橫紋肌溶解綜合征的診治進展

橫紋肌溶解綜合征的診治進展四川大學華西醫(yī)院腎內(nèi)科黃頌敏[定義]橫紋肌溶解綜合征（Rhabdomyolysis,RM）指一系列影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應的多種遺傳性或獲得性疾病導致的橫紋肌損傷，細胞膜完整性改變，細胞內(nèi)容物漏出，包括肌紅蛋白（Myoglobin,Mb）、肌酸磷酸激酶（CreatinePphosphokinases,CPK）等酶類，離子和小分子毒性物質。常常伴有威肋生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭（ARF）。近來，由于基因及肌肉酶組化的進展，使一些復發(fā)的特發(fā)性肌紅蛋白尿伴RM獲得認識。[流行病學和病因]Richard報道在ARF中，RM比率為10%～15%，而RM患者中約有20%～33%發(fā)生ARF。RM是由多種疾病譜可導致，其中最常見為酒精和藥物濫用占80%，感染2%～7.1%，他汀類降脂藥僅占0.08%。RM病因的多樣化是驚人的，Jason等人在有關RM的綜述中獲得性病因已達190余種，遺傳性病因，包括多種酶缺陷和點突變達40余種，常見的有過量運動（馬拉松跑者、電休克、鍵盤操作者）；肌肉擠壓（昏迷等），缺血，代謝異常（低鉀、甲減、DM酮酸中毒）；極端體溫（高熱、低熱）；藥物毒物（影響代謝藥物，導致低鉀之藥物，自身免疫，影響細胞膜等）感染（病毒、細菌）。遺傳基因易感性如：肌酸磷酸化酶缺乏（McArdle’s?。?，肉毒堿軟?；D移酶（CPT）II缺乏等病因。[病理生理機制]肌肉是人體最大的器官（占體重40%-50%）和最大水庫（30:1）及鉀庫（70%），含最豐富的Na-K-ATPase，上述任一病因影響了肌細胞膜的完整性時，即引起雙向滲漏，鈣鈉和水滲入胞內(nèi)，鉀、磷、嘌呤、肌紅蛋白滲漏到胞外。產(chǎn)生機理：1．缺血損傷和ATP耗竭：Noiri和Zager等人的研究中分別報導了NO和內(nèi)皮素（ET）在亞鐵血紅蛋白誘導的血管收縮缺血和低灌注的作用，認為來自損傷肌肉和亞鐵血紅蛋白是NO強有力的清道夫，可消耗NO的儲備，活化iNOS，抑制NO合成酶（eNOS）活性，同時激活ET，導致ATP耗竭，加之ATP前體(腺嘌呤、次黃嘌呤）從胞膜漏出加重ATP耗竭。2．肌漿鈣調節(jié)受損：Lopez等人指出細胞內(nèi)ATP耗竭損害了能量代謝和細胞膜離子泵功能，胞漿內(nèi)鈣離子增多，鈣依賴性神經(jīng)蛋白酶和磷酸脂酶激活，引起肌纖維、細胞骨架、膜蛋白破壞，溶酶體消化纖維內(nèi)容物。3．低鉀：興奮肌膜去極化，使鉀介導的小動脈擴張衰竭，引起心血管異常，熱逸散，肌肉血流損害。4．組織氧化應激：Bunn認為濾過的肌紅蛋白一旦在小管內(nèi)聚集，將導致Fe2+釋放入管腔，并催化線粒體電子轉運系統(tǒng)產(chǎn)生脂質過氧化，F(xiàn)e2+是產(chǎn)生自由離子的中介加速器。肌紅蛋白尿還可增加H2O2的產(chǎn)生和轉化，形成超氧化物。5．肌紅蛋白對腎臟的直接損傷：Zager等人指出肌紅蛋白的管型堵塞、淤滯管腔并直接接觸小管上皮。尿PH≤5.6時，肌紅蛋白分解為亞鐵血紅素和球蛋白，增加了腎臟直接毒性，尿流的濃縮和酸化進一步造成肌紅蛋白與Tamm-Horsefal復合體在遠端小管聚集。6．常見的幾種病因導致RM的機理：①酒精（乙醇）：直接肌肉毒性（肌漿網(wǎng)鈣聚積抑制）；膜離子轉運紊亂；碳水化物代謝失常；昏迷壓力性肌壞死；ATP和糖原消耗；脫水電解質紊亂。②海洛因等麻醉劑：直接細胞毒；膜轉運異常；昏睡導致壓力性肌壞死；ATP減少；脫水。③他汀類降脂藥：細胞膜結構功能改變；線粒體功能受損；肌細胞復制損害；細胞色素P450（cyp）酶系統(tǒng)改變。④感染：（病毒、細菌），直接侵襲肌肉；缺氧；代謝障礙；高滲透壓；腫瘤壞死因子和白介素等介質作用。[病理]1．肌活檢：50%的RM無肌肉損傷癥狀，故肌活檢并非診斷非創(chuàng)傷性RM的必要手段。病理可見：橫紋肌組織部份肌纖維消失，間質炎細胞浸潤。2．腎活檢：當合并有ART時，①遠端腎單位有肌紅蛋白管型形成；②近端腎小管壞死（ATN）上皮細胞從GBM脫離；③單克隆抗肌紅蛋白抗體EnVision法陽性。[診斷]1．臨床及實驗室特征：①不同程度的肌肉腫脹和肢體無力；②黑“茶色”小便提示肌紅蛋白尿；③肌酸激酶及其他肌酶（轉氨酶，醛縮酶，乳酸脫氫酶等）均升高；④肌酐、尿素、尿酸升高；高K+；低或高Ca2+；高P3-；代謝性（乳酸）酸中毒；⑤血小板減少或DIC；⑥部分可發(fā)熱，白細胞升高；⑦30%合并ARF；⑧創(chuàng)傷性RM常有低血容量休克，代謝紊亂及心臟受損。2．實驗室檢測方法及評估：①肌紅蛋白——采用鄰聯(lián)苯甲胺法，傳統(tǒng)快速，100g肌肉破壞，肌紅蛋白排泄>250μg/ml（正常<5μg/ml②CPK——半衰期可長達1.5d，能正確反應肌肉受損情況，較Mb敏感性高，Gabow等建議CPK≥正常峰值5倍（>1000μ/L）有診斷價值。③?；舛緣A——連續(xù)光譜法分析Guthrie法收集，篩選脂肪酸氧化疾病相關的RM或無確切病因RM或肌紅蛋白尿患者。④尿二羧基酸排泄——確定相應的酶缺陷的代謝肌病或RM。⑤分子點突變分析——診斷與中鏈酰基輔酶A脫氫酶（MCAD）缺乏相關的代謝性肌病及RM。⑥長鏈甘油三脂負荷實驗或禁食試驗——了解酮體衰竭，協(xié)助診斷脂肪酸代謝障礙肌病及RM。⑦Te99-PyrophoshateScintigraphy——評估橫紋肌溶解程度。3．診斷和鑒別：對于有明確病因者，根據(jù)上述臨床和實驗室特點不難診斷。對于某些“不能解釋”的RM和反復發(fā)作的肌紅蛋白尿應仔細排查誘發(fā)因素和易患因素。Nielsen和Knochel的研究中指出：運動和禁食后的發(fā)??；藥物（瀉藥）性低鉀后的發(fā)作；親屬有類的發(fā)?。ɑ蛞赘行裕?；或有潛在的遺傳性或獲得性肌病；均是RM的易患因素，在疾病的診斷中尤應警惕，并做相關檢查的明確診斷。DeLonlay等人提出診斷RM時，應注意與其他導致肌無力的疾病鑒別：如非壞死性急性肌?。粐乐丶膊⌒约〔。恢芷谛月楸?，格林巴氏綜合征。[治療]由于RM有相當部分與藥物誘導有關，如他汀類藥物，不能隨意增加劑量，聯(lián)合用藥宜謹慎。John等人提出，無論是創(chuàng)傷性或非創(chuàng)傷性RM，首先保證血管容積擴張，目標尿量達200ml/h。晶體液（正常鈉液和林格氏液）500ml/h靜脈輸注，合并ARF者應及早充分血液凈化治療，同時充分補堿，維持尿PH≥5.6，給予NaHCO3250ml加0.45%NS（低張溶液）按100ml/h速率輸注；（應注意NaHCO3過量致高鈉血癥）。甘露酸在足夠水化之后，為利尿而用，同時可用呋噻米（20-40mgeq\o\ac(○,V)）加強利尿作用。隨時監(jiān)測CK，電解質（鉀、鈣）監(jiān)測腎功，ARF患者血透間斷進行，或可能長期透析。有人認為鐵螯合劑如去鐵胺和活性氧的清道夫谷胱甘肽對肌紅蛋白尿性ARF有保護作用，對RM有較好治療前景。由創(chuàng)傷性特別是擠壓傷造成的RM，其補液療法是特殊的。在監(jiān)測動脈壓，中心靜脈壓和尿量的情況下，Byzaid提出，一開始即應補充1L/h，同時NaHCo350mEq/秒加入1/3含糖液靜脈輸注，一旦尿液出現(xiàn)，20%甘露醇1-2g/h使用4h。每天入液量需12L/d，保證尿量8L/d，甘露醇量<200g/L（無尿者不宜給予甘露酸），血漿滲透壓宜維持在55mOsm/h以上。如因補堿產(chǎn)生代堿，可給予乙酰唑胺500mg糾正。合并ARF者應及時透析，產(chǎn)生急性筋膜室綜合征（Comp