抗生素和激素課件

抗生素和糖皮質(zhì)激素在兒童喘息性疾病中的應(yīng)用上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院上海市第六人民醫(yī)院張建華抗生素和激素兒童喘息性疾病治療中

抗生素、激素使用現(xiàn)狀

1、合理使用抗生素

理論易講

執(zhí)行困難

“講”與“做”相差甚遠(yuǎn)，適應(yīng)征“過松”2、合理使用糖皮質(zhì)激素

一線用藥

接受困難

實(shí)際難以規(guī)范，“不足”與“過度”并存抗生素和激素√兒童喘息性疾病中抗生素的使用兒童喘息性疾病中糖皮質(zhì)激素的使用抗生素和激素一、抗生素使用現(xiàn)狀抗生素使用是兒童喘息性疾病中普遍存在的現(xiàn)象

1、認(rèn)識、診斷？

“喘息”≈“呼吸道感染、炎癥”≈“消炎”2、“不得已”行為？

求“太平、保險(xiǎn)”，免“投訴、糾紛”3、經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)？4、抗生素獲取方便?抗生素和激素嬰幼兒、兒童哮喘治療現(xiàn)狀98％

97.2%23.1%38.9%81.5%79.6%曹玲，陳育智，馬煜，等.臨床兒科雜志，2003，21(11）:704-706抗生素支氣管

舒張劑全身

激素抗過敏

治療中藥免疫

調(diào)節(jié)劑吸入

激素脫敏

治療抗生素和激素二、不合理使用抗生素的危害1、危害—已有共識，是否認(rèn)識？接受？

增加：藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率

阻礙：病原微生物及其敏感性的鑒定

增加：社區(qū)獲得性耐藥菌感染的危險(xiǎn)性

促進(jìn)：耐藥菌株的發(fā)生

導(dǎo)致：臨床治療的失敗

浪費(fèi)：衛(wèi)生、醫(yī)療資源

抗生素和激素嬰幼兒期不合理使用抗生素，增加兒童哮喘發(fā)病率？WickensK,etal.(NewZealand)Antibioticuseinearlychildhoodandthedevelopmentofasthma.ClinExpAllergy.1999,29(6):766-771.

Antibioticuseininfancymaybeassociatedwithanincreasedriskofdevelopingasthma.Furtherstudyisrequiredtodeterminethereasonsforthisassociation.WjstM,etal.

(Germany)Earlyantibiotictreatmentandlaterasthma.EurJ

MedRes,2001,6(6):263-671.

Themostlikelypossibleexplanationisreversecausationindicatingthatfrequentupperrespiratoryinfections,anearlysymptomofasthma,aretreatedwithantibiotics.Antibiotictherapycouldalsobeaproxyofanothercloselyassociatedgeneticorenvironmentalfactor.Thehighdoseeffect,thetimedependencyoftheadministrationandtheeffectbynon-pulmonaryindicationsraisesthepossibilitythatearlyantibiotictreatmentcoulditselfberelatedtolaterasthma.抗生素和激素CeledónJC,etal.(USA)Lackofassociationbetweenantibioticuseinthefirstyearoflifeandasthma,allergicrhinitis,oreczemaatage5years.AmJRespirCritCareMed.2002,166(1):72-75.

Ourfindingsdonotsupportthehypothesisthatantibioticuseinearlylifeisassociatedwiththesubsequentdevelopmentofasthmaandatopyinchildhood.CeledónJC,etal.(USA)Antibioticuseinthefirstyearoflifeandasthmainearlychildhood.ClinExpAllergy.2004,34(7):1011-1016.

Ourfindingsdonotsupportthehypothesisthatantibioticuseinearlylifeisassociatedwiththesubsequentdevelopmentofasthmainchildhoodbutrathersuggestthatfrequentantibioticuseinearlylifeismorecommonamongasthmaticchildren.抗生素和激素MarraF,etal.

(Metaanalysis,from1966to2006,Canada)Doesantibioticexposureduringinfancyleadtodevelopmentofasthma?:asystematicreviewandmetaanalysis.Chest,2006,129(3):610-618.

Exposuretoatleastonecourseofantibioticsinthefirstyearoflifeappearstobeariskfactorforthedevelopmentofchildhoodasthma.Becauseofthelimitationsofthestudiesconductedtodate,additionallarge-scale,prospectivestudiesareneededtoconfirmthispotentialassociation.KummelingI,etal.(Netherlands)Earlylifeexposuretoantibioticsandthesubsequentdevelopmentofeczema,wheeze,andallergicsensitizationinthefirst2yearsoflife:theKOALABirthCohortStudy.Pediatrics,2007,119(1):e225-231.

Wedemonstratedthatearlyantibioticuseprecededthemanifestationofwheezebutnoteczemaorallergicsensitizationduringthefirst2yearsoflife.Differentbiologicalmechanismsmayunderlietheetiologyofwheezecomparedwitheczemaorsensitization.Antibioticexposurethroughbreastfeedingenhancedtheriskforrecurrentwheeze,butthisneedsfurtherconfirmation.抗生素和激素KozyrskyjAL,etal.(Canada)Increasedriskofchildhoodasthmafromantibioticuseinearlylife.Chest,2007,131(6):1753-1759.

Antibioticuseinearlylifewasassociatedwiththedevelopmentofchildhoodasthma,ariskthatmaybereducedbyavoidingtheuseofBScephalosporins.VerhulstST,etal.(Belgium)ALongitudinalAnalysisontheAssociationBetweenAntibioticUse,IntestinalMicroflora,andWheezingDuringtheFirstYearofLife.JournalofAsthma,2008,45(9):828-832.

Thisstudydemonstratedanassociationbetweenantibiotics,anerobicbacteria,andwheezing

duringthefirstyearoflife.Theeffectofantibioticswasprobablyduetoreversecausation.SinceClostridiumwasprotectiveofwheezing,otheranerobicbacteriaareprobablyresponsiblefortheincreasedriskofwheezing,whichremainstobedemonstrated.抗生素和激素KuselMM,etal.(Australia)Antibioticuseinthefirstyearoflifeandriskofatopicdiseaseinearlychildhood.ClinExpAllergy.2008,38(12):1921-1928.

Althoughthiswasamallstudy,systematicandcarefulmonitoringofARI,antibioticuse,andasthmaandatopicdiseasesdidnotindicatethatreceiptofantibioticsearlyinlifeledtosubsequentasthmaoratopyat5years.WickensK,etal.(NewZealand)Theassociationofearlylifeexposuretoantibioticsandthedevelopmentofasthma,eczemaandatopyinabirthcohort:confoundingorcausality?

ClinExpAllergy.2008,38(8):1318-1324.

Ourfindingssuggestthattheeffectofantibioticsonrespiratorydiseasemaybeduetoconfoundingbychestinfectionsatanearlyagewhenasthmamayindistinguishablefrominfection.抗生素和激素AlmB,etal.(Sweden)Neonatalantibiotictreatmentisariskfactorforearlywheezing.Pediatrics.2008,121(4):697-702.

Treatmentwithantibioticsintheneonatalperiodwasanindependentriskfactorforwheezingthatwastreatedwithinhaledcorticosteroidsat12monthsofage.

Theseresultsindirectlysupportthehypothesisthatanalterationintheintestinalfloracanincreasetheriskofsubsequentwheezing.MarraF,etal.(Canada,from1997to2003,N=251817).Antibioticuseinchildrenisassociatedwithincreasedriskofasthma.

Pediatrics.2009,123(3):1003-10.

Thisstudyprovidesevidencethattheuseofantibioticsinthefirstyearoflifeisassociatedwith

asmallriskofdevelopingasthma,andthisriskincreaseswiththenumberofcoursesofantibioticsprescribed.抗生素和激素2、嬰幼兒期抗生素使用，可增加兒童哮喘發(fā)病率

Theresearchersstudiedabirthcohortof13,116childrenbornin1995inManitoba,usingtheprovince'shealthcareandprescriptiondatabases.

Thosewhowerediagnosedwithasthmawithinthefirstyearoflifewereexcluded.

Sixpercenthadasthmaatage7.

Sixty-fivepercentofchildrenhadreceivedatleastoneantibioticprescriptionintheirfirstyearoflife:3%hadreceivednarrow-spectrumantibioticsonly,52%hadreceivedbroad-spectrumantibioticsonly,and10%ofchildrenhadreceivedboth.

Theantibioticindicationwasotitismediafor40%ofthechildren,upperrespiratorytractinfectionfor28%,andlowerrespiratorytractinfectionfor19%.Only7%hadreceivedantibioticsfornon-respiratorytractinfections.KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759抗生素和激素

Asthmawassignificantlymorelikelyatage7inchildrenwhohadreceivedantibioticsinthefirstyearoflifefornon-respiratorytractinfectionsthaninthosewhohadnotreceivedantibioticsatall(OR1.86,95%CI1.02to3.37).

Thelikelihoodofdevelopingasthmaincreasedinadose-dependentmannerandwassignificantforeverynumberofantibioticcourses(OR1.21foroneortwo,1.30forthreeorfour,and1.46formorethanfour).

Theasthmariskforchildrenwhoreceivedmorethanfourcoursesofantibioticsinthefirstyearwasbeengreaterforthosewithoutadoginthehomeatbirth(OR2.02,95%CI1.20to3.38),nomaternalhistoryofasthma(OR1.57,95%CI1.20to2.04),orwholiedinaruralarea(OR1.88,95%CI1.23to2.88).

Broad-spectrumantibioticsweresignificantlyassociatedwiththedevelopmentofasthmabyage7(OR1.50,95%CI1.16to1.93).Narrow-spectrumantibioticstendedtoincreaseasthmariskaswell,buttheassociationwasnotsignificant(OR1.35,95%CI0.29to6.23).

KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759抗生素和激素如何解釋？

胎兒時(shí)期，Th2細(xì)胞活性占主導(dǎo)

新生兒期，胃腸道正常菌群/外界病原，酸性環(huán)境

Th1/Th2趨向平衡有利于自身有益菌生長繁殖，控制有害菌生長促進(jìn)上皮細(xì)胞生長，維持腸道黏膜完整性減少腸黏膜對食物中抗原的吸收

使用抗生素，導(dǎo)致腸道正常菌群改變與失調(diào)

KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759抗生素和激素三、兒童喘息性疾病

抗生素使用指征1、繼發(fā)下呼吸道細(xì)菌感染原因

（1）氣道炎癥

有利于細(xì)菌繁殖

黏膜水腫、平滑肌痙攣不利于細(xì)菌排出

（2）氣道局部免疫功能下降

過氧化物酶等下降，sIgA下降

（3）病毒感染

呼吸道黏膜屏障破壞

（4）過敏原、炎癥介質(zhì)

上皮細(xì)胞緊密連接破壞

（5）鼻竇炎化膿性分泌物下流抗生素和激素2、臨床如何考慮/診斷？（1）哮喘越嚴(yán)重，越易繼發(fā)下呼吸道細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷？－PEF/FEV1.0？精神？哮鳴音？（2）癥狀加重，出現(xiàn)發(fā)熱等（3）黃色膿性痰，涂片見中性粒細(xì)胞為主（4）固定的中、細(xì)濕羅音（5）影像學(xué)：間質(zhì)性肺炎？支氣管肺炎？局部節(jié)段性肺炎？（6）外周血：存在細(xì)菌性感染？－WBC？分類？CRP？

（7）痰液培養(yǎng)陽性，血培養(yǎng)陽性抗生素和激素3、如何選擇抗生素？（1）無痰培養(yǎng)結(jié)果

兼顧G+和G-菌的廣譜抗生素可選擇二代頭孢霉素，三代？

考慮存在MP、CP感染可使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

病情危重聯(lián)合使用（2）痰/血液培養(yǎng)陽性，以臨床療效為準(zhǔn)？藥敏試驗(yàn)為準(zhǔn)？4、抗生素是否具有預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染作用？抗生素和激素四、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

與支氣管哮喘大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有類激素樣抗炎活性

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療哮喘的可能作用機(jī)制

（1）MP、CP感染與哮喘

清除病原菌

改善氣道炎性滲出

（2）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與氣道炎癥反應(yīng)

發(fā)揮細(xì)胞膜穩(wěn)定作用

抑制多種炎癥細(xì)胞代謝和炎性介質(zhì)

減少呼吸道分泌物產(chǎn)生抗生素和激素（3）節(jié)約皮質(zhì)激素（corticosteroidsparing）

減少糖皮質(zhì)激素（GC）在肝臟的代謝和排泄

提高了GC生物利用度，增強(qiáng)了抗炎效應(yīng)（4）影響長效β-2激動(dòng)劑、茶堿代謝和清除（5）紅霉素等為胃動(dòng)素?cái)M似劑

可以結(jié)合胃動(dòng)素受體而產(chǎn)生促動(dòng)效應(yīng)

有效拮抗胃食管反流?。℅ERD）抗生素和激素2、存在的問題

是否可肯定用于哮喘治療的獨(dú)立效應(yīng)？

是否可能造成體內(nèi)菌群失調(diào)、細(xì)菌耐藥產(chǎn)生？

是否更適合于某些特定臨床特征的哮喘患者？

不同大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間，是否存在差異？

是否會(huì)因結(jié)構(gòu)的改變而機(jī)制不同？3、臨床如何選擇？

是否可推薦作為一種常規(guī)治療手段？考慮有感染，但不明病原，是否可優(yōu)先選擇？抗生素和激素兒童喘息性疾病中抗生素的使用兒童喘息性疾病中糖皮質(zhì)激素的使用√抗生素和激素一、糖皮質(zhì)激素使用現(xiàn)狀糖皮質(zhì)激素在兒童喘息性疾病中使用“不足”與“過度”并存1、糖皮質(zhì)激素治療“不足”

－患方？醫(yī)方？

（1）哮喘“自愈”？（2）糖皮質(zhì)激素“有害”？（3）糖皮質(zhì)激素“依賴”？（4）醫(yī)療市場無序競爭，經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)？

“中醫(yī)”與“西醫(yī)”在認(rèn)識上的異同

“中醫(yī)世家”、“祖?zhèn)髅胤健笨股睾图に赜嘘P(guān)藥物依賴的概念A(yù)、藥物依賴性（drugdependence）依賴性潛力（dependencepotential）

藥物反復(fù)使用，用藥者對藥物產(chǎn)生癮癖藥物成癮性（drug

addiction）WHO：藥物依賴性是指“藥物與機(jī)體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫連續(xù)或定期使用該藥的行為和其他反應(yīng)，目的是去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免斷藥所引起的不舒適?？梢园l(fā)生或不發(fā)生耐受性。同一人可以對一種或一種以上藥物產(chǎn)生依賴性”。李家泰主編.臨床藥理學(xué)(第3版),人民衛(wèi)生出版社,2007抗生素和激素（a）精神/心理依賴性（psychic/psychologicaldependence）藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的一種特殊精神效應(yīng)腦病：長期濫用藥物損害腦部，造成的一種獨(dú)特的行為障礙欣快（enphoria）渴求（craving）覓藥行為（drugseekingbehavior）用藥行為（drugtakingbehavior）（b）軀體/生理依賴性（physical/physiologicaldependence）藥物使機(jī)體產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，斷藥則出現(xiàn)生理功能紊亂戒斷癥狀（withdrawalsyndrome）抗生素和激素

B、藥物濫用（drugabuse）

吸毒/物質(zhì)濫用（substanceabuse）

非醫(yī)療目的（non-medicalpurposse）自身給藥（selfadministration）C、藥物耐受性（drugtolerance）

機(jī)體對藥物產(chǎn)生反應(yīng)的敏感性降低D、具有依賴性的藥物或化學(xué)物

精神活性藥物（psychoactivedrug）麻醉藥品（narcoticdrug）精神藥物（psychotropicdrug）抗生素和激素2、全身使用“過度”

－醫(yī)方？患方？

（1）過多的全身使用

過多的補(bǔ)液靜點(diǎn)

（2）未考慮全身使用副作用

HPAA

免疫抑制柯興氏綜合征其他

（3）未考慮不同糖皮質(zhì)激素全身作用的差異

抗生素和激素二、糖皮質(zhì)激素使用方法1、全身使用

（1）靜脈滴注：主要用于控制重癥哮喘發(fā)作（2）口服：主要用于以下情況

哮喘急性發(fā)作，及控制后逐步減量

ICS吸入的最初3天

吸入足量ICS和支氣管擴(kuò)張劑，仍不能控制病情

不宜或無條件使用ICS者中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.抗生素和激素2、局部霧化吸入

（1）氣霧劑吸入

定量吸入器（metereddoseinhaler,MDI）

臨床常用加壓定量吸入器(pMDI)

（2）干粉吸入

干粉吸入器（drypowderinhelar,DPI）渦流式（tuberhaler）旋蝶式（diskhaler）旋轉(zhuǎn)式（spinhaler）

（3）混懸液吸入

抗生素和激素三、糖皮質(zhì)激素與劑型1、全身使用的糖皮質(zhì)激素與劑型

（1）醋酸可的松（CortisoneAcetate）（2）氫化可的松(Hydrocortisone)

氫化可的松醇溶液，含50%的乙醇，應(yīng)稀釋至0.2mg/ml

氫化可的松醋酸/琥珀酸鈉注射液（3）醋酸潑尼松（PrednisoneAcetate）（4）潑尼松龍（Prednisolone）（5）甲潑尼龍（Methylprednisolone），甲基強(qiáng)的松龍（6）地塞米松（Dexamethasone）（7）倍他米松（Betamethasone）（8）去炎松（Triamcinolone）、曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）抗生素和激素2、局部霧化吸入糖皮質(zhì)激素與劑型（1）布地奈德（Budesonide,BUD）（2）丙酸氟替卡松（FluticasonePropionate,FP）（3）二丙酸倍氯米/美松（BeclomethasoneDipropionate,BDP）（4）氟尼縮松（Flunisolide）（5）曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）抗生素和激素四、糖皮質(zhì)激素使用指征1、重癥哮喘發(fā)作/急性發(fā)作控制

（1）靜脈滴注

氫化可的松：5~10mg/kg?次必要時(shí)可4~8小時(shí)重復(fù)使用

甲基強(qiáng)的松龍：1~2mg/kg?次必要時(shí)可4~8小時(shí)重復(fù)使用

地塞米松？

（2）口服

強(qiáng)的松：1~2mg/kg?天

地塞米松？抗生素和激素不同糖皮質(zhì)激素藥物比較藥物氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼松地塞米松

分子結(jié)構(gòu)變化C11脫氫C1,C2脫氫C6-CH3C9-F,C16-CH3分子結(jié)構(gòu)變化作用增強(qiáng)抗炎增強(qiáng)抗炎增強(qiáng)抗炎增加藥物蓄積增加肝臟毒性水鹽代謝（比值）10.60.60.50抗炎作用（比值）13.54.04.030等效劑量（mg）205540.75半衰期（分）90>200>200>200>300作用持續(xù)時(shí)間（小時(shí)）8~1212~3612~3612~3636~72效能短效中效中效中效長效HPAA抑制（天）1.251.251.251.252.75對中性粒細(xì)胞抑制弱強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)沖擊治療可否否否否李家泰主編.臨床藥理學(xué)(第3版),人民衛(wèi)生出版社,2007抗生素和激素MagerDE,etal.JClinPharmacol,2003,43(11):1216-1227

EstimatedpharmacokineticParameter

HydrocortisonePrednisoloneMethylprednisoloneDexamethasone

NADSTSNADSTSNADSTSNADSTSK12(h-1)NANANANANANA1.11(39)1.73(89)K21(h-1)NANANANANANA0.919(13)0.895(26)NAD:naiveavergedateSTS:standardtwo-stageNA:notapplicableK12,K21:first-orderratecontantsofdrugtransportfromcentraltoperipheralcompartment

kk12X0X0k21k0XXcXp抗生素和激素使用全身激素的危害WilsonAM,etal.Chest,1998,114(4):1022-1027抗生素和激素（3）噴射式霧化器霧化吸入

大劑量ICS，對兒童哮喘發(fā)作的治療有幫助

普米克混懸劑

1mg/kg?

次，6~8小時(shí)重復(fù)使用

噴射式霧化器（jetnebulizer）

氣溶膠，微粒在0.5~5μm之間，中位數(shù)2~4μm中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.抗生素和激素吸入糖皮質(zhì)激素

對哮喘急性發(fā)作的治療作用在治療哮喘急性發(fā)作時(shí)，支氣管舒張劑聯(lián)合使用高劑量吸入激素比單用支氣管舒張劑能更有效控制急性癥狀所有療效參數(shù)，包括住院天數(shù)，使用高劑量吸入激素比使用全身激素更好(EvidenceB)霧化吸入激素可以減少哮喘反復(fù)發(fā)作，療效與口服激素相當(dāng)使用高劑量吸入激素（2~4mg布地奈德，一天分4次吸入），可以有效地減少哮喘反復(fù)發(fā)作率，療效與每天口服40mg強(qiáng)的松龍相似（EvidenceA）GINA,2009抗生素和激素高劑量霧化吸入布地奈德

vs全身激素,相似或更好Devidayal,etal.ActaPaediatr.1999,88(8):835-840.霧化吸入布地奈德(0.8mg共3次，間隔半小時(shí))+霧化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，間隔半小時(shí))n=41100806040200急性哮喘完全緩解比例（%)三劑霧化結(jié)束霧化結(jié)束后1小時(shí)霧化結(jié)束后2小時(shí)P<0.001P<0.001P<0.001口服強(qiáng)的松龍(霧化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+霧化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，間隔半小時(shí))n=3980例2-12歲中到重度哮喘急性發(fā)作患兒抗生素和激素高劑量霧化吸入布地奈德

vs全身激素,相似或更好Matthewsetal.ActaPaediatr1999,

88(8):841–8431.251.000.750.500.250FEV1(L)0-0.8-1.6-2.4-3.2-4.0哮喘癥狀評分的改善值*喘息呼吸急促P<0.01NSP<0.05吸入布地奈德（2mg，q8h×3，n=23）口服強(qiáng)的松龍（2mg/kg體重，最高40mg，qd，n=23）(兩組均吸入

2激動(dòng)劑）基線治療后基線治療后P=NS抗生素和激素布地奈德對RSV

毛細(xì)支氣管炎的遠(yuǎn)期療效研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)分組、開放性研究研究對象：117名RSV毛細(xì)支氣管炎的嬰兒(平均年齡2.6月，年齡范圍0-9月)研究分組：

對癥治療組：41名，僅接受常規(guī)對癥治療

短期治療組：40名，對癥治療+普米克令舒每天1.5mg，持續(xù)7天長期治療組：36名，對癥治療+普米克令舒每天1mg，持續(xù)2個(gè)月Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000,11(3):198-202抗生素和激素Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-20237%對癥治療18%普米克令舒(每天1.5mg,7天)12%*普米克令舒(每天1mg,2個(gè)月)010203040哮喘發(fā)生率(%)相比對癥治療組*p=0.01布地奈德有效減少RSV毛支炎

嬰兒2年后發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)抗生素和激素

KarenMetal.

BudesonideInhalationSuspension:AReviewofitsUseinInfants,ChildrenandAdultswithInflammatoryRespiratoryDisorders.Drugs,2000,60(5):1141-1178

BisgaardH,etal.IntermittentInhaledCorticosteroidsinInfantswithEpisodicWheezing.

NEnglJMed,2006,354:1998-2005.

BacharierLB,etal.Episodicuseofaninhaledcorticosteroidorleukotrienereceptorantagonistpreschoolchildrenwithmoderate-to-severeintermittentwheezing.AllClinImmunol,2008,122(6):1127-1135

PelkonenAS，etal.Budesonideimprovesdecreasedairwayconductanceininfantswithrespiratorysymptoms.ArchDisChild,2009,94:536-541

JoseA.etal.EfficacyofInhaledCorticosteroidsinInfantsandPreschoolersWithRecurrentWheezingandAsthma:ASystematicReviewWithMeta-analysis.Pediatrics,2009,12