藥物免疫毒性非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

2 2 3 3 5 7 9 藥物免疫毒性非臨床研究應(yīng)充分表征藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影在為藥物免疫毒性非臨床研究評(píng)價(jià)策略和所涉及的試驗(yàn)方藥物免疫毒性非臨床研究應(yīng)采用具體問題具體分析的藥物免疫毒性非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展，并遵守GLP。對(duì)于某些采用特殊的病原體、特殊的試驗(yàn)設(shè)施（如宿提供合理性依據(jù)。通常對(duì)于具有潛在免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)基于附加免疫毒性研究結(jié)果評(píng)估開展進(jìn)一步免疫毒行合理的風(fēng)險(xiǎn)-獲益決策，則進(jìn)一步的研究可能為風(fēng)險(xiǎn)-獲益性的風(fēng)險(xiǎn)可以接受和/或能夠通過臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃予以控制，則可能無需開展進(jìn)一步的研究。免疫抑制表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的功能下調(diào)或免疫監(jiān)視功能力下降，可能導(dǎo)致感染發(fā)生率升高或罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。具有潛在誘導(dǎo)免疫抑制作用的藥物一般通過直接抑制或殺學(xué)試驗(yàn)和/或一般毒理學(xué)試驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)/反應(yīng)可以直接藥物的潛在免疫抑制作用特征不明確或已有一般毒理學(xué)試證實(shí)包括嚙齒類致癌性試驗(yàn)在內(nèi)的動(dòng)物模型在確定免疫抑免疫系統(tǒng)預(yù)期作用不相關(guān)的藥物特異性毒性（如脫靶作用）通過抑制/激活免疫相關(guān)調(diào)節(jié)因子等間接作用激發(fā)免疫系統(tǒng)或不伴隨細(xì)胞因子釋放寡核苷酸激活病原體相關(guān)分子模臨床動(dòng)物種屬可能無法充分暴露藥物的潛在免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)開展細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)，通常采用未被刺激的人源細(xì)胞、細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)通常應(yīng)采用固相和液相兩種孵育系統(tǒng)進(jìn)具有免疫增強(qiáng)毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物在擬定臨床試驗(yàn)起始劑物學(xué)效應(yīng)劑量（Minimalanticipatedbiologiceffectlevel，導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，引起類過敏反應(yīng)。對(duì)于全身過敏反應(yīng)，目前尚無公認(rèn)的可充分評(píng)價(jià)這種潛在風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)非臨床研PPND或ePPND）中對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)育毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)采用合適的給藥方案以覆蓋預(yù)期的發(fā)育時(shí)期以及入組兒科TDAR，對(duì)此類特定受影響細(xì)胞類型可能需要進(jìn)行功能測(cè)定驗(yàn)開展前進(jìn)行體外細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)等研究有助于臨床起[2]CDER,FDA.NonclinicalEvaluationoftheImmunotoxicPotentialofPharmaceuticalsGuidanceforIndustry.2DevelopmentofPaediatricPharmaceuticals.2020.對(duì)藥物潛在免疫毒性進(jìn)行初步評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮常規(guī)的一1當(dāng)出現(xiàn)無法解釋的球蛋白水平變化時(shí)，需檢測(cè)免疫球蛋白。2無法解釋的外周血細(xì)胞變化或造血相關(guān)的組織病理學(xué)變化提示可能需要進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)。3僅限于經(jīng)口給藥。4僅限于吸入劑或鼻腔給藥。推薦將白細(xì)胞總數(shù)和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用于免疫毒性評(píng)剖檢時(shí)應(yīng)盡可能評(píng)價(jià)所有淋巴組織的大體病理學(xué)變化。脾臟和胸腺的組織病理學(xué)變化應(yīng)被視為系統(tǒng)免疫毒性腸系膜淋巴結(jié)；吸入給藥時(shí)包括支氣管相關(guān)淋巴組織為引流淋巴組織。加和/或腎上腺皮質(zhì)增生的組織病理學(xué)變化。伴有臨床癥狀流式細(xì)胞術(shù)是對(duì)全血、外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）或從淋析可整合到常規(guī)的一般毒理學(xué)試驗(yàn)中或與TDAR試驗(yàn)平行通常采用體外人源細(xì)胞或離體組織等評(píng)估藥物對(duì)各種活、B