量消除方式消除

（口訣：一比零量）（共有兩種消除方式）2章藥動學(xué)小結(jié)：ｔ1/2的意義

A、藥物分類的依據(jù)（短、中、長效）B、確定給藥間隔時間C、預(yù)測達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間D、預(yù)測藥物基本消除的時間2章藥動學(xué)二、血漿清除率：

每單位時間內(nèi)能將多少升血漿中的某藥全部消除(L/min或h）三、表觀分布容積：2章藥動學(xué)四、生物利用度：

經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度。反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對份量及速度。

A(進(jìn)入血循環(huán)藥物量）F(生物利用度)=------------------×100％

D（用藥劑量）

（了解：絕對生物利用度、相對生物利用度）2章藥動學(xué)生物利用度的意義：

評價：

1.藥物制劑質(zhì)量

2.藥物首關(guān)消除2章藥動學(xué)也就是說生物利用度的高低取決于：1.藥物制劑質(zhì)量2.藥物首關(guān)消除國家對每種藥物的生物利用度的