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文檔簡介
2章藥動學第二章藥動學2章藥動學教學要求:1、掌握藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式,首過效應、腸肝循環(huán)、一級消除動力學、消除半衰期、生物利用度的概念,藥酶的誘導與抑制。2章藥動學2.熟悉
影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運的因素,藥物的體內(nèi)過程,藥物與血漿蛋白結合以及體內(nèi)屏障的意義,藥物分布不均勻性的原因與意義。藥物代謝的意義、場所、步驟和方式,細胞色素P450單氧化酶系在藥物轉(zhuǎn)化中的作用。藥物排泄途徑,一級和零級消除動力學、維持量及負荷量的概念。2章藥動學3.了解藥物的吸收途徑及影響因素,房室模型、清除率、表觀分布容積的概念。體內(nèi)藥物的藥量-時間關系,個體化治療的制定。2章藥動學藥動學:研究藥物在機體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律的科學。機體對藥物的處置過程:轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化1.轉(zhuǎn)運:吸收、分布、排泄2.轉(zhuǎn)化:生物轉(zhuǎn)化即代謝2章藥動學第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運
是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程。一、藥物通過細胞膜的方式有三種:濾過、簡單擴散、載體轉(zhuǎn)運2章藥動學簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散2章藥動學(一)濾過:為被動轉(zhuǎn)運方式。借助于流體靜壓或滲透壓隨體液跨膜轉(zhuǎn)運。腦內(nèi)除垂體、松果體等外,大部分毛細血管壁無孔隙,藥物不能以濾過方式進入腦組織內(nèi)。
2章藥動學(二)簡單擴散絕大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運方式是:簡單擴散。簡單擴散也是被動轉(zhuǎn)運方式。簡單擴散(順梯度轉(zhuǎn)運):藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差,從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴散轉(zhuǎn)運的過程。2章藥動學濾過、簡單擴散特點相同:A.不需要載體B.不消耗能量C.無競爭性抑制2章藥動學影響簡單擴散速度的因素:①膜兩側(cè)的藥物濃度差和脂溶性:成正比②藥物的理化性質(zhì):分子量小、脂溶性大、極性小、非離子型多的藥物易通過細胞膜,反之難以跨膜轉(zhuǎn)運(如離子型藥物不易通過細胞膜,離子障)2章藥動學藥物離子化程度取決于:pKa及其溶液的pH
值(在臨床工作中通過改變血液、尿液的pH值,干預藥物的分布、排泄,多用于藥物中毒的救治)2章藥動學2章藥動學pKa:藥物解離常數(shù)的負對數(shù)值,各藥有其固定的pKa。離子障:分子型(非解離型)藥物可易穿過細胞膜,而離子型藥物不易穿過細胞膜,這種現(xiàn)象稱為離子障。2章藥動學(三)載體轉(zhuǎn)運有兩種方式:主動轉(zhuǎn)運、易化擴散特點:A.需要載體,對轉(zhuǎn)運物質(zhì)有選擇性B.消耗能量(但易化擴散不需能量)C.有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。2章藥動學1.主動轉(zhuǎn)運:可以逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運.僅少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運為主動轉(zhuǎn)運。2.易化擴散:需要載體,但不需能量二、影響藥物通過細胞膜的因素膜面積、膜厚度、藥物的解離度、體液的pH值,血流量等。2章藥動學第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程
體內(nèi)過程有:吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄圖一、吸收定義:
藥物自用藥部位進入血循環(huán)的過程。
2章藥動學吸收速度與程度:主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑(可影響藥物作用的快慢和強度)2章藥動學AABBCCDD2章藥動學(一)口服是最常用的給藥方式1、藥物可通過胃、小腸、大腸而被吸收,大多數(shù)藥物在小腸被吸收,通過簡單擴散方式吸收。2章藥動學2、影響藥物在胃、腸吸收的5個因素:圖
①藥物顆粒大?。ū澜舛龋憾鄶?shù)藥物以脂溶擴散的方式被吸收。
②PH:PH主要通過改變藥物解離型與非解離型的比值而影響吸收。2章藥動學弱酸性藥物在胃腸的酸性環(huán)境中分子型(即非解離型)多,脂溶性大,吸收多;但在堿性環(huán)境中,離子型解離型(即解離型)多,脂溶性小,吸收少。2章藥動學弱堿性藥物在胃腸堿性環(huán)境中分子型(即非解離型)多,脂溶性大,吸收多;但在酸性環(huán)境中,離子型(即解離型)多,脂溶性小,吸收少。2章藥動學歌訣:正常人胃液呈酸腸呈堿,
堿性藥胃內(nèi)易壞腸易吸,
酸性藥正相反。2章藥動學③胃腸蠕動度
三九胃泰+胃復康:合理用藥雷尼替?。笍涂担翰缓侠碛盟?/p>
雷尼替?。笍桶玻汉侠碛盟?/p>
三九胃泰+胃復安:不合理用藥胃復康:抑制胃排空,而胃復安(也稱滅吐靈)促進胃排空2章藥動學④食物、酶、腸道內(nèi)菌群。⑤首關消除:某些藥物通過腸粘膜及肝臟時受藥物代謝酶滅活,進入體循環(huán)的藥量減少。圖2章藥動學(二)、吸入用氣霧劑
吸入肺內(nèi),多為平喘藥
。乙醚。(噴霧劑
不能吸入肺內(nèi)。僅局部應用。如:西瓜霜噴霧劑)2章藥動學(三)局部用藥局部用藥的目的是在皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道、直腸等部位產(chǎn)生局部作用。氯霉素眼藥水:盡量少用(可用利福平、磺胺醋酰眼藥水代替氯霉素眼藥水)2章藥動學但部分藥物局部用藥可產(chǎn)生吸收作用,為全身給藥方式。如脂溶性高的硝酸甘油、
有機磷農(nóng)藥縮宮素經(jīng)鼻粘膜給藥(縮宮素有導致過敏性休克的報道)。水合氯醛直腸給藥可產(chǎn)生全身性作用。2章藥動學(四)舌下給藥
無首關消除。舌下含服適用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物硝酸甘油1~2分鐘、硝苯地平2~3分鐘起效。直腸給藥僅適用于少數(shù)刺激性強的藥物??刹糠直苊馐钻P消除2章藥動學
過去傳統(tǒng)觀點認為,直腸給藥(perrectum)的最大優(yōu)點在于可避開肝臟的首關消除,因而比口服藥物吸收率高。但近年來有學者研究發(fā)現(xiàn),直腸內(nèi)給藥其實大部分藥物仍可經(jīng)痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。因此,經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關消除。2章藥動學
由于直腸吸收表面積很?。?.02m2),腸腔內(nèi)液體量又少,pH高(約8.0),故對許多藥物來說直腸內(nèi)給藥的吸收反而不如口服迅速和規(guī)則。因此,直腸內(nèi)給藥的優(yōu)點僅在于可避免藥物對上消化道的刺激性。
2章藥動學(五)注射給藥
1.血管內(nèi)給藥
靜脈給藥、動脈給藥
直接入血,無首過消除,為給藥方式中,起效最快者。
(1)靜脈給藥又分為:靜脈注射、靜脈滴注(2)動脈給藥少用中藥注射液經(jīng)頸動脈給藥治療癲癇。心肌梗死:冠狀動脈栓塞溶栓治療。2章藥動學2.肌內(nèi)注射
(1)吸收特點:無首過消除,藥物效應快速、顯著
。2章藥動學(2)影響肌內(nèi)注射吸收的因素
①藥物在組織間液的溶解度
②注射部位血流量
③注射藥物劑型,其中混懸液不能靜脈注射(如普魯卡因青霉素,卞星青霉素,長效)2章藥動學二、分布分布:藥物吸收后從血循環(huán)到達機體各個部位和組織的過程。藥物在血液中可與血漿蛋白結合成為結合型藥物,未被結合的藥物就是游離型藥物。結合型藥物:無藥理活性(即無作用)游離型藥物:有藥理活性2章藥動學注意它們區(qū)別:
1、分子型藥物(原型)與離子型藥物
2、
結合型藥物
與
游離型藥物(結合型藥物
:與血漿蛋白結合)2章藥動學影響藥物在體內(nèi)分布的6個主要因素:(一)藥物的理化性質(zhì):如分子大小,脂溶性等
2章藥動學(二)血漿蛋白結合率:為可逆性疏松結合,結合型藥物分子量增大,不能跨膜轉(zhuǎn)運、代謝和排泄,并暫時失去藥理活性,某些藥物可在血漿蛋白結合部位上發(fā)生競爭排擠(置換)現(xiàn)象。(三)器官血流量再分布2章藥動學(四)組織細胞結合
藥物與不同組織的親和力存在差異,是藥物具有選擇性的重要原因。如碘在甲狀腺中濃度比血漿高萬倍。2章藥動學(五)體液PH和藥物的解離度:如用碳酸氫鈉堿化血液和尿,促進巴比妥類藥物(弱酸性)由腦細胞向血漿中轉(zhuǎn)運和從尿排泄。2章藥動學A:弱酸性藥物在堿性尿液中:解離多(離子型多),極性高,重吸收少,排泄快。(巴比妥類、水楊酸類藥物中毒用碳酸氫鈉堿化尿液來解救)2章藥動學B:弱堿性藥物在酸性尿液中:解離多(離子型多),極性高,重吸收少,排泄快。(如氯喹、氨茶堿中毒用氯化銨、VitC酸化尿液來解救)(氨茶堿中毒:護士出錯造成的例子較多)2章藥動學歌訣:
酸性藥物中毒堿化尿液,因藥物重吸收少易排泄。堿性藥物中毒酸化尿液,也是藥重吸收少易排泄。2章藥動學(六)體內(nèi)屏障(1)血腦屏障血-腦、血-腦脊液、腦脊液-腦之間的屏障.分子量小脂溶性高的藥物易通過這屏障。(2)胎盤屏障絕大多數(shù)藥物能通過此屏障致胎兒不良反應如利巴韋林(病毒唑),撲爾敏(維C銀翹沖劑等含之)等可致畸胎。
2章藥動學(3)血眼屏障
頭孢哌酮等第三、四代頭孢菌素類能進入房水。眼部感染可選用。2章藥動學三、代謝(生物轉(zhuǎn)化)藥物代謝(生物轉(zhuǎn)化):藥物化學結構發(fā)生改變,是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。藥物代謝的主要器官是:肝1.生物轉(zhuǎn)化類型及其催化酶2章藥動學①第一相反應:包括氧化、還原、水解,是母藥加入極性基因如-OH,產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物,但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物。圖2章藥動學②第二相反應:結合反應,是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結合,結合的產(chǎn)物一般是極性高,水溶性大,藥物活性減弱或消失。2章藥動學(2)催化酶①專一性酶:如乙酰膽堿酯酶(AchE)、單胺氧化酶它們分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。②非專一性酶:肝微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)
主要是細胞色素P-450酶系統(tǒng)(CYP)2章藥動學非專一性酶特點:A、專一性低(能對數(shù)百種藥物起反應)B、變異性大,個體差異大C、活性可變2章藥動學2、肝藥酶的誘導劑和抑制劑
(1)誘導劑:凡能增強肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的藥物稱為酶誘導劑。
后果:加速自身或其它藥物的代謝,藥物效應減弱,長期應用后產(chǎn)生耐受性2章藥動學常見的肝藥酶誘導劑:
苯巴比妥、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平奧美拉唑、強的松、乙醇、異煙肼等(自身誘導:產(chǎn)生耐受性原因之一)2章藥動學(2)抑制劑:凡能減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的藥物稱為酶抑制劑后果:降低其它藥物的代謝,其它藥物效應增強。2章藥動學常見的肝藥酶抑制劑有胺碘酮、異煙肼、氯霉素、西咪替丁等。(異煙肼在不同情況下,角色不同)2章藥動學臨床意義:
肝藥酶誘導劑
肝藥酶抑制劑藥物相互作用、耐受性2章藥動學四、排泄圖排泄的定義:(一)腎排泄(主要排泄途徑)主要方式有腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收。特點:(1)藥物在尿液中濃度高(2)藥物可重吸收(3)競爭性抑制2章藥動學影響腎排泄藥物的因素:
A.腎功能B.尿液PH值(1)藥物從腎小管中重吸收量與尿液PH有關。弱酸性藥在酸性尿中非解離型多,易重吸收,排泄慢2章藥動學
弱酸性藥物在堿性尿中,解離型多,重吸收少,排泄快。如弱酸性巴比妥類中毒時,用碳酸氫鈉以堿化尿液,促進排泄。(2)同類藥物之間有競爭性抑制排泄現(xiàn)象,如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌。
2章藥動學(二)消化道排泄:經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán),這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)。2章藥動學LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct2章藥動學血管:血循環(huán)膽囊腸腔一部分隨糞便排出體外肝腸循環(huán)重吸收2章藥動學意義:肝腸循環(huán)多的藥物半衰期(t1/2)長、作用時間延長2章藥動學(三)其他途徑的排泄1、乳汁排泄:弱堿性藥物可從乳汁排泄。如阿托品、嗎啡、氨茶堿,氯霉素等。有母親應用青霉素,乳兒發(fā)生過敏反應的報道。
2章藥動學2、糞便排泄:
黃連素:
孕婦、嬰幼兒均可用2章藥動學3、唾液和汗液排泄
利福平可致分泌物呈紅色4、肺排泄:乙醇2章藥動學第四節(jié)藥物消除動力學分為兩種類型:A.一級消除動力學(恒比消除)B.零級消除動力學(恒量消除)
2章藥動學時間一級零級濃度對數(shù)濃度時間零級一級2章藥動學一級消除動力學(恒比消除)
是體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變,即每單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量。
2章藥動學零級消除動力學(恒量消除):每單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物。這是由于血藥濃度過高,超出了機體消除能力的極限.當血藥濃度下降至最大消除能力以下時,則按一級動力學消除。2章藥動學第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關系一、一次給藥的藥--時曲線下面積:表示在應用某一劑量后的一定時間內(nèi)吸收入血的藥物相對量。2章藥動學Plasmaconcentration峰濃度(Cmax)一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間(Tmax)AUC曲線下面積單位:ng
h/mL
反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurvetime2章藥動學梯形面積法求AUC0
t2章藥動學第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)一、藥物半衰期(t1/2)
血漿藥物濃度下降一半所需的時間??煞从丑w內(nèi)藥物消除速度。(血漿不能寫成:體內(nèi)、血中、體液或漏寫)2章藥動學第四節(jié)藥物消除動力學藥物消除動力學有兩種方式:1、一級消除動力學(恒比消除)2、零級消除動力學(恒量消除)2章藥動學一級消除動力學(恒比消除):定義按恒比消除的藥物,其半衰期的計算公式:
t1/2=0.693/Ke(單位是:小時)
Ke:該藥物的消除常數(shù),可以測出
絕大多數(shù)藥物都按恒比消除方式消除2章藥動學特點:(1)藥物血漿t1/2是恒定的(同一種藥物在同一個體內(nèi)),不隨血藥濃度高低而變化。2章藥動學如:某人一次口服某藥3克時,若測得的t1/2是50分鐘,但一次口服1克,測得的t1/2仍是50分鐘)
(2)時量曲線用普通坐標時為曲線,血藥濃度改為對數(shù)尺度時呈直線。2章藥動學A.停藥后經(jīng)過5個t1/2后藥物已基本消除。B.如果每隔一個t1/2給藥一次,經(jīng)過5個t1/2后,血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)/坪值,此時藥物發(fā)揮最大效應。圖按照這個規(guī)律可計算藥物的消除量和何時發(fā)揮最大效應。2章藥動學例子:一種催眠藥的t1/2為3h,給予80mg該藥后患者入睡,當患者體內(nèi)剩下20mg藥物時便清醒過來,問患者睡了多長時間?
A、2hB、4hC、6hD、8hE、10h2章藥動學零級消除動力學(恒量消除):t1/2的特點2章藥動學零級消除動力學(恒量消除):按恒量消除的藥物,其半衰期的計算公式:
t1/2=0.5×C0/K0(單位是:小時)
K0:該藥物的消除常數(shù),可以測出C0:藥物的初始濃度2章藥動學零級消除動力學(恒量消除):血漿半衰期特點:
藥物血漿半衰期(t1/2
)隨血漿濃度高低而變化,給藥劑量越大,半衰期越長。停藥后超過5個t1/2以上藥物才基本消除。2章藥動學如:某人一次口服某藥2克時,測得的t1/2是40分鐘,但若一次口服1克時,測得的t1/2則為30分鐘)
少數(shù)藥物按恒量消除方式消除
(口訣:一比零量)(共有兩種消除方式)2章藥動學小結:t1/2的意義
A、藥物分類的依據(jù)(短、中、長效)B、確定給藥間隔時間C、預測達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間D、預測藥物基本消除的時間2章藥動學二、血漿清除率:
每單位時間內(nèi)能將多少升血漿中的某藥全部消除(L/min或h)三、表觀分布容積:2章藥動學四、生物利用度:
經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度。反映藥物進入血循環(huán)的相對份量及速度。
A(進入血循環(huán)藥物量)F(生物利用度)=------------------×100%
D(用藥劑量)
(了解:絕對生物利用度、相對生物利用度)2章藥動學生物利用度的意義:
評價:
1.藥物制劑質(zhì)量
2.藥物首關消除2章藥動學也就是說生物利用度的高低取決于:1.藥物制劑質(zhì)量2.藥物首關消除國家對每種藥物的生物利用度的
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