狼瘡性腎炎診療建議

狼瘡性腎炎診療建議（最全版）狼瘡性腎炎(lupusnephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)最常見的并發(fā)癥，也是影響SLE預(yù)后的重要因素之一，所以在風(fēng)濕病學(xué)界和腎臟病學(xué)界均受到廣泛的關(guān)注。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)、改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合歐洲腎臟學(xué)會-歐洲透析和移植學(xué)會(ERA-EDTA)均制定和頒布了各自對于LN篩查、治療和管理的臨床實(shí)踐指南或建議[\t"/CN101070201405/_blank"1,\t"/CN101070201405/_blank"2,\t"/CN101070201405/_blank"3]，現(xiàn)對以上3個不同的指南或建議進(jìn)行簡要介紹，由于篇幅有限，且兒科很少涉及，未介紹關(guān)于妊娠期管理的相關(guān)內(nèi)容。1LN的定義ACR明確指出了LN的定義：臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)均符合ACR關(guān)于SLE腎臟損害的標(biāo)準(zhǔn)，即24h尿蛋白>0.5g或者大于＋＋＋，和/或出現(xiàn)細(xì)胞管型(紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)[\t"/CN101070201405/_blank"4]；同時也建議單次的尿蛋白/肌酐比>0.5以及活動性尿沉渣異常[即非感染導(dǎo)致的紅細(xì)胞>5/高倍鏡(HP)、白細(xì)胞>5/HP或紅/白細(xì)胞管型]可以取代24h尿蛋白定量和細(xì)胞管型[\t"/CN101070201405/_blank"5]。KDIGO的指南及EULAR的建議均未強(qiáng)調(diào)LN的具體定義。2流行病學(xué)ACR的資料表明，在美國50%～60%的SLE患者在10年內(nèi)發(fā)展為LN，35%的SLE確診時即存在LN。KDIGO指出SLE中LN的發(fā)生率約為38%，但在不同的國家或種族其發(fā)病率不盡相同。白種人為12%～33%，非洲裔美國人為40%～69%，西班牙裔人為36%～61%，亞洲人為47%～53%。EULAR未對LN的發(fā)病率進(jìn)行描述。3腎臟病理由于LN腎臟損害的嚴(yán)重程度直接影響SLE患者的生存和生活質(zhì)量，而且LN的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查不能預(yù)測腎臟的組織學(xué)改變，所以3個建議均強(qiáng)調(diào)了腎穿刺活檢的重要性。ACR建議對于既往未經(jīng)治療的所有活動性LN患者均應(yīng)進(jìn)行腎活檢，并制定了明確的腎活檢的指征，包括：(1)無明確病因(如膿毒癥、低血容量或藥物)的血清肌酐水平升高；(2)24h尿蛋白定量≥1.0g(或用隨機(jī)尿的蛋白/肌酐比值)；(3)出現(xiàn)以下2種情況不能用其他原因解釋：①蛋白尿(24h尿蛋白定量≥0.5g)加血尿(紅細(xì)胞≥5/HP)；②蛋白尿(24h尿蛋白定量≥0.5g)加細(xì)胞管型。EULAR也制訂了非常寬泛的活檢指征，建議即使孤立性腎小球血尿，甚至孤立的白細(xì)胞尿也可考慮腎活檢，以除外其他潛在的感染或藥物等因素[\t"/CN101070201405/_blank"6]。關(guān)于腎活檢的時機(jī)建議最好在發(fā)病后最初1個月內(nèi)進(jìn)行，特別是在應(yīng)用免疫抑制劑之前，以避免治療后影響實(shí)際損害程度的評估，如病情不允許，可先用大劑量糖皮質(zhì)激素(GC)治療[\t"/CN101070201405/_blank"7]。同時指出組織樣本中應(yīng)該有8個以上的腎小球，所有標(biāo)本均應(yīng)進(jìn)行光鏡的HE、碘酸希夫、馬松和銀染色，免疫熒光或免疫組織化學(xué)應(yīng)包括免疫球蛋白和補(bǔ)體(IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C1q和κ/λ輕鏈)[\t"/CN101070201405/_blank"8]，盡可能進(jìn)行電鏡檢查，以更清楚地了解增殖情況和基底膜損傷程度。KDIGO在提倡以病理分類為基礎(chǔ)治療的同時，還指出雖然對臨床無腎損害表現(xiàn)的SLE患者腎活檢病理的研究結(jié)果表明LN的發(fā)生高達(dá)90%[\t"/CN101070201405/_blank"9]，但無證據(jù)表明應(yīng)該對所有SLE患者進(jìn)行腎活檢[\t"/CN101070201405/_blank"10]。對于LN的組織病理分級，以上3個建議均主張采用2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)病理分類系統(tǒng)為基礎(chǔ)的評估標(biāo)準(zhǔn)，見\t"/CN101070201405/_blank"表1。ACR和EULAR均強(qiáng)調(diào)了評估急/慢性腎小球病變、腎小管間質(zhì)病變及與抗磷脂抗體綜合征相關(guān)血管病變[\t"/CN101070201405/_blank"11,\t"/CN101070201405/_blank"12]。表12003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會病理分類系統(tǒng)Table1InternationalSocietyofNephrology/RenalPathologySociety2003classificationoflupusnephritis4LN的治療4.1Ⅰ/Ⅱ型LNACR認(rèn)為沒有適用于此類輕型LN的特定治療方案，通常不需要加用免疫抑制劑。EULAR建議以下情況可給予低到中等劑量的GC[0.25～0.50mg/(kg·d)]單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤[1～2mg/(kg·d)]應(yīng)用：(1)Ⅰ型LN存在電鏡證實(shí)的足細(xì)胞病或間質(zhì)性腎炎；(2)Ⅱ型LN24h尿蛋白>1g，特別是同時存在血尿。KDIGO也認(rèn)為對于此類LN尚無循證學(xué)的治療依據(jù)，主要是根據(jù)腎外表現(xiàn)進(jìn)行治療，特別是對于Ⅰ型LN無應(yīng)用免疫抑制劑的指征，而對于Ⅱ型LN，如果24h蛋白尿水平>3g，則給予GC或者神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，建議參考原發(fā)性腎病中微小病變腎病(MCNS)的治療方案。4.2Ⅲ/Ⅳ型LN4.2.1誘導(dǎo)緩解3個指南均建議給予GC加環(huán)磷酰胺(CTX)或霉酚酸酯(MMF)治療，但具體細(xì)節(jié)略有不同。首先關(guān)于GC，ACR建議最初可用甲潑尼龍沖擊治療(0.5～1.0g/d，連用3d)，然后給予潑尼松[0.5～1.0mg/(kg·d)]序貫治療；EULAR建議靜脈甲潑尼龍沖擊劑量為500～750mg/d，3d后序貫口服潑尼松的劑量為0.5mg/(kg·d)；KDIGO則建議口服潑尼松1mg/(kg·d)作為初始治療，對嚴(yán)重病例也可用甲潑尼龍治療，但認(rèn)為尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究對其劑量和療程進(jìn)行很好的評價。對免疫抑制劑的應(yīng)用，ACR更強(qiáng)調(diào)MMF，認(rèn)為MMF與CTX的作用相當(dāng)，特別是在非洲裔和西班牙裔人群，建議MMF作為非洲裔美國人和拉美裔人群的首選藥物[\t"/CN101070201405/_blank"13]，每日劑量為2～3g[相當(dāng)于霉芬酸(MPA)1440～2160g，有細(xì)胞新月體形成、蛋白尿或血肌酐近期明顯升高者建議用到3g]，連續(xù)應(yīng)用6個月，但MMF在亞洲裔人群中的有效劑量可能更低(2g/d即可)。CTX在白種人和亞洲裔人群中療效更好，可以選擇歐洲的低劑量方案(500mg/次，每2周1次靜脈注射，共6次)，或者美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的大劑量方案[0.5～1.0g/(m2·次)，每月1次靜脈注射，共6次]；因?yàn)闅W洲的研究結(jié)果表明雖然2種方案療效相當(dāng)，但低劑量方案出現(xiàn)感染和白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)更少[\t"/CN101070201405/_blank"14]，所以推薦在歐洲裔人群中應(yīng)用低劑量方案。另外強(qiáng)調(diào)了如果年輕的患者特別關(guān)注生育問題時應(yīng)首選MMF，因?yàn)橛蠥級證據(jù)表明大劑量CTX會造成永久性性腺損傷[\t"/CN101070201405/_blank"15]。EULAR也推薦MPA(相當(dāng)于MMF3g/d的目標(biāo)劑量，共6個月)作為首選，認(rèn)為其與CTX的NIH方案作用相當(dāng)，且口服方便，對性腺損傷的不良反應(yīng)?。煌瑫r從效果/毒性比的角度考慮，對白種人更推薦低劑量CTX(總量3個月用3g)[\t"/CN101070201405/_blank"16]；對于伴其他預(yù)后不良因素(急性腎功能損傷、大量細(xì)胞新月體和/或纖維素樣壞死)的患者可用NIH的大劑量方案或口服CTX2.0～2.5mg/(kg·d)，共3個月。KDIGO基于Aspreva公司全球多中心臨床試驗(yàn)(theAsprevaLupusManagementStudy，ALMS)[\t"/CN101070201405/_blank"16]結(jié)果，認(rèn)為最初6個月的治療MMF與CTX療效相當(dāng)，但鑒于有研究認(rèn)為在維持治療階段MMF較CTX有更高的復(fù)發(fā)率和持續(xù)更長時間的蛋白尿>1g/d或血肌酐>20mg/L，所以尚不能認(rèn)為MMF和CTX有等同的療效[\t"/CN101070201405/_blank"17]；關(guān)于CTX的應(yīng)用，建議對于輕到中度的患者或白種人給予歐洲方案，對于嚴(yán)重病例[指快速進(jìn)展的腎衰竭患者、廣泛(>50%)的節(jié)段性壞死或新月體形成]給予NIH方案，CTX的最大應(yīng)用劑量為36g，而且建議應(yīng)用CTX的同時預(yù)防性給予女性患者亮丙瑞林、男性患者睪酮以保護(hù)生殖功能[\t"/CN101070201405/_blank"18]。KDIGO還建議應(yīng)用"初始治療"的名詞替代"誘導(dǎo)緩解"，因?yàn)椴⒉皇撬谢颊咦畛踔委熀缶軌虻玫骄徑?；另外還界定了治療反應(yīng)的定義：完全緩解是指血肌酐恢復(fù)正常，同時尿蛋白/肌酐比<500mg/g(<50mg/mmol)；部分緩解是指血肌酐水平改善但未降至正常且較穩(wěn)定(變動在25%以內(nèi))，同時尿蛋白/肌酐比下降≥50%[如治療前為腎病水平蛋白尿，則尿蛋白/肌酐比應(yīng)<3000mg/g(<300mg/mmol)]；治療失敗(惡化)尚無明確定義，一般是指血肌酐升高25%以上。4.2.2維持治療以上3個指南均建議應(yīng)用小劑量GC加MMF或硫唑嘌呤(AZA)進(jìn)行維持治療。關(guān)于藥物劑量，GC用量：ACR和KDIGO均建議為≤10mg/d，EULAR則建議為5.0～7.5mg/d；AZA的劑量：ACR和EULAR建議為2mg/(kg·d)，KDIGO則推薦為1.5～2.5mg/(kg·d)；MMF的劑量：ACR和EULAR建議為2g/d，KDIGO為1～2g/d。關(guān)于療程，ACR未給出明確的療程，認(rèn)為沒有足夠的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)醫(yī)師如何減量或停藥；EULAR則認(rèn)為免疫抑制劑治療至少維持3年，以后減量撤藥；目前尚無資料指導(dǎo)治療超過3年的LN患者的后續(xù)治療，建議應(yīng)個體化，首先應(yīng)逐漸減停激素，之后逐漸減停免疫抑制劑，同時指出為了避免藥物的不良反應(yīng)，對于腎小球?yàn)V過率(GFR)<30mL/min的LN患者應(yīng)定期監(jiān)測MPA的血藥濃度；KDIGO則指出在獲得完全緩解后應(yīng)繼續(xù)治療1年，再考慮將免疫抑制劑減量。同時ACR和KDIGO均強(qiáng)調(diào)，MMF在治療效果、復(fù)發(fā)率或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生等方面均優(yōu)于AZA；KDIGO也建議對于不能耐受AZA或MMF的患者可選擇神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，如維持治療減量后腎功能或蛋白尿惡化時，則應(yīng)重新應(yīng)用初始方案進(jìn)行治療。4.3Ⅴ型LN3個指南均認(rèn)為伴增殖性病變的Ⅴ型LN患者的治療方案同Ⅲ/Ⅳ型。對于表現(xiàn)為腎病綜合征的單純Ⅴ型LN，ACR建議給予潑尼松0.5mg/(kg·d)加MMF2～3g/d治療，關(guān)于治療膜性腎病的其他治療藥物的應(yīng)用未達(dá)成共識；EULAR也建議初始治療應(yīng)用MMF(3g/d，共6個月)聯(lián)合口服潑尼松[0.5mg/(kg·d)]，也可以選擇大劑量靜脈用CTX、環(huán)孢素、他克莫司和利妥昔單抗與激素聯(lián)合，但激素聯(lián)合環(huán)孢素較CTX更易復(fù)發(fā)[\t"/CN101070201405/_blank"19]；KDIGO則建議免疫抑制劑可以選擇CTX、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、MMF或AZA。對于非腎病水平蛋白尿的單純Ⅴ型LN患者，KDIGO建議給予降蛋白尿及抗高血壓藥物的治療，同時根據(jù)SLE的腎外表現(xiàn)決定GC和免疫抑制劑的應(yīng)用；EULAR則建議可以應(yīng)用AZA；ACR對此部分患者未給出具體建議。4.4Ⅵ型LNACR和EULAR認(rèn)為以替代治療為主，不推薦積極應(yīng)用激素和免疫抑制劑；同時EULAR指出應(yīng)用免疫抑制劑的患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用腹膜透析以免增加感染的風(fēng)險；KDIGO則推薦對該型患者需根據(jù)SLE的腎外表現(xiàn)的程度決定是否使用GC及免疫抑制治療。4.5難治性或復(fù)發(fā)性LN對于經(jīng)過初始治療6個月后效果不好的患者ACR建議在甲潑尼龍沖擊的基礎(chǔ)上更換用于初始治療的其他免疫抑制劑，也可以應(yīng)用利妥昔單抗，盡管其對應(yīng)用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑的作用未達(dá)成一致意見，但是也認(rèn)為確實(shí)有有效的報道[\t"/CN101070201405/_blank"20]；同時建議也可以選擇貝利單抗(Belimumab，抗BLyS/BAFF單抗)。EULAR建議對于在治療開始3～4個月病情無改善或治療開始后6～12個月病情仍未達(dá)到部分緩解、或治療2年后仍未達(dá)到完全緩解的病例應(yīng)改變治療方案，可將MPA改為靜脈用CTX，或靜脈用CTX改為MPA，也可改為或加用利妥昔單抗；其他治療選擇包括神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素)和靜脈用丙種球蛋白(IVIG)，急進(jìn)性腎小球腎炎可加用血漿置換，對于其他治療無效或不能耐受其他治療方案的患者可加用免疫吸附治療；同時認(rèn)為來氟米特治療LN的資料目前尚有限。EULAR和KDIGO均建議對難治性LN或緩解后復(fù)發(fā)的病例應(yīng)進(jìn)行二次腎活檢，可根據(jù)病理改變選擇治療方案并評估預(yù)后，對多種治療方案無效者KDIGO建議可給予IVIG、利妥昔單抗或神經(jīng)鈣蛋白抑制劑。對于復(fù)發(fā)病例，KDIGO建議可應(yīng)用原來的初始治療方案，但如果初始治療為CTX者則推薦改用不含CTX的方案以防止CTX過量導(dǎo)致的不良反應(yīng)，同時將復(fù)發(fā)的程度進(jìn)行了詳細(xì)分度(分為輕、中、重3度)，見\t"/CN101070201405/_blank"表2。表2不同程度狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)Table2Criteriaforthediagnosisandclassificationofrelapsesoflupusnephritis4.6其他治療指南均建議如果無特殊禁忌證，所有類型LN患者均應(yīng)加用羥氯喹作為基礎(chǔ)治療，EULAR推薦6.5mg/(kg·d)或400mg/d以下；KDIGO建議的劑量為6.0～6.5mg/(kg·d)。為了延緩腎衰竭的進(jìn)展，3個指南均建議對24h尿蛋白≥0.5g的LN患者均應(yīng)加用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)]，因?yàn)槠淇蓽p低30%的蛋白尿水平并延遲進(jìn)展至終末腎的過程[\t"/CN101070201405/_blank"21]；同時建議特別注意對高血壓的控制，目標(biāo)血壓應(yīng)控制在≤130/80mmHg(1mmHg＝0.133kPa)；還應(yīng)該對血低密度脂蛋白(LDL)水平>1g/L的患者進(jìn)行他汀類藥物的治療。EULAR還建議對所有LN患者給予補(bǔ)充鈣劑及維生素D、應(yīng)用非活疫苗進(jìn)行免疫接種、對血清清蛋白<20g/L者給予抗凝治療、并對抗磷脂抗體陽性者可加用乙酰基水楊酸治療。對于合并有血栓性微血管病(TMA)的患者，ACR和KDIGO均建議應(yīng)給予血漿置換治療。5LN的監(jiān)測ACR指出LN患者應(yīng)該根據(jù)病情，每1～6個月監(jiān)測血壓、尿常規(guī)、尿蛋白/肌酐比、血肌酐、補(bǔ)體C3/C4水平和抗雙鏈DNA抗體。EULAR則更詳細(xì)的進(jìn)行了說明，指出LN患者應(yīng)按照SLE的診療指南定期進(jìn)行隨診評估，包括接受免疫抑制劑治療者每年測定血清免疫球蛋白水平以評估感染風(fēng)險。監(jiān)測體質(zhì)量、血壓、尿蛋白、尿沉渣、血肌酐、清蛋白、補(bǔ)體C3/C4、GFR、抗dsDNA抗體及全血細(xì)胞分析以評估LN活動和治療效果。監(jiān)測的頻度為在診斷或復(fù)發(fā)后最初2～4個月每2～4周1次，以后每3～5個月1次，持續(xù)終生。晨起首次尿蛋白/肌酐方便、有效、可重復(fù)性好，可用于兒童LN的監(jiān)測[\t"/CN101070201405/_blank"22]，但在治療前后或治療方案改變時應(yīng)留取24h尿蛋白定量以便觀察療效。尿沉渣中重新出現(xiàn)細(xì)胞管型對LN復(fù)發(fā)的敏感度及特異度均>80%。對于SLE活動度的監(jiān)測，EULAR和KDIGO均認(rèn)為盡管補(bǔ)體C3對于LN活動監(jiān)測的敏感性優(yōu)于C4(72%～85%比28%～74%)，但二者的特異性均較低[\t"/CN101070201405/_blank"23]；抗dsDNA抗體對病情活動的預(yù)測程度也為中度，放射免疫檢測法(Farr)及酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)均可以，但前者的敏感度及特異度更高[\t"/CN101070201405/_blank"24]；EULAR認(rèn)為抗C1q抗體和抗核小體抗體對LN活動性預(yù)測的敏感度及特異度較高，但需要進(jìn)一步的檢測標(biāo)準(zhǔn)化及臨床驗(yàn)