藥物化學教案

藥物化學教案第一章緒論學時：教學目的:1.掌握藥物、化學藥物、雜質(zhì)的概念；2.熟悉藥物化學的研究內(nèi)容、主要任務(wù)、藥物質(zhì)量評定及藥品質(zhì)量標準、雜質(zhì)的來源及危害、藥物的名稱。能力要求：明確學習藥物化學的目的和任務(wù)，樹立藥品質(zhì)量第一觀念和藥品安全意識，培養(yǎng)良好的職業(yè)道德和行為規(guī)范。教學內(nèi)容：一、藥物化學的內(nèi)容和任務(wù)1.藥物：是指用于預(yù)防、治療、緩解和診斷疾病以及有目的地調(diào)節(jié)人體生理功能的物質(zhì)。2.化學藥物：是指將從天然礦物、動植物中提取而來的有效成分（單質(zhì)或化合物）以及經(jīng)化學合成或生物合成制得的藥物。3.藥物化學：是應(yīng)用化學的理論和方法來研究化學藥物的一門應(yīng)用科學，主要研究化學藥物的結(jié)構(gòu)組成、制備方法、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、生物效應(yīng)、體內(nèi)代謝以及尋找新藥的一門綜合性學科。4.藥物化學的主要任務(wù)是：為有效、合理的利用現(xiàn)有化學藥物提供理論基礎(chǔ)。為生產(chǎn)化學藥物提供科學合理、技術(shù)先進、經(jīng)濟實用的方法和工藝。探索尋找新藥的途徑與方法。為創(chuàng)建和開發(fā)新藥提供便捷的途徑和新穎的方法，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系，創(chuàng)制療效好、毒性小、副作用少的新藥是當今藥物化學的主要任務(wù)。藥物化學的發(fā)展概況藥物的質(zhì)量藥物質(zhì)量好壞直接影響人的身體健康和生命安全。藥品質(zhì)量問題不能忽視。（一）藥物的質(zhì)量標準為了保證藥物安全、有效，需要一個統(tǒng)一的藥品標準?！吨腥A人民共和國藥典》即國家級藥品標準。《中國藥典》有53、63、77、85、90、95、2000、2005、2010年版。共9版。藥品標準：是國家控制藥物質(zhì)量的標準，是藥品在生產(chǎn)、檢驗、管理和使用等方面必須共同遵循的法定依據(jù)。不符合藥品質(zhì)量標準的規(guī)定或要求的藥物不能生產(chǎn)、供應(yīng)和使用。藥品只有合格與不合格兩種，只有符合藥品標準要求的藥物才能作為合格的藥品供藥用，不合格的不得使用。（二）藥物的純度與雜質(zhì)來源評價一個藥物的質(zhì)量，主要有兩個方面：藥物的療效和副作用、藥物的純度。雜質(zhì)：是指藥物在生產(chǎn)和儲存過程中可能引入的藥物以外的其他化學物質(zhì)?；瘜W藥物的質(zhì)量標準：①藥物的質(zhì)量標準即藥品標準②我國現(xiàn)行的藥品質(zhì)量標準分為二級，國家藥典和部頒標準。前者簡稱《中國藥典》。地方藥典是由省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳審批確定的藥品標準。多收載本轄區(qū)使用較廣，療效較好，生產(chǎn)較穩(wěn)定的品種。它在轄區(qū)內(nèi)具有法律約束力。藥品只有合格品和不合格品兩種，是以藥品標準為準繩。藥品必需符合藥品標準，否則不得生產(chǎn)，不準出廠，不準銷售及使用。藥物雜質(zhì)主要來源于兩個方面：①制備時引入：在藥物制備時，原料不純引入其它物質(zhì)，反應(yīng)不完全殘留的原料及試劑，反應(yīng)過程中的中間產(chǎn)物，副反應(yīng)產(chǎn)物以及反應(yīng)所用容器等均可產(chǎn)生雜質(zhì)。②儲存時產(chǎn)生：藥物儲存時由于受外界條件（空氣、日光、溫度、濕度、微生物、金屬粒子）的影響，發(fā)生水解、分解、氧化、還原、聚合等反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。四、化學藥物的名稱藥物名稱包括藥物正式（通用）名稱、化學名稱（中文及英文）、商品名稱。藥物的正式名稱是指我國藥典委員會頒布的“中國藥品通用名稱”，即藥典上的名稱。如果藥物在世界范圍內(nèi)應(yīng)用，藥品的正式名稱則應(yīng)采用世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利藥名（INN）藥品的化學名稱是依據(jù)化學結(jié)構(gòu)命名的。藥物的商品名是制藥企業(yè)為開發(fā)產(chǎn)品和占領(lǐng)市場，以商品名促進藥物的市場利用而使用的藥物名稱，藥物的商品名可通過注冊加以保護。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物學時：教學目的：1.掌握常用藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；2.熟悉巴比妥類藥物的基本性質(zhì)、屬性及藥物的結(jié)構(gòu)特點、作用特點。能力要求：1.熟悉應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管、使用等問題；2.會寫出常用藥物的化學結(jié)構(gòu)，認識其他藥物的化學結(jié)構(gòu)。教學內(nèi)容：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物按治療的疾病或藥物作用分類，主要有鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、鎮(zhèn)痛藥和中樞興奮藥。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥與催眠藥常因劑量不同而產(chǎn)生不同效果。一般小劑量時可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起催眠，大劑量時產(chǎn)生深度抑制，甚至死亡。分類：按化學結(jié)構(gòu)分為①巴比妥類②苯二氮卓類③其他類。巴比妥類(一)概述巴比妥類藥為丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。巴比妥酸本身無生理活性，其藥效與結(jié)構(gòu)中的C5上的兩個氫原子都被烴基取代后才能產(chǎn)生活性。由于取代基的不同，其作用可有強弱、快慢、長短之分。一般按作用時間分為長效（6-8小時）、中效（4-6小時）、短效（2-3小時）及超短效（1／4小時）四類。（二）一般性質(zhì)1.物理性質(zhì)：巴比妥類藥物加熱后多能升華，干燥時在空氣中穩(wěn)定，遇酸、還原劑、氧化劑時，其主環(huán)也不會被破壞。不溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑。含硫巴比妥類藥物，有不適臭味。2.弱酸性：本類藥物分子中含有“—CONHCO—”結(jié)構(gòu)，存在烯醇互變異構(gòu)體，顯弱酸性。3.水解性：本類藥物具有酰脲結(jié)構(gòu)，易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)。本類藥物鈉鹽在吸濕情況下能被水解成無效產(chǎn)物，所以一般制成粉針劑使用。4．與金屬離子成鹽反應(yīng)：（1）與銀鹽反應(yīng)（2）與吡啶和硫酸銅反應(yīng)（三）典型藥物苯巴比妥（魯米那）【化學名】5-乙基—5-苯基—2,4,6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮【性質(zhì)】1.本品分子可互變異構(gòu)為烯醇式而呈現(xiàn)一定的酸性。2.本品水溶液在適當堿性條件下，滴加硝酸銀試液生成白色沉淀，振搖沉淀即溶解，持續(xù)滴加硝酸銀試液，沉淀溶解。3.本品具有苯環(huán)，①可與甲醛—硫酸試液反應(yīng)，界面顯玫瑰紅色環(huán)。②也可與亞硝酸鈉—硫酸試液反應(yīng)，生成黃色亞硝基苯衍生物。4.另外本品與硝酸汞試液作用生成白色膠狀沉淀，可溶于過量的試液和氨試液中。本品分子結(jié)構(gòu)中含有—CONHCONHCO—結(jié)構(gòu)，與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的顏色反應(yīng)；與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成紫堇色化合物?！咀饔门c用途】鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥作用。臨床上用于治療焦慮、失眠，也可治療驚厥及癲癇大發(fā)作。（四）構(gòu)效關(guān)系巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，鎮(zhèn)靜催眠作用強弱、快慢和作用時間長短主要取決于藥物的理化性質(zhì)，與藥物酸性解離常數(shù)pKa、脂水分配系數(shù)（脂溶性）及體內(nèi)代謝過程有關(guān)。離子狀態(tài)多時，口服不易吸收，不易透過生物膜。1.解離常數(shù)pKa對藥物的影響2.脂水分配系數(shù)對藥效的影響二、苯二氮卓類（一）概述苯二氮卓類藥物為20世紀60年代上市的一類鎮(zhèn)靜催眠藥，由于毒副作用比巴比妥類小，在臨床上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥。（二）一般性質(zhì)1.為白色或白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，溶于三氯甲烷等有機溶劑。2.藥物具有二氮卓環(huán)，多數(shù)顯弱堿性，可溶于強酸。3.二氮卓環(huán)中的內(nèi)酰胺及亞胺結(jié)構(gòu)，在酸性或堿性溶液中，受熱易水解。（三）典型藥物地西泮（安定）【化學名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3二氫-1,4-苯并二氮卓-2-酮【性質(zhì)】1.水解性，本品具有酰胺及烯胺的結(jié)構(gòu)，遇酸堿或受熱易水解。2.本品加硫酸溶解后，溶液在紫外光下顯黃綠色熒光。3.本品溶于稀鹽酸，加碘化秘鉀試液，產(chǎn)生橙紅色沉淀，放置顏色漸深。4.本品體內(nèi)代謝主要在肝臟進行，其代謝途徑為去甲基，C—3位的羥基化，形成的羥基代謝物與GA結(jié)合排除體外?！咀饔门c用途】本品具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇等作用。臨床用于治療焦慮癥、失眠及各種神經(jīng)官能癥。艾司唑侖（舒樂安定）【化學名】6-苯基-8-氯-4H-1，4-三氮唑苯并二氮雜卓【性質(zhì)】1.具有亞胺結(jié)構(gòu)，遇酸、室溫條件下，5、6位發(fā)生水解開環(huán)，堿性條件下則可逆性環(huán)合。2.本品在稀鹽酸溶液中加熱煮沸，放冷后發(fā)生重氮化—偶和反應(yīng)。3.加硫酸，在紫外光燈（365nm）下檢視，顯天藍色熒光?！咀饔门c用途】本品用于失眠、緊張、焦慮及癲癇的大發(fā)作、小發(fā)作。三、其他類醛類、氨基甲酸酯類、具有酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物如水合氯醛、甲丙氨酯、格魯米特等。第二節(jié)抗癲癇藥癲癇是一種陣發(fā)性的暫時的過度放電引起的大腦功能失調(diào)綜合征，是一種常見病。癲癇根據(jù)發(fā)作時的癥狀表現(xiàn)分為三型：1.癲癇大發(fā)作：苯妥英鈉、撲米痛2.癲癇小發(fā)作：乙琥胺3.精神運動性發(fā)作：苯妥英鈉、撲米痛抗癲癇藥根據(jù)結(jié)構(gòu)分類：1.乙內(nèi)酰脲類的藥：苯妥英鈉2.丁二酰亞胺類藥：乙琥胺3.苯二氮桌類藥：地西泮、硝西泮、卡馬西平、奧卡西平4.脂肪羧酸類藥：丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酰胺苯妥英鈉（大倫丁鈉）【化學名】5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽【性質(zhì)】1.堿性：本品水溶液顯堿性，露置空氣中吸收二氧化碳析出苯妥英，使溶液變渾濁，故臨床上應(yīng)用粉針劑。2.分子中具有內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)，加堿加熱水解，生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，釋放出氨。3.本品水溶液與二氯化汞反應(yīng)生成白色沉淀，此沉淀不溶于氨試液。4.本品與吡啶硫酸銅試液作用，產(chǎn)生藍色絡(luò)鹽。5.本品主要被肝微粒體酶代謝，過量或反復(fù)用藥可發(fā)生毒性反應(yīng)?！咀饔门c用途】本品具有抗癲癇和抗心律失常作用，對癲癇大發(fā)作效果好。也可用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)及某些類型的心律失常?？R西平（酰胺咪嗪）【化學名】5H—二苯并〔b,f〕氮雜卓—5-甲酰胺【性質(zhì)】本品用硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色?！居猛尽勘酒酚糜谥委煱d癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作。丙戊酸鈉【化學名】2-丙基戊酸鈉【性質(zhì)】1.具有吸濕性。2.加入醋酸氧鈾溶液與羅丹明的飽和溶液，苯層顯粉紅色，在紫外燈下，顯橙色熒光?！咀饔门c用途】用于單純性或復(fù)雜失神發(fā)作及大發(fā)作的治療。抗精神失常藥精神失常的表現(xiàn)主要為各種精神分裂癥、焦慮、抑郁、狂躁等。抗精神病藥按主要適應(yīng)癥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂癥和抗焦慮藥四類。一、抗精神病藥（一）概述抗精神病藥主要治療精神分裂癥。按化學結(jié)構(gòu)可分為吩噻嗪類、丁酰苯類和其他類。（二）典型藥物鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）【化學名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品水溶液顯酸性反應(yīng)，注射液的PH值為3.0～5.0.遇堿析出氯丙嗪沉淀，禁與堿性藥物配伍。2.本品的吩噻嗪環(huán)易被氧化，在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色，在其溶液中加入連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C等抗氧劑，均可阻止變色。3.本品水溶液遇硝酸后(形成自由基或醌式結(jié)構(gòu))而顯紅色，漸變淡黃色，4.本品與三氯化鐵作用，顯示穩(wěn)定的紅色。【不良反應(yīng)】口干、視物不清、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘。長期用藥引起錐體外系反應(yīng)，產(chǎn)生光毒性?！咀饔门c用途】1.主要用于治療精神分裂癥和狂躁癥。2.用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等。3.冬眠合劑：冬眠靈＋異丙嗪＋杜冷丁二、抗抑郁藥抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，常有強烈的自殺傾向。鹽酸氯米帕明【化學名】N,N-二甲基-10，11-二氫-3-氯-5H-二苯并氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽【性質(zhì)】1.10%水溶液PH為3.5-5.0。2.對光敏感，遇光色漸變黃，避光保存。3.加硝酸顯深藍色，用于鑒別?！咀饔门c用途】用于各種抑郁癥。鹽酸氟西汀【化學名】N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽【性質(zhì)】有一手性碳原子，藥用外消旋體，其中異構(gòu)體的活性較強?！咀饔门c用途】治療各類抑郁癥、強迫癥、神經(jīng)性厭食癥。第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥疼痛是許多疾病的一種常見癥狀，劇烈的疼痛，不僅使人感覺痛苦，而且常引起生理功能紊亂，如失眠、運動障礙，甚至引起休克。鎮(zhèn)痛藥是選擇性地消除或減輕疼痛的藥物。其作用機理與解熱鎮(zhèn)痛藥不同，解熱鎮(zhèn)痛藥與花生四烯酸的生物合成過程有關(guān)，不伴有中樞神經(jīng)方面的的副作用。鎮(zhèn)痛藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多數(shù)鎮(zhèn)痛藥作用于阿片受體，抑制痛覺中樞神經(jīng)，多數(shù)藥物可產(chǎn)生耐藥及成癮性，停藥會產(chǎn)生戒斷癥狀，由于有麻醉副作用，又稱為麻醉性（成癮性）鎮(zhèn)痛藥。受國家“麻醉藥管理條例”的管理。鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來源不同可分為三類：1.嗎啡及其衍生物2.合成鎮(zhèn)痛藥3.內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)一、嗎啡及其衍生物嗎啡具有悠久的藥用歷史，存在于罌粟科植物或百花罌粟未成熟果實劃破后流出的漿汁，干燥后呈棕黑色膏狀。嗎啡是臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥，可待因是臨床上應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥，蒂巴因可作為半合成阿片受體激動劑埃托啡及阿片受體拮抗劑納洛酮的原料。嗎啡具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，缺點是容易成癮和抑制呼吸中樞，為降低成癮性，進行結(jié)構(gòu)改造，得到許多半合成衍生物。鹽酸嗎啡【化學名】17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7，8脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物【性質(zhì)】1.本品為白色，有絲光針狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭、味苦。有旋光性。2.嗎啡結(jié)構(gòu)中既有酚羥基，又有叔氨基，為兩性化合物。藥用鹽酸鹽。3.嗎啡鹽類的水溶液在PH4時最穩(wěn)定性，在中性或堿性溶液中則易被氧化。在光照下也能被空氣氧化而變質(zhì)，生成毒性大的嗎啡二聚物，即偽嗎啡。4.防止鹽酸嗎啡注射液氧化變質(zhì)，在配置時①應(yīng)調(diào)PH3.0～4.0；②加入EDTA-Na2減少重金屬離子影響；③使用中性玻璃安瓶，充氮氣驅(qū)氧；④加亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸等作抗氧劑；⑤采用10005.本品水溶液加稀鐵氰化鉀試液，嗎啡被氧化為偽嗎啡，而鐵氰化鉀被還原為亞鐵氰化鉀，再與試液中的三氯化鐵反應(yīng)生成普魯士藍?？纱驘o還原性，不能還原鐵氰化鉀，故此反應(yīng)可區(qū)別本品和可待因。6.本品在酸性（硫酸、鹽酸或磷酸）溶液中加熱，經(jīng)脫水，分子重排生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，極易被氧化，被稀硝酸氧化成鄰苯二醌化合物，呈紅色；可用作鑒別；也可被碘溶液氧化，生成翠綠色化合物，此產(chǎn)物能溶于乙醚呈深寶石紅色，水層仍顯綠色。據(jù)此可檢查嗎啡中有無阿撲嗎啡的存在。7.本品加甲醛硫酸試液，顯紫堇色，為嗎啡生物堿的呈色反應(yīng)，稱Marquis反應(yīng)。本品與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色，此為嗎啡生物堿三呈色反應(yīng)，稱為Frohde反應(yīng)?！咀饔门c用途】本品具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用。主要用于抑制劇烈疼痛，也用于麻醉前給藥。二、合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥按化學結(jié)構(gòu)類型分為：苯基哌啶類、氨基酮類、苯嗎喃類。（一）苯基哌啶類鹽酸哌替啶（杜冷?。净瘜W名】1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品3%的水溶液PH4.5-5.5。2.哌替啶的結(jié)構(gòu)中雖然有酯鍵，但由于苯基空間位阻的影響，水解的傾向性較小。水溶液在PH4時最穩(wěn)定，短時間煮沸也不變質(zhì)。3.本品的水溶液用碳酸氫鈉試液堿化后，析出油滴狀的游離哌替啶，干燥后逐漸凝為黃色或淡黃色固體。本品如放置時間過長或遇光，易變黃并有少量哌替啶游離，故應(yīng)檢查溶液的澄清度與顏色。4.本品乙醇溶液與三硝基苯酚反應(yīng)，析出黃色結(jié)晶性三硝基苯酚哌替啶沉淀，該沉淀的mp.188～19105.本品與甲醛硫酸試液反應(yīng)顯橙紅色。（可與嗎啡區(qū)別）【作用與用途】主要用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、術(shù)后和癌癥晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及內(nèi)臟絞痛等。枸櫞酸芬太尼【化學名】N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基–丙酰胺枸櫞酸鹽【性質(zhì)】1.本品水溶液顯酸性，加入氫氧化鈉中和析出游離芬太尼，與三硝基苯酚試液作用，生成黃色沉淀。2.本品與甲醛硫酸試液反應(yīng)顯橙紅色。3.本品的水溶液顯枸櫞酸鹽的鑒別反應(yīng)。【作用與用途】主要用于術(shù)后止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，也用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉。（二）氨基酮類氨基酮類鎮(zhèn)痛藥美沙酮，作用強于嗎啡，可口服，作用時間長，耐受性、成癮性較慢，戒斷癥狀輕，因此也常作為戒毒藥。鹽酸美沙酮：【化學名】6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽【性質(zhì)】1.分子中有一個手性碳原子，具有旋光性，左旋體活性大于右旋體，臨床用其外消旋體。2.1%的水溶液PH4.5-6.5。3.本品游離堿的有機溶液在30C儲存時，形成美沙酮的N-氧化物。4.美沙酮的羰基位阻較大，反應(yīng)活性降低，不能發(fā)生一般羰基可進行的反應(yīng)。5.遇苦味酸產(chǎn)生沉淀；本品水溶液與甲基橙指示液作用，生成黃色復(fù)鹽沉淀；加入氫氧化鈉，析出游離堿?！咀饔门c用途】本品為鎮(zhèn)痛藥，其止痛效果比嗎啡、哌替啶強。成癮性較小，但毒性較大，有效劑量與中毒量比較接近，安全度小。臨床用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）（三）苯嗎喃類三、構(gòu)效關(guān)系對鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究認為，嗎啡及其衍生物之所以有鎮(zhèn)痛作用，是因為藥物進入體內(nèi)后，與體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有三維立體結(jié)構(gòu)的阿片受體結(jié)合，才呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性。鎮(zhèn)痛藥分子至少須有以下結(jié)構(gòu)部分：1.分子中具有一個平坦芳香結(jié)構(gòu)部分，通過范德華力與受體平坦區(qū)相互作用。2.分子中應(yīng)具有一個堿性中心，在生理PH條件下大部分電離為陽離子，以便與受體表面陰離子部位結(jié)合。3.活性中心與芳環(huán)幾乎共平面以便與受體結(jié)合，而烴基部分凸起于平面的前方，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。嗎啡異構(gòu)體的苯環(huán)不是直立于哌啶環(huán)上，所以不能很好地與受體結(jié)合，故鎮(zhèn)痛作用不如嗎啡。第五節(jié)中樞興奮藥中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)功能的藥物。主要作用于大腦、延髓和脊髓，對中樞神經(jīng)的不同部位有一定的選擇性。中樞興奮藥按照來源及化學結(jié)構(gòu)可分為：黃嘌呤類、酰胺類及其他類。一、黃嘌呤類具有藥用價值的黃嘌呤類有咖啡因、可可堿、茶堿，它們均為黃嘌呤的N-甲基衍生物?？Х纫颍Х葔A）【化學名】1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物【性質(zhì)】1.本品白色或微帶黃綠色，質(zhì)輕，有光澤的針狀結(jié)晶，無臭，味苦。露置干燥空氣中可風化，受熱時易升華。2.咖啡因具有酰脲結(jié)構(gòu)，與NaOH加熱，分解為咖啡啶3.咖啡因與鹽酸、氯酸鉀在水浴加熱蒸干，新得殘渣遇氨即呈紫色四甲基紫脲酸銨，再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，則紫色消失。此反應(yīng)稱紫脲酸銨反應(yīng)，為黃嘌呤生物堿共有的反應(yīng)。4.苯甲酸鈉咖啡因為咖啡因于苯甲酸鈉形成復(fù)鹽。由于分子間形成氫鍵，故水溶性增大，常用其制成注射劑?！咀饔门c用途】本品用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、神經(jīng)衰弱和精神抑制等。二、酰胺類此類藥主要有尼可剎米、茴拉西坦和吡拉西坦等。吡拉西坦（腦復(fù)康）【化學名】2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺【作用與用途】是一種新型促思維記憶藥，，直接作用于大腦皮層，具有保戶、激活和修復(fù)神經(jīng)細胞的作用，能改善大腦功能。臨床上用于腦動脈硬化癥及腦血管意外所致記憶與思維障礙，腦外傷所致記憶障礙等。三、其他類鹽酸甲氯芬酯（鹽酸氯酯醒）【化學名】2-（2甲基氨基）乙基—對氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽【性質(zhì)】本品為酯類化合物，水溶液不穩(wěn)定，易水解。在弱酸性溶液中較穩(wěn)定，PH增高時水解速度加快。PH5以上易被水解?！咀饔门c用途】為中樞興奮藥，對于抑制狀態(tài)的中樞有興奮作用。用于外傷性昏迷、酒精中毒及某些中樞和周圍神經(jīng)癥狀。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學時：教學目的：1.掌握常用藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；2.熟悉藥物的分類、結(jié)構(gòu)特點及作用特點；3.熟悉局麻藥的構(gòu)效關(guān)系。能力要求：1.熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑分析檢驗、貯存保管、使用等問題2.能寫出常用藥物的化學結(jié)構(gòu)，認識其他藥物的化學結(jié)構(gòu)。教學內(nèi)容：外周神經(jīng)系統(tǒng)包括傳入神經(jīng)系統(tǒng)和傳出神經(jīng)系統(tǒng)。按照藥理作用的不同，將影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分為影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物。組胺是廣泛存在于人體組織細胞中的一種自身活性物質(zhì)，是釋放細胞和鄰近效應(yīng)細胞之間的局部化學遞質(zhì)，可參與多種復(fù)雜的生理過程?？菇M胺藥主要分為H=1\*Arabic1受體拮抗劑和H=2\*Arabic2受體拮抗劑。局部麻醉藥是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物，能可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下使局部痛覺消失，以便進行外科手術(shù)。第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物?？鼓憠A藥：是一類可與膽堿受體結(jié)合而不興奮受體，卻能妨礙膽堿能神經(jīng)或擬膽堿藥與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。一、擬膽堿藥根據(jù)作用機制不同，擬膽堿藥分為：1.作用于膽堿受體的擬膽堿藥2.作用于膽堿醋酶的抗膽堿醋酶藥（一）膽堿受體激動劑分為M受體激動劑和N受體激動劑。硝酸毛果蕓香堿（匹羅卡品）【化學名】4-〔（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基〕-3-乙基二氫-2（3H）呋喃酮硝酸鹽【性質(zhì)】1.本品為芳叔胺生物堿，與一元酸生成穩(wěn)定的鹽，藥用其硝酸鹽.2.本品為順式結(jié)構(gòu)，受熱可異構(gòu)化，生成反式異構(gòu)－異毛果堿，活性下降。3.本品分子中有一個γ—羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，易水解生成毛果蕓香酸而失去活性。4.本品對熱穩(wěn)定，進行熱壓滅菌，對光敏感，制劑應(yīng)遮光密封保存?！咀饔门c用途】本品具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺的作用。主要用于治療原發(fā)性青光眼。（二）乙酰膽堿酯酶抑制劑及膽堿酯酶復(fù)活劑按其結(jié)合程度可分為：1、可逆性抗膽堿酯酶藥。2、不可逆性抗膽堿酯酶藥1.可逆性抗膽堿酯酶藥此類藥能與乙酰膽堿競爭膽堿酯酶的活性中心，使膽堿酯酶暫時失活，但因其結(jié)合不牢固，經(jīng)一段時間后，膽堿酯酶可復(fù)活。代表藥：毒扁豆堿、溴新斯的明、安貝氯銨、溴吡斯的明等。溴新斯的明【化學名】溴化-N，N，N三甲基-3〔（二甲氨基）甲酰氧基〕苯銨【性質(zhì)】1.本品屬于季銨型生物堿，堿性較強，與一元酸可形成穩(wěn)定鹽。2.本品分子中雖然有酯鍵，但一般較穩(wěn)定，不易水解。3.本品與AgNO3試液反應(yīng)，可生成淡黃色凝乳狀沉淀?！咀饔门c用途】1.用于治療重癥肌無力和術(shù)后腹脹及尿潴留。2.作為肌松藥中毒時的解毒劑2.不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑有些化合物通過共價鍵與膽堿酯酶(--OH酶)活性中心結(jié)合，形成的復(fù)合物難以水解，而使酶的活性不能恢復(fù)，故稱此類藥物為不可逆性抗膽堿酯酶藥，其在臨床上無使用價值。其類似物：有機磷酸酯類農(nóng)藥：如DDV、倍硫磷、沙林、塔朋，棱曼等。有機磷解救藥：碘解磷定等。二、抗膽堿藥抗膽堿藥用于治療膽堿能神經(jīng)過度興奮所引起的疾病。（一）M受體拮抗劑按來源可分為顛茄生物堿類和合成類M受體拮抗劑。1.顛茄類生物堿類（也稱托烷類生物堿）是最早應(yīng)用于臨床的抗膽堿藥，它們均由二環(huán)氨基醇(莨菪醇)和有機酸(莨菪酸)組成的酯，包括阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿。硫酸阿托品【化學名】ɑ-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)-3-辛酯硫酸鹽一水合物【性質(zhì)】1.本品無色結(jié)晶粉末，在空氣中有風化性。2.阿托品外消旋體，其分子中含有四個手性碳原子，但由于變旋作用，使其效價穩(wěn)定，毒性降低。3.本品分子具有敘胺結(jié)構(gòu)，其堿性較強，易與酸成鹽。4.本品分子具有酯鍵，易水解，堿性條件下水解速度上升，阿托品水溶液在PH3.5-4.0時最穩(wěn)定。5.本品與發(fā)煙HNO3共熱發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物，在KOH的醇溶液中，分子內(nèi)雙鍵重排，生成紫色醌型化合物，此反應(yīng)稱維他立反應(yīng)（VitaIi），為莨蓉酸的專屬反應(yīng)。6.本品游離體，因堿性較強，與HgCL2作用，可析出黃色氧化汞沉淀，加熱后變成白色。7.本品也能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀試劑反應(yīng)【作用與用途】用于胃腸痙攣引起的絞痛，眼科治療，有機磷中毒,麻醉前給藥。2.合成類溴丙胺太林（普魯本辛）【化學名】溴化N-甲基-（1-甲基乙基）-N-〔2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基〕-2-丙銨【性質(zhì)】分子內(nèi)含有酯鍵，與氫氧化鈉煮沸則水解生成呫噸酸鈉，加稀鹽酸中和，析出呫噸酸固體，與硫酸呈亮黃色或橙黃色，并微顯綠色熒光?！咀饔门c用途】季銨類抗膽堿藥，具有較強的外周抗膽堿作用，用于胃腸道痙攣，胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎等疾病的治療。（二）N受體拮抗劑可分為N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。N2受體拮抗劑按照作用機制可分為非去極化型和去極化型兩大類。代表藥物有氯唑沙宗等。第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素能藥物主要包括擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑。擬腎上腺素藥按藥物化學結(jié)構(gòu)，擬腎上腺素藥可分為苯乙胺類和苯異丙胺類。1.苯乙胺類包括：腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙那林、沙丁胺醇等。2.苯異丙胺類主要有：麻黃堿、甲氧那明、甲氧明、間羥胺等。（二）典型藥物腎上腺素（副腎堿）【化學名】（R）—4-〔2-（甲氨基）—1-羥基乙基〕—1,2-苯二酚【性質(zhì)】1.本品呈酸堿兩性。臨床上使用鹽酸鹽。2.本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性。防止氧化變質(zhì)的措施：為了延緩本品氧化變質(zhì)，藥典規(guī)定①本品注射液PH2.5～5.0，控制PH3.6～4.0；②加金屬離子配合劑乙二胺四乙酸鈉；③加抗氧劑焦亞硫酸鈉；④注射用水經(jīng)二氧化碳或氮氣飽和，安瓶內(nèi)同時充入上述氣體；⑤1000C流通蒸汽滅菌15分；⑥遮光，減壓嚴封，置涼處存放。3.本品的稀鹽酸溶液加過氧化氫試液，煮沸，即顯血紅色；遇三氯化鐵試液顯翠綠色，加氨試液，即變紫色，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樽霞t色?！咀饔门c用途】本品用于心跳驟停、過敏性休克、支氣管哮喘、局部鼻粘膜出血和牙齦出血（皮膚粘膜血管收縮）。鹽酸麻黃堿（麻黃素）【化學名】（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1—醇鹽酸鹽【性質(zhì)】1.麻黃堿分子中有兩個手性碳原子，其立體特異性很高。四個光學異構(gòu)體中只有（—）-麻黃堿（1R，2S）有顯著活性。2.本品為白色針狀結(jié)晶或白色針柱狀結(jié)晶。無臭、味苦、具揮發(fā)性。熔點（mp）217～2203.本品較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。遇堿后，析出游離的麻黃堿游離麻黃堿的水溶液具有強堿性，能與無機酸或強有機酸結(jié)合成鹽。4.本品水溶液加堿性硫酸銅試液，仲胺基與銅離子形成紫色絡(luò)合物。加乙醚振搖后，靜置分層，醚層顯紫紅色，而水層顯為藍色。5.麻黃堿分子中的側(cè)鏈上有一羥基，易被氧化，與堿性高錳酸鉀或鐵氰化鉀反應(yīng)時，生成苯甲醛及甲胺，前者有特殊氣味，后者可使紅色石蕊試紙變藍。6.本品在甲醇中與二硫化碳作用，生成氨荒酸衍生物，再與硫酸銅反應(yīng)，則生成黃色的氨荒酸銅，加堿后變成黑棕色?！咀饔门c用途】本品為腎上腺素受體激動劑，具有松弛平滑肌、收縮血管、興奮中樞神經(jīng)的作用。主要用于支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻粘膜腫脹及低血壓等的治療。重酒石酸去甲腎上腺素（正腎）【化學名】（R）-4-（2-氨基-1-羥基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸鹽【性質(zhì)】1.具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有還原性、遇光、空氣或弱氧化劑易氧化變質(zhì)，故注射液需加抗氧劑焦亞硫酸鈉，并避光保存2.本品在PH3.5～3.6的酒石酸氫鉀的飽和溶液，幾乎不被碘氧化，遇碘液后（過量的碘用硫代硫酸鈉液還原除去），溶液為無色或顯微紅色或淡紫色?？膳c腎上腺素（紅色）或異丙腎上腺素（淡紅）區(qū)別。3.含有酒石酸，與10%氯化鉀反應(yīng)生成酒石酸氫氧化鉀結(jié)晶性沉淀，供鑒別。4.本品可與三氯化鐵試液反應(yīng)產(chǎn)生翠綠色；再加入碳酸氫鈉或氨試液后，即顯藍色，最后變?yōu)榧t色?！咀饔门c用途】本品主要興奮α受體，有較強的血管收縮作用，可用作抗休克和毛細血管、胃粘膜等局部血管出血的止血藥。沙丁胺醇（舒喘靈）【化學名】1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁胺基）乙醇【性質(zhì)】1.本品含有酚羥基結(jié)構(gòu)，加三氯化鐵試液，與Fe3+離子洛合而呈紫色，加碳酸氫鈉試液變?yōu)槌赛S紅色。2.本品在弱堿性溶液中被鐵氰化鉀氧化，然后與4-氨基安替比林生成橙紅色縮合物，加氯仿數(shù)滴，氯仿層顯橙紅色?！咀饔门c用途】本品為β-腎上腺素受體激動藥，有擴張支氣管作用，用于支氣管哮喘和肺氣腫等。用于支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎以及肺氣腫患者支氣管痙攣等。二、腎上腺素受體拮抗劑（一）α受體拮抗劑本類藥物能抵消兒茶酚胺的收縮血管作用，而降低血壓。鹽酸哌唑嗪【化學名】1-（4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（2-呋喃甲酰）哌嗪鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品在251nm處有最大吸收。2.與1，2-萘醌—4-磺酸鈉反應(yīng)，生成紫堇色對醌型縮合物?！咀饔门c用途】用于治療輕、中度高血壓，還可用于中、重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭的治療。β受體拮抗劑此類藥物作用特點是阻止內(nèi)源性兒茶酚胺類物質(zhì)與受體結(jié)合，減慢心率，降低心肌收縮力和外周阻力，從而減少心肌耗氧量，緩解心絞痛。還具有抗心律失常和抗高血壓作用。常用藥物有普萘洛爾、阿替洛爾等。第三節(jié)組胺H1受體拮抗藥一、概述（一）乙二胺類（二）氨基醚類茶苯海拉明（乘暈寧），其副作用減輕，為常用的抗暈動病藥。結(jié)構(gòu)改造，得到作用更強的氨基醚類抗組胺藥如：多西拉敏、卡比沙明、司他斯汀等。司他斯汀是新的H1受體拮抗劑，藥用鹽酸鹽，對中樞神經(jīng)的副作用小。（三）丙胺類氯苯那敏，以馬來酸鹽供藥用，抗組胺作用強而持久。（四）三環(huán)類異丙嗪為三環(huán)吩噻嗪類抗過敏藥，至今仍在應(yīng)用。賽庚啶不僅抗組胺作用強，還具有抗5-羥色胺作用。氯雷他定是一強效選擇性H1受體拮抗劑，口服吸收快、作用持久，且無抗膽堿活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。酮替芬既有強大的抗組胺作用，又可抑制過敏介質(zhì)的釋放，藥用其富馬酸鹽，用于各種哮喘的預(yù)防和治療。（五）哌嗪類哌嗪類的布克利嗪和西替利嗪具有高效、長效、低毒、非鎮(zhèn)靜等優(yōu)點。（六）哌啶類哌啶類的特非那定和阿斯咪唑（息斯敏）主要用于過敏性鼻炎、結(jié)膜炎及皮膚過敏性疾病。左卡巴斯汀用于眼鼻過敏的防護。二、典型藥物馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）【化學名】N，N二甲基—γ—（4-氯苯基）—2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽【性質(zhì)】1.氯苯那敏結(jié)構(gòu)中含有一個手性碳原子，存在一對光學異構(gòu)體，臨床使用為外消旋體。2.本品具有升華性，升華物為特殊晶型，可與其他H1受體拮抗劑區(qū)別。3.分子中的馬來酸是較強的酸，故其水溶液顯酸性，1%的水溶液PH4.0～5.0.4.本品分子馬來酸具有碳碳不飽和雙鍵，能使酸性高錳酸鉀試液顏色消失。5.本品含有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸—醋酐試液在水浴上共熱時顯紅紫色，脂肪族、脂環(huán)族和芳香叔胺均有此顯色反應(yīng)?！咀饔门c用途】本品用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜的過敏、蕁麻疹等。鹽酸賽庚啶【化學名】1-甲基—4-（5H—二苯并〔a,d〕環(huán)庚三烯—5-亞基）哌啶鹽酸鹽倍半水合物【性質(zhì)】1.本品含有1.5分子的結(jié)晶水，在溶解過程中溶液有乳化現(xiàn)象。其水溶液呈酸性。2.本品與硫酸甲醛試液作用，顯灰綠色?！咀饔门c用途】本品用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢及其他過敏性疾病。鹽酸苯海拉明（苯那君）【化學名】N，N—二甲基—2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品為醚類化合物，化學性質(zhì)不活潑，純品對光穩(wěn)定。當含有雜質(zhì)二苯甲醇時，在日光下漸變色。2.苯海拉明雖為醚類化合物，分子中有兩個苯環(huán)與同一個α—碳原子存在共軛效應(yīng)，比一般醚更易受酸的催化而分解。本品在堿性溶液中穩(wěn)定。3.苯海拉明能被過氧化氫、酸性重鉻酸鉀或堿性高錳酸鉀溶液氧化。4.苯海拉明遇硫酸初顯黃色，繼變橙紅色，加水稀釋后，呈白色乳濁液?！咀饔门c用途】治療過敏性疾病，用于乘車、乘船引起的惡心、嘔吐、暈動病等。氯雷他定三環(huán)類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，用于過敏性鼻炎，慢性蕁麻疹及其他過敏性瘙癢性皮膚病。富馬酸酮替芬本品抗過敏作用很強，多用于過敏性哮喘。第四節(jié)局部麻醉藥局麻藥用于局部神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷神經(jīng)沖動發(fā)生和傳到，能在意識清醒狀態(tài)下使局部疼痛暫時消失，以便進行手術(shù)的藥物。分類：1.芳酸酯類普魯卡因丁卡因等2.酰胺類利多卡因丙胺可因布比卡因等3.氨基醚類、氨基酮類及氨基甲酸酯類普莫卡因達克羅寧卡比佐卡因等二、典型藥物鹽酸普魯卡因（奴佛卡因）【化學名】4-氨基苯甲酸—2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感，宜避光保存。2.本品分子結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在水溶液中酯鍵可發(fā)生水解。3.本品結(jié)構(gòu)中芳伯氨基，易氧化變色（黃）。堿性越大、溫度越高越易氧化。4.本品具有的芳伯氨基，可發(fā)生重氮化反應(yīng)。5.本品在酸性條件下，可與對二甲胺基苯甲醛縮合，形成Schiff堿（黃色）。6.本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，故水溶液與一些生物堿（碘試液、苦味酸液或碘化汞鉀試液）可產(chǎn)生沉淀。7.本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)?！咀饔门c用途】主要用于浸潤麻醉、傳到麻醉、腰麻、硬膜外麻醉等。鹽酸利多卡因【化學名】N—（2,6-二甲基苯基）—2-（二乙氨基）—乙酰胺鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品在空氣中穩(wěn)定，對酸堿均較穩(wěn)定，不易水解。體內(nèi)酶解的速度也較慢，這是因為酰胺結(jié)構(gòu)受其鄰位兩個甲基的空間位阻影響不易發(fā)生水解。2.本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，其水溶液加三硝基苯酚試液，即產(chǎn)生復(fù)鹽沉淀。3.本品水溶液加硫酸銅和碳酸鈉試液，即顯藍紫色，加氯仿振搖后放置，氯仿層顯黃色。4.本品在體內(nèi)大部分由肝代謝?！咀饔门c用途】局部麻醉；治療心絞痛。三、構(gòu)效關(guān)系局部麻醉藥化學結(jié)構(gòu)類型較多，根據(jù)臨床應(yīng)用的局部麻醉藥，如酯類、酰胺類、酮類等?？蓪⑵浠瘜W結(jié)構(gòu)概括為三部分，即親脂部分、中間鏈和親水部分。Ar—CO—X—(CH2)n—N—RR＇親脂中間鏈親水部分1.親脂部分可為芳烴及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強。其作用順序為：苯環(huán)＞咪唑環(huán)＞噻唑環(huán)＞呋喃環(huán)當苯環(huán)上引入羥基、烷氧基、氨基等麻醉作用增強。以對位上引入氨基，丁氨基等局部麻醉作用尤佳。2.中間鏈與局部麻醉作用持續(xù)時間有關(guān)，并決定藥物的穩(wěn)定性。當X分別為O、S和CH2時，則根據(jù)水解的難易程度，其麻醉持續(xù)時間是：-COCH2-＞–CONH-＞-COS-＞-COOH-3.中間鏈中n以2～3個碳原子為好，碳鏈延長，可延長效果，但毒性增加。4親水部分為仲胺、叔胺和吡咯、哌啶等，以叔胺為好。當為叔胺時，以兩個烷基相同者最為常見。烷基以3～4碳原子時作用最強。第四章心血管系統(tǒng)藥物學時：教學目的：1.掌握常用藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途2.熟悉藥物的分類能力要求：1.熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)，解決該類藥物的調(diào)配、制劑、分析檢驗、貯存保管、使用等問題；2.能寫出常用藥物的化學結(jié)構(gòu)，認識其他藥物的化學結(jié)構(gòu)。教學內(nèi)容：心血管系統(tǒng)藥是指主要作用于心臟或血管系統(tǒng)，改善心臟功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量或改善循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。根據(jù)用于治療疾病的類型，心血管系統(tǒng)藥分為調(diào)血脂藥，抗心絞痛藥，抗高血壓藥，抗心律失常藥和強心藥。調(diào)血脂藥根據(jù)作用機制不同，調(diào)血脂藥可分為苯氧乙酸類、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑和其他類。一、苯氧乙酸類非諾貝特(普魯脂芬)【化學名】2-甲基-2-〔4-（4-氯苯甲?；┍窖趸潮岙惐ァ拘再|(zhì)】本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，溶液顯氯化物鑒別反應(yīng)?！咀饔门c用途】用于治療高血脂癥。二、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA）HMG-CoA還原酶抑制劑為一類新型的降血脂藥。常用的藥物有洛伐他汀和辛伐他汀。辛伐他汀的結(jié)構(gòu)較洛伐他汀多一個甲基，具有長效、強效的特點。洛伐他汀【性質(zhì)】1.本品分子內(nèi)具有酯結(jié)構(gòu)，在酸、堿條件下，可迅速水解。2.放置過程中，因六元內(nèi)酯環(huán)上的羥基發(fā)生氧化反應(yīng)，生成二酮吡喃衍生物?！咀饔门c用途】本品用于原發(fā)性治療高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化。第二節(jié)抗心絞痛藥心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑闹匾R床癥狀之一。按化學結(jié)構(gòu)和作用機制可分為：硝酸酯及亞硝酸酯類、鈣通道阻滯劑和β-受體拮抗劑等。硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸酯及亞硝酸酯類是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥。目前臨床常用的是硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯和硝酸異山梨醇。硝酸甘油【化學名】1,2,3-丙三醇三硝酸酯【性質(zhì)】1.本品為淡黃色，無臭，帶甜味的油狀液體.2.本品在低溫條件下可凝固成為兩種固體形式，一種為穩(wěn)定的雙棱形晶體，另一種為不穩(wěn)定的三斜晶形，這種易變晶形可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的晶形。3.本品具有揮發(fā)性，易導(dǎo)致?lián)p失；也能吸收空氣中的水分子成塑膠狀；在遇熱或撞擊下易爆炸，產(chǎn)生大量氮和二氧化碳等氣體，故一般配置成10%的乙醇溶液，以便運輸貯存。4.本品在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定?！咀饔门c用途】主要用于治療和緩解心絞痛。硝酸異山梨酯（消心痛）【化學名】1,4：3,6-二脫水—D—山梨醇二硝酸酯【性質(zhì)】1.本品在酸、堿溶液中，硝酸酯容易水解，生成脫水山梨醇及亞硝酸。2.本品經(jīng)硫酸水解后，生成的亞硝酸，可與兒茶酚作用生成對—亞硝基兒茶酚，在硫酸溶液中變成醌肟，又與過量的兒茶酚縮合生成暗綠色靚酚類化合物。3.本品經(jīng)硫酸破壞后生成硝酸，加入硫酸亞鐵，在兩層界面處呈現(xiàn)棕色環(huán)。4.在室溫及干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，但在強熱或撞擊下會發(fā)生爆炸，須加以注意?！咀饔门c用途】用于緩解和預(yù)防心絞痛。二、鈣通道阻滯劑（鈣拮抗劑）作用機制：本類藥物①具有在通道水平上選擇性地阻滯鈣離子進入細胞內(nèi)的作用，從而抑制心肌的收縮，減慢心律，降低耗氧量。②同時可擴張血管，使外周血管阻力降低，減輕心臟負荷。適用于各型心絞痛。按結(jié)構(gòu)分為二氫吡啶類、苯烷基胺類、苯并硫氮卓類和二苯哌嗪類。硝苯地平（心痛定）【化學名】2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯?！拘再|(zhì)】本品遇光極不穩(wěn)定，分子內(nèi)部發(fā)生光化學歧化作用而降解。在生產(chǎn)、使用、貯存中，應(yīng)避光保存?！咀饔门c用途】臨床上用于①預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，對呼吸功能無不良影響。②治療各型高血壓。三、β-受體拮抗劑常用藥物有普萘洛爾、阿替洛爾等。鹽酸普萘洛爾（心得安）【化學名】1-異丙氨基–3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品口服吸收率在90%以上，主要在肝臟代謝。2.本品在堿性條件下穩(wěn)定，在稀酸性中易分解，遇光易變質(zhì)。3.本品溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)生成淡紅色沉淀。【作用與用途】本品主要用于心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動；也用于早搏和高血壓的治療。第三節(jié)抗心律失常藥抗心律失常藥，根據(jù)藥物作用機制分為四類:①Ⅰ類抗心律失常藥，即鈉通道阻滯劑；又分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三個亞類。②Ⅱ類抗心律失常藥，即β—受體阻滯藥。（見第二節(jié)抗心絞痛藥）。③Ⅲ類抗心律失常藥，即延長動作電位時程的藥物。④Ⅳ類抗心律失常藥，即鈣通道阻滯劑，具有抑制鈣內(nèi)流，降低心臟舒張期自動去極化速率而使竇房結(jié)沖動減慢的作用。一、鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑又稱膜穩(wěn)定劑，快通道阻滯劑。其作用機制主要是抑制鈉離子內(nèi)流，抑止心臟細胞動作電位振幅及超射幅度，而使其傳到速度減慢，延長有效不應(yīng)期。鹽酸美西律（慢心律）【性質(zhì)】本品與碘試液反應(yīng)，生成棕紅色復(fù)鹽沉淀?！咀饔门c用途】主要用于治療室性心律失常。二、延長動作電位時程藥鹽酸胺碘酮（乙胺碘膚酮）【化學名】（2-丁基–3–苯并呋喃基）[4[2–（二乙氨基）乙氧基]3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品分子中具有羰基結(jié)構(gòu)，可與2,4-二硝基苯肼反應(yīng)生成黃色的2,4-二硝基苯棕沉淀。2.本品與硫酸共熱，分解后生成游離的碘蒸氣?！咀饔门c用途】本品用于室性和室上性心動過速和早搏、陣發(fā)性心房撲動和顫動等。分類代表藥作用ⅠⅡⅢⅣⅠAⅠBⅠC奎尼丁、普魯卡因胺利多卡因、美西律氟卡尼、普羅帕酮普萘洛爾胺碘酮維拉帕米、地爾硫卓阻止鈉離子內(nèi)流輕度阻滯鈉通道、提高顫動閾值延緩傳到抑制交感神經(jīng)延長動作電位時間抑制鈣離子緩慢內(nèi)流第四節(jié)抗高血壓藥按作用機制分為：1.作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥。根據(jù)作用部位不同，因此作用機制也不同包括①中樞性降壓藥②去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥③α—受體阻滯劑④β—受體阻滯劑（見第二節(jié)抗心絞痛藥）⑤神經(jīng)節(jié)阻斷藥2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑3.血管平滑肌擴張藥4.鈣拮抗劑5.利尿藥一、交感神經(jīng)抑制藥本類藥物的降壓作用均與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，作用的部位不同，因此作用機制也不同，包括中樞性降壓藥、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥、α—受體阻滯劑、β—受體阻滯劑（見第二節(jié)抗心絞痛藥），神經(jīng)節(jié)阻斷藥。此類藥物包括可樂定、甲基多巴及莫索尼定等。利血平（蛇根堿）【性質(zhì)】1.本品比旋度為—1150～1310。遇光色淺變深。2.本品在光照條件下，可發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利血平。3.本品在光照及有氧條件下，極易氧化。氧化是導(dǎo)致利血平分解失效的主要原因，故本品應(yīng)密閉保存。4.本品結(jié)構(gòu)中含有兩個酯鍵，在酸性及堿性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生水解。5.本品為仲胺類生物堿，氮上氫原子可與亞硝酸發(fā)生加成反應(yīng)，生成黃色的N—硝基仲胺類化合物?！咀饔门c用途】用于輕度和中度高血壓，常于其他抗高血壓藥合用。二、利尿藥利尿藥是一類能增加尿量的藥物，直接作用于腎臟不同的部位。常用藥物有甘露醇、氨苯蝶啶、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯等。氫氯噻嗪（雙氫克尿塞）【化學名】6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物【性質(zhì)】氫氯噻嗪在氫氧化鈉水溶液中，加熱水解迅速。水解反應(yīng)為制備反應(yīng)最后一步的逆反應(yīng)，產(chǎn)物為二磺酰胺中間體及甲醛。兩者均能與變色酸反應(yīng)，前者反應(yīng)后生成紅色偶氮化合物，甲醛縮合反應(yīng)后生成藍紫色化合物。【作用與用途】用于多種類型水腫和高血壓。大劑量或長期使用時應(yīng)與氯化鉀同服。三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素=2\*ROMANII受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，阻止血管緊張素Ⅱ形成，同時又能減少緩激肽的水解，使血管擴張而降低血壓。主要藥物有卡托普利、依那普利、賴諾普利等多種，目前這類藥物已成為治療高血壓的一線藥?？ㄍ衅绽◣€甲丙脯酸）【化學名】1-〔（2S）2-甲基—3-巰基—1-氧代丙基〕—L—脯氨酸【性質(zhì)】1.本品結(jié)構(gòu)中含有巰基，具有還原性，其在水溶液中或見光時，能發(fā)生自動氧化生成二硫化合物，也可被氧化劑氧化，如在酸性中被碘酸鉀氧化。加入抗氧劑或螯合劑可延緩氧化。2.本品可與亞硝酸作用生成亞硝酸硫醇酯，顯紅色?！咀饔门c用途】本品用于治療各種類型高血壓。第五節(jié)強心藥強心藥可以加強心肌收縮力，又稱正性肌力藥，用于治療心力衰竭。一、強心苷類如地高辛、洋地黃毒苷等二、磷酸二酯酶抑制劑如氨力農(nóng)、米力農(nóng)等第五章消化系統(tǒng)藥物學時：教學目的：1.掌握常用藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途2.熟悉藥物的分類，常用藥物的結(jié)構(gòu)特點和作用特點能力要求：1.熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管、使用等問題；2.能寫出常用藥物的化學結(jié)構(gòu)，認識其他藥物的化學結(jié)構(gòu)。教學內(nèi)容：消化系統(tǒng)疾病是臨床常見病、多發(fā)癥。第一節(jié)抗?jié)兯幰?、組胺H2受體拮抗劑（一）概述（二）典型藥物鹽酸雷尼替丁（呋喃硝胺）【化學名】N＇—甲基—N—〔2〔〔〔5-〔（二甲氨基）甲基〕—2-呋喃基〕甲基〕硫代〕乙基〕—2-硝基—1,1—乙烯二胺鹽酸鹽【性質(zhì)】1.本品用小火緩緩加熱，產(chǎn)生的硫化氫氣體，使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。【作用與用途】本品對胃及十二指腸潰瘍具有速效和長效的特點，副作用小而安全。主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術(shù)后潰瘍、反流性食管炎等。二、質(zhì)子泵抑制劑（一）概述 （二）典型藥物奧美拉唑（洛賽克）【化學名】5-甲氧基-2〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亞磺?；?1H-苯并咪唑【性質(zhì)】1.本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，遇光易變色，不溶于水。2.具光學活性，藥用其外消旋體。3.酸堿兩性化合物，在酸堿液中不穩(wěn)定，易分解?！咀饔门c用途】主要用于治療十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和反流性食管炎。第二節(jié)促胃腸動力藥和止吐藥一、促胃腸動力藥是能增加胃腸推進性蠕動，促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的一類藥物。目前臨床常用的已發(fā)展到第三代。第一代常用藥物為甲氧氯普胺、第二代為多潘立酮、第三代為莫沙比利、西沙比利等。多潘立酮（嗎丁啉）【性質(zhì)】本品為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水，微溶于乙醇和甲醇。【作用與用途】臨床用于由胃排空延緩、反流性胃炎、慢性胃炎、反流性食管炎引起的消化不良癥狀及各種原因引起的惡心、嘔吐。二、止吐藥常用藥物包括以下幾類：①吩噻嗪類：如氯丙嗪、奮乃靜等②抗組胺類：茶苯海明、苯海拉明等③多巴胺或5-羥色胺受體拮抗劑：如甲氧氯普胺、昂丹司瓊等④其他：東莨菪堿、維生素B6等。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥學時：教學目的：1.掌握常用藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；2.熟悉阿司匹林、對乙酰氨基酚的合成，熟悉其他藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途。能力要求：1熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管、使用等問題；2.能寫出常用藥物的化學結(jié)構(gòu)，認識其他藥物的化學結(jié)構(gòu)。教學內(nèi)容：解熱鎮(zhèn)痛藥大多作用于外周神經(jīng)，可使發(fā)熱病人體溫下降至正常，而不影響正常人的體溫。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等效果較好，而對外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無效。第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類。一、水楊酸類：水楊酸是最早用于臨床的解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥，它對胃腸道刺激性大。后又合成了乙酰水楊酸（阿司匹林），其解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，且副作用較低，目前仍為臨床用藥。而且發(fā)現(xiàn)它有新的用途，可以抑制血小板的凝血作用，作為血栓形成的預(yù)防藥。阿司匹林結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易水解。另外由于它是花生四烯酸環(huán)氧酶不可逆的抑制劑，抑制胃粘膜前列腺素的生物合成，造成胃部血流減少、缺血而引起潰瘍。因此對水楊酸及阿司匹林進行了一系列結(jié)構(gòu)修飾。其主要方法是：1.成鹽：常用的是乙酰水楊酸鋁2.成酯：貝諾酯（撲炎痛，苯樂來）3.成酰胺：水楊酰胺4.為了克服口服給藥對胃腸道的刺激，可將阿司匹林與堿性氨基酸成鹽，成鹽后水溶性增加，可制成注射劑，如賴氨皮林。5.在乙酰水楊酸的5位上引入含氟取代基，能明顯增強消炎鎮(zhèn)痛作用，且胃腸道刺激性小。如二氟尼柳是環(huán)氧酶的可逆性抑制劑。阿司匹林（乙酰水楊酸）【化學名】2-（乙酰氧基）苯甲酸?！局苽溥^程】本品以水楊酸為原料，醋酐為?；瘎?，在硫酸催化下，進行乙?；磻?yīng)即得本品。【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末、味微酸，水溶性顯酸性。2.本品在干燥空氣中較穩(wěn)定，在潮濕空氣中能緩緩水解生成水楊酸和乙酸。水楊酸易氧化，遇空氣可變色。故應(yīng)干燥保存。3.無游離酚羥基，不與三綠化鐵溶液發(fā)生顏色反應(yīng)，但其水溶液加熱或長時間放置后，會水解產(chǎn)生水楊酸，遇三氯化鐵試液，即顯紫堇色。4.本品由于生產(chǎn)中乙?；徊讲煌耆騼Υ鏁r保管不當，使阿司匹林水解，即可使產(chǎn)品中含過多游離水楊酸，不僅對人體有害，而且分子中酚羥基在空氣中逐漸被氧化成一系列醌型有色化合物，淡黃、紅棕甚至深棕色。合成過程中還好產(chǎn)生乙酰水楊酸酐，引起過敏，故應(yīng)檢查其含量。5.本品為弱酸性藥物，在酸性條件下不易解離，口服1小時后，在胃中可吸收70%以上?！咀饔门c用途】本品口服易吸收，是花生四烯酸環(huán)氧酶不可逆抑制劑，具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)，是風濕熱及活動型風濕關(guān)節(jié)炎的首選藥。二、苯胺類：苯胺具有很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大不能藥用。如乙酰苯胺、非那西丁。對乙酰氨基酚（撲熱息痛）。撲熱息痛是花生四烯酸環(huán)氧酶的抑制劑。對乙酰氨基酚（撲熱息痛）【化學名】N—（4-羥基苯基）—乙酰胺【制備方法】原料：對硝基苯酚鈉、苯酚、對氯硝基苯均可。方法較多有：1.以對硝基苯酚鈉為原料：在鹽酸溶液中用鐵粉還原，生成對氨基苯酚，再用醋酸?；鹊么制?，用熱水重結(jié)晶后即得本品。2.以苯酚為原料：在酸性和低溫條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成對亞硝基苯酚后用硫化鈉還原，制得對氨基苯酚鈉，在經(jīng)酸化析出后使之乙?；吹帽酒?。3.以對氯硝基苯為原料：水解制得對硝基苯酚后，用鐵粉還原，生成對氨基苯酚，再用冰醋酸酰化制得本品。【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末、在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解。2.本品在450C以下穩(wěn)定，但如暴露在潮濕的條件下會水解成對氨基酚，酸性及堿性條件下均促進其水解。水解產(chǎn)物可進一步氧化降解。對氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉液作用，生成重氮鹽，在與堿性3.本品結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，遇三氯化鐵試液產(chǎn)生藍紫色。本品在酸性介質(zhì)中水解后生成對氨基酚，滴加亞硝酸鈉試液，生成重氮鹽，再加堿性β—萘酚試液，生成紅色偶氮化合物。4.注意：本品制備過程中如乙?；煌耆虮４娌划?，會生成毒性很大的對氨基酚。應(yīng)予以檢查。檢查原理是對氨基酚有芳香伯胺，與亞硝基鐵氰化鈉在堿性條件下生成藍色配位化合物?？捎么朔ㄓ糜谙蘖繙y定。【作用與用途】本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、疼痛等。其解熱鎮(zhèn)痛效果與阿司匹林相同，對關(guān)節(jié)炎、風濕癥、頭痛和神經(jīng)痛有鎮(zhèn)痛作用。在正常情況下對肝臟無損害，常用作感冒藥的復(fù)方之一。貝諾酯（撲炎痛）【化學名】2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰胺基）苯酯【性質(zhì)】1.本品是阿司匹林與對氨基苯酚酯化得到的前藥，在偏堿性條件下，易水解，增加對胃的刺激。故需干燥保存。其水解產(chǎn)物對氨基苯酚有重氮化—偶合反應(yīng)。2.本品分子中無游離羥基，對胃無刺激。【作用與用途】風濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)熱所引起的疼痛，因刺激性小，特別適于兒童。三、吡唑酮類：吡唑酮類藥具有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用。用于高熱和鎮(zhèn)痛。如：安替比林、安乃近等。曾廣泛應(yīng)用，但由于能引起白細胞及粒細胞下降等副作用，已淘汰。第二節(jié)非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥，以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。炎癥產(chǎn)生是一個復(fù)雜過程。這類藥的作用機理與花生四烯酸（AA）的代謝過程有關(guān)。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機理是通過抑制環(huán)氧酶和5-脂氧酶，達到消炎作用。目前新的發(fā)展趨勢是設(shè)計對這兩種酶同時抑制的雙重抑制劑。環(huán)氧酶花生四烯酸（AA）→→→→前列腺素（PGs）→→致炎物質(zhì)?！?-脂氧酶白三烯類（LTs）→→增加血管通透性→→導(dǎo)致水腫。非甾體抗炎藥可分為酸性和堿性兩大類。堿性藥鎮(zhèn)痛作用強而無消炎作用，故不與介紹。酸性非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)類型分為四類：1.3,5-吡唑烷二酮：保泰松、羥布宗2.鄰氨基苯甲酸類（滅酸類）：甲芬那酸、氯芬那酸3.芳基烷酸類：①苯乙酸類：吲哆美辛、雙氯酚酸鈉。②芳基丙酸類：布洛酚、萘普生4.1,2-苯并噻嗪類（昔康類）：吡羅昔康、舒多昔康、美洛昔康一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗（羥基保泰松）【化學名】4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮【性質(zhì)】1.本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。本品顯酸性。2.本品與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，后轉(zhuǎn)位重排生成2,4＇—二氨基—5-聯(lián)苯酚和對羥基鄰苯氨基苯胺，它們均于亞硝酸鈉液作用，生成重氮鹽，再與堿性β—萘酚偶和成橙紅色沉淀，溶于乙醇中呈橙紅色液，如將溶液轉(zhuǎn)溶于氯仿，則氯仿層顯橙黃色?！咀饔门c用途】本品用于治療痛風，并具有抗炎作用，治療風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎。二、鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。臨床上主要治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。但胃腸道副作用較多。常見的此類藥物有：甲芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸、氯苯扎利那。三、芳基烷酸類根據(jù)結(jié)構(gòu)特點分為①芳基乙酸類、②芳基丙酸類。1.芳基乙酸類雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛），是強效鎮(zhèn)痛藥，適用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療。2.芳基丙酸類布洛芬作用較好，為臨床上常用的消炎鎮(zhèn)痛藥。布洛芬（異丁苯丙酸）【化學名】2-（4-異丁基苯基）丙酸【性質(zhì)】1.藥用布洛芬為消旋體，顯酸性，在氫氧化鈉溶液中，因成鈉鹽而極易溶解。2.本品與氯化亞砜作用后，與乙醇成酯；在堿性條件，與鹽酸羥胺作用，可生成羥肟酸，在酸性條件下加三氯化鐵液作用生成紅色—暗紅色的羥肟酸鐵?！咀饔门c用途】本品用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、急性痛風、輕度至中度的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。吲哆美辛（消炎痛）【化學名】2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哆-3-乙酸【性質(zhì)】1.本品在空氣中穩(wěn)定，但遇光會逐步分解，故要避光保存。本品含有酰胺鍵，其水溶液在PH2～8時較穩(wěn)定。遇強酸強堿易水解、氧化成有色物質(zhì)，且隨溫度升高，水解變色更快。2.本品的稀堿溶液加重鉻酸鉀溶液共熱，用硫酸酸化并緩緩加熱，使酰胺鍵水解，則顯紫色。如與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化，放置后，漸變黃色。以上均為吲哆美辛的鑒別反應(yīng)?！咀饔门c用途】主要用于對水楊酸類療效不顯著和不易耐受的風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎等。也可用于癌癥發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱。雙氯芬酸鈉（抗炎靈、雙氯滅痛）【化學名】2-〔（2,6-二氯苯基）氨基〕-苯乙酸鈉【性質(zhì)】1.本品含有氯原子，加碳酸氫鈉熾熱碳化，加水煮沸，過濾，濾液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。2.本品在乙醇中易溶，在水中略溶，在氯仿中不溶?！咀饔门c用途】用于類風濕性關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。萘普生【化學名】（＋）α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸【性質(zhì)】1.本品具有手性碳原子，呈S構(gòu)型，比旋度為＋63～＋68.52.本品遇光可逐漸變色?！咀饔门c用途】本品用于類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎、急性痛風的慢性變性疾病以及輕、中度疼痛。四、1,2-苯并噻嗪類（昔康類）1,2-苯并噻嗪類又稱昔康類非甾體抗炎藥，最早發(fā)現(xiàn)用于臨床的是吡羅昔康，是一個長效抗風濕藥。吡羅昔康（炎痛喜康）【化學名】2甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物【性質(zhì)】1.本品分子有烯醇式羥基結(jié)構(gòu)，顯弱酸性，易溶于堿。2.本品的氯仿溶液加三氯化鐵試液，顯玫瑰紅色。【作用與用途】本品用于治療風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎，急性肌肉骨骼損傷及急性痛風。合成抗菌藥及抗病毒藥學時：教學目的：1.掌握常用藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途；2.熟悉藥物的分類、作用機制、基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系。能力要求：1.能熟練應(yīng)用典型藥物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)和臨床用途，解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗、貯存保管和使用等問題；2.學會分析藥物的結(jié)構(gòu)與療效之間的關(guān)系。教學內(nèi)容：抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將重點討論磺胺類藥物、喹諾酮類藥物、抗結(jié)核病藥、抗真菌藥及抗病毒藥。第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、概述喹諾酮類抗菌藥是20世紀60年代發(fā)展起來的。萘啶酸為第一代喹諾酮類抗菌藥。吡哌酸等為第二代喹諾酮類抗菌藥。諾氟沙星，其抗菌譜廣，為第三代喹諾酮類抗菌藥。環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等，抗菌活性均優(yōu)于第三代頭孢菌素，并與其他抗生素無交叉耐藥性，可口服或靜脈給藥。依諾沙星，體外抗菌活性與諾氟沙星相似，由于易吸收，血液和組織中濃度高，代謝穩(wěn)定，體內(nèi)抗菌活性優(yōu)于諾氟沙星。這些氟代喹啉酮類抗菌藥已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。二、構(gòu)效關(guān)系喹啉酮類抗菌藥能穿透細菌的細胞壁，深入細菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，造成細菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，達到抗菌目的。對喹啉酮類抗菌藥結(jié)構(gòu)及生物活性的研究，其構(gòu)效關(guān)系有以下幾點：1.1-位取代基應(yīng)為脂肪烴基或環(huán)烴基。以乙基、氟乙基、環(huán)丙基取代最佳。2.3-位羧基和4-位酮基是必要基團，被其他取代基取代時活性消失。3.5-位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強，其他基團取代時活性減少。4.6-位取代基對活性影響很重要，其大小順序為F>CL>CN>NH≥H，F(xiàn)可比H的類似物活性提高30倍。5.7-位側(cè)連的引入可明顯增強活性，其活性大小順序是：哌嗪基>二甲氨基>甲基>鹵素>氫，以哌嗪基最佳。三、典型藥物諾氟沙星（氟哌酸）【化學名】1-乙基-6-氟-1,4—二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸【性質(zhì)】1.本品與丙二酸和醋酐作用，顯紅棕色。2.本品具有有機氟化物的反應(yīng)?！咀饔门c用途】抗菌譜廣，抗菌作用強，毒副作用小。臨床上用于泌尿道、腸道、生殖器官、膽道、皮膚、軟組織以及上呼吸道等感染?？煽诜?，使用方便。鹽酸環(huán)丙沙星【化學名】1-環(huán)丙基—6-氟—1,4-二氫—4-氧代—7-（1-哌嗪基）—3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物【性質(zhì)】1.本品與丙二酸和醋酐作用，顯紅棕色。2.本品水溶液顯氯化物的反應(yīng)。【作用與用途】本品用途較諾氟沙星廣，除用于尿路感染、腸道感染、淋病等外，尚可用以治療由流感桿菌、大腸桿菌等引起的骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染和肺炎、敗血癥等。氧氟沙星（氟嗪酸）【性質(zhì)】1.本品與丙二酸和醋酐作用，顯紅棕色。2.本品具有有機氟化物的反應(yīng)。3.本品的左旋體又稱左氧氟沙星，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，口服吸收完全，耐藥性好?！咀饔门c用途】抗菌譜和抗菌活性與環(huán)丙沙星基本相同，口服吸收好，不良反應(yīng)少。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物（一）磺胺類藥物的發(fā)展和分類母體對氨基苯磺酰胺早在1908年就被合成，但是僅作為合成偶氮染料的中間體，未應(yīng)用于醫(yī)療方面。后來發(fā)現(xiàn)對氨基苯磺酰胺有抗菌力強、毒性低等優(yōu)點?？隙藢Π被交酋０肥沁@類藥物的基本結(jié)構(gòu)。自此以后，這類藥物的研究達到了高峰，在臨床上使用的約20多種，主要有磺胺甲惡唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等。（二）作用機制和構(gòu)效關(guān)系1.作用機制磺胺類藥物能與細菌生長繁殖必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，使細菌不能合成二氫葉酸，導(dǎo)致細菌生長受阻而產(chǎn)生抑菌作用。2.構(gòu)效關(guān)系（1）對氨基苯磺酰胺是必要的結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的兩個取代基彼此處于對位，鄰位或間位異構(gòu)體均無抑菌作用。（2）苯環(huán)用其他環(huán)代替或苯環(huán)上引入其他取代基均使抑菌效力降低或失去。（3）N1取代基對抑菌作用影響很大，雜環(huán)取代衍生物，作用一般均較磺胺為強，毒性也低。如果N1上兩個氫原子都被取代時，效力降低，因此在N1上必需保留一個氫原子。（4）芳伯氨基是產(chǎn)生抑菌作用的必需基團。如N4上的取代基在體內(nèi)易被水解或還原為游離氨基時，則仍有抑菌作用，否則活性降低或消失。如氨基被烴基、羥基、磺酸基、氯原子等取代，則完全失去抑菌作用。二、抗菌增效劑是指與抗菌藥物配伍使用后，能增強抗菌藥抗菌活性的藥物?？赡嫘砸种贫淙~酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制細菌的生長繁殖。如甲氧芐啶（TMP）三、典型藥物磺胺嘧啶（SD）【化學名】N—2-嘧啶基—4-氨基苯磺酰胺【性質(zhì)】1.本品具有重氮化偶合反應(yīng)。與銅鹽反應(yīng)為黃綠色沉淀，放置后變?yōu)樽仙?.本品加稀鹽酸溶解后，加入碘—碘化鉀試液，即產(chǎn)生棕褐色沉淀?！咀饔门c用途】本品抗菌作用和療效均好，優(yōu)點為血中有效濃度高，血清蛋白質(zhì)結(jié)合率較低，藥物易滲入腦脊液，為預(yù)防和治療流腦的首選藥?；前芳讗哼颍ㄐ轮Z明SMZ）【化學名】N-(5-甲基—3-異惡唑)—4-氨基苯磺酰胺【性質(zhì)】1.本品鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液，即產(chǎn)生草綠色銅鹽沉淀。2.本品重氮化后與堿性β—萘酚試液偶合，生成橙紅色沉淀。【作用與用途】本品主要用于尿路感染、外傷及軟組織感染，呼吸道感染。甲氧芐啶（磺胺增效劑TMP）【化學名】5-〔（3,4,5-三甲氧基苯基）甲基〕—2,4-嘧啶二胺【性質(zhì)】1.加稀硫酸溶解后，加入碘-碘化鉀試液生產(chǎn)棕褐色沉淀2.本品具芳香第一胺，在空氣中易氧化，應(yīng)遮光、密閉保存?！咀饔门c用途】本品常與磺胺甲惡唑或磺胺嘧啶合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等。第三節(jié)抗結(jié)核藥物結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的一種常見傳染病，機體的各組織器官都可感染，其中以肺結(jié)核最為常見。根據(jù)化學結(jié)構(gòu)可分為合成抗結(jié)核病藥和抗結(jié)核抗生素。合成抗結(jié)核藥主要有異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇等?？菇Y(jié)核抗生素主要有氨基苷類的鏈霉素、卡那霉素和利福霉素類的利福平等。 異煙肼（雷米封）【化學名】4-吡啶甲酰肼【性質(zhì)】1.本品在酸或堿存在下可水解生成異煙酸和肼，后者使毒性增大，因此變質(zhì)后的異煙肼不可供藥用。2.本品溶液在偏酸性下受熱較穩(wěn)定，光、重金屬、溫度、PH均加速其水解，故常制成片劑或粉劑。微量的金屬離子（銅、鐵等）的存在可使本品水溶液變色，故配置注射劑時應(yīng)避免與金屬器皿接觸。3.因有肼基而具有還原性。酸性條件下可與溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀等反應(yīng)，生成異煙酸同時放出氮氣。如果與氨制硝酸銀作用即放出氮氣并有銀鏡出現(xiàn)。4.本品分子結(jié)構(gòu)中肼基可與芳醛（香草醛、對二甲氨基苯甲醛）縮合成腙，析出結(jié)晶。如與香草醛縮合生成異煙腙。5.本品分子中含有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，可與一些生物堿沉淀劑產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，如與氯化汞作用產(chǎn)生白色沉淀，與碘化鉍鉀作用產(chǎn)生棕紅色沉淀等?！咀饔门c用途】本品對結(jié)核分枝桿菌有抑菌和殺菌作用。其特點是療效好，用量少，可口服，現(xiàn)廣泛用于各種結(jié)核病的治療。對氨基水楊酸鈉【化學名】4-氨基—2-羥基苯甲酸鈉二水合物【性質(zhì)】1.本品水溶液不穩(wěn)定，露置日光中遇熱時，顏色變深，可顯淡黃色、黃或紅棕色。脫羧反應(yīng)在酸性條件下較快，在中性或堿性時，較穩(wěn)定。2.本品在稀鹽酸的酸性溶液中，遇三氯化鐵生成紫紅色的配位化合物，放置3小時，不得發(fā)生沉淀。3.在酸性溶液中與溴作用，生成二溴代物，脫羧后進一步溴代成三溴代物。4.本品分子中含有芳伯氨基，在酸性中經(jīng)重氮化反應(yīng)，再與堿性β—萘酚偶合，即生成紅色的偶氮化合物?！咀饔门c用途】本品可治療各種結(jié)核病?，F(xiàn)多與鏈霉素、異煙肼等抗結(jié)核病藥合并應(yīng)用，以增加療效并減低耐藥性。鹽酸乙胺丁醇【性質(zhì)】1.本品分子中含有相同的手性碳原子，有三個旋光異構(gòu)體，右旋體的活性比內(nèi)消旋體強，是左旋體的200～500倍，藥用為其右旋體。2.本品水溶液加硫酸銅試液和氫氧化鈉試液即生成深藍色配合物。3.本品水溶液與三硝基苯酚反應(yīng)生成三硝基苯酚鹽沉淀?！咀饔门c用途】主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的各型肺結(jié)核的治療。與利福平合用，可提高療效并延緩耐藥性的產(chǎn)生。第四節(jié)抗真菌藥物真菌感染分為兩種，①一種是淺表真菌感染（俗稱癬），真菌主要侵入皮膚、指甲等淺表部。②另一種是深部真菌感染，真菌侵入組織及內(nèi)臟器官，引起炎癥、壞死或膿瘍等?？拐婢幙煞譃棰倏拐婢股丌谶蝾惪拐婢帰燮渌拐婢幰?、抗生素類抗真菌藥多烯類：主要用于深部真菌感染。如丁烯類抗生素制菌霉素，用于治療白色念珠菌感染而引起艾滋病患者的鵝口瘡和食管炎。非多烯類：主要對淺表真菌有效。其中灰黃霉素對皮膚真菌有效，但有毒性，一般外用。西卡寧用于淺表真菌感染，療效與灰黃霉素相似，不良反應(yīng)少。兩性霉素B本品分子結(jié)構(gòu)是由一個含有七個共軛雙鍵的大環(huán)內(nèi)酯作苷元與一分子放線菌糖胺作為糖基結(jié)合而成的苷。【性質(zhì)】1.本品結(jié)構(gòu)中含有氨基和羧基，故有酸堿兩性。2.本品遇光、熱、強酸、強堿均不穩(wěn)定，在PH4～10時穩(wěn)定?！咀饔门c用途】適用于治療全身或深部真菌感染，也用于治療皮膚和粘膜真菌感染，但本品對腎臟有毒性，應(yīng)用時應(yīng)慎用。二、唑類抗真菌藥自20世紀60年代發(fā)現(xiàn)克霉唑（淺部真菌感染）和咪康唑以來，唑類抗真菌藥迅速發(fā)展。酮康唑，對深部真菌感染療效好，但長期大量使用，對肝臟有毒。伊曲康唑和氟康唑，其均可替代酮康唑，用于深部真菌感染的治療。硝酸益康唑【化學名】1-〔2,4-二氯—β—（4-氯芐氧基）苯乙基〕咪唑硝酸鹽【性質(zhì)】1.本品少許加硫酸與二苯胺，顯深藍色。2.本品具有有機氯化物的反應(yīng)?！咀饔门c用途】主要用于念珠菌感染引起的陰道炎和皮膚癬。氟康唑【化學名】а-（2，4-二氟苯基-а（1H-1，2，4-三唑）-1-苯甲基）-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇【性質(zhì)】本品具有有機氟化物的反應(yīng)?！咀饔门c用途】可口服，具有穿透中樞的特點。對新型隱性球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌等均有抗菌作用。三、其他類抗真菌藥物第五節(jié)其他類抗菌藥物主要包括異喹啉類、硝基呋喃類和硝基咪唑類抗菌藥。異喹啉類抗菌藥的典型藥物為鹽酸小檗堿，主要用于腸道感染。硝基呋喃類抗菌藥有呋喃唑酮，主要用于腸道內(nèi)的感染；呋喃妥因主要用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的泌尿道感染。硝基咪唑類抗菌藥主要有甲硝唑、替硝唑，臨床上用于抗滴蟲病、抗阿米巴蟲病及抗厭氧菌引起的感染?？共《舅幬锊《拘愿腥炯膊∈菄乐匚：θ梭w健康的傳染病。最常見的病毒性疾病有流感、腦炎、病毒性肝炎、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病等。根據(jù)化學結(jié)構(gòu)，可將抗病毒藥分為：三環(huán)胺類、核苷類及和其他類。利巴韋林（三氮唑核苷）【化學名】1-β—D—呋喃核糖基—1H—1,2,4-三氮唑—3-羧酰胺?！拘再|(zhì)】水溶液加氫氧化鈉試液，加熱至沸，即產(chǎn)生氨氣，使?jié)駶櫟氖镌嚰堊兯{。【作用與用途】本品為核苷類抗病毒藥。對流感病毒引起的流行性感冒，腺病毒腦炎、甲型肝炎、皰疹、麻疹等有防治作用。阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）【化學名】9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤【作用與用途】本品為開環(huán)的核苷類抗病毒藥。是皰疹病毒的首選藥，臨床用于治療皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和皰疹性腦炎。也可用于治療病毒性乙型肝炎?？股貙W時：教學目的：1.掌握β-內(nèi)酰胺類常用藥物的名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、臨床用途；掌握氨基苷類藥物的結(jié)