急性缺血性卒中溶栓治療進(jìn)展

急性缺血性卒中溶栓治療進(jìn)展（優(yōu)選）急性缺血性卒中溶栓治療進(jìn)展二、溶栓治療的定義溶栓治療是指人為地應(yīng)用某些藥物（溶栓劑），使腦動脈內(nèi)的血栓/栓子溶解,堵塞的血管再通,腦血流恢復(fù)正常,從而達(dá)到使局部腦缺血造成的神經(jīng)功能缺損的癥狀、體征得以緩解或減輕的目的。急性腦梗死的超早期溶栓治療是當(dāng)今治療急性缺血性卒中（AIS）最有前途和最有希望的方法之一，可迅速恢復(fù)梗死區(qū)的血流改善患者的神經(jīng)功能。然而，其經(jīng)歷并非一帆風(fēng)順，其代價是不可估量的。三、溶栓治療的經(jīng)歷1、溶栓治療AIS始于50年代末期（最早在1958年）。2、60至70年代初期廣泛應(yīng)用，藥物系第一代，診療水平有限，病例選擇困難，較多出血并發(fā)癥。3、70年代中后期幾近被放棄。4、80年代再度興起：原因：CT、MRI的問世，新溶栓藥的開發(fā)（rtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。四、溶栓治療AIS循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1995年美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究（NINDS）rtPA研究組對624例發(fā)病3小時AIS患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。結(jié)果顯示：AIS溶栓治療3個月后神經(jīng)功能正?；蚪咏Ｕ哒?0%，對照組28%，癥狀性腦出血6.40%，對照組0.60%，因此，1996年美國FDA批準(zhǔn)用于AIS3小時患者。缺血半暗區(qū)：圍繞梗死區(qū)周邊受損較輕，rcBF降至＜12-20ml/100g.血壓：收縮壓>180mmHg，或舒張壓>100mmHg5h以內(nèi)（rtPA）或6h內(nèi)（尿激酶）既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；min，細(xì)胞內(nèi)外離子保持平衡，結(jié)構(gòu)完整，生物學(xué)上仍然存活，細(xì)胞處于休眠或半休眠狀態(tài)，這一區(qū)域稱缺血半暗區(qū)，此區(qū)具有雙向轉(zhuǎn)化。請神經(jīng)外科或者血液專科會診血壓>185/110mmHg持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化五、溶栓治療的理論依據(jù)急性腦梗死的超早期溶栓治療是當(dāng)今治療急性缺血性卒中（AIS）最有前途和最有希望的方法之一，可迅速恢復(fù)梗死區(qū)的血流改善患者的神經(jīng)功能。五、溶栓治療的理論依據(jù)12，收集病例511例，51個研究中心參與，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，是目前我國最大規(guī)模的尿激酶溶栓試驗。20%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.9mg/kg（最大量不超過90mg）。B組uk100萬u癥狀性出血3.近3個月有頭顱外傷史；

1995~1998年歐洲急性腦卒中研究協(xié)作組（ECASS）I期和Ⅱ期臨床試驗分別納入620例和800例AIS患者。rtPA1.10mg/kg和0.9mg/kg，治療時間窗均＜6h。

結(jié)果：溶栓組與對照組患者發(fā)病3個月的神經(jīng)功能比較：差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.277）

2008年歐洲協(xié)作組急性腦卒中的研究Ⅲ（ECAS—Ⅲ）：方法與NINDS一樣rtPA0.9mg/kg，時間3-4.5h，病例821例。

結(jié)果顯示：溶栓組52.4%患者神經(jīng)功能改善良好。對照組45.20%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。此結(jié)果：作為2009年卒中醫(yī)療領(lǐng)域的一個重要文件，被美國AHA/ASA在stroke上做為正式的循證醫(yī)學(xué)推薦（I級推薦，B級證據(jù)）。中國：1996-2000年，中國國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組，由北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神內(nèi)負(fù)責(zé)；

第一階段：開放試驗的臨床研究：96.11-98.6選入516例，全國15個研究中心共同協(xié)作完成，入選年齡35-80歲，發(fā)病時間為6h以內(nèi)，如為進(jìn)展性卒中可放寬至12h，uk150萬u。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24h后神經(jīng)功能就有明顯改善，癥狀性腦出血率3.91%，死亡率1.9%。09%非癥狀性出血5.由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，但存在治療和恢復(fù)這些神經(jīng)功能的措施必須在一定的時間內(nèi)進(jìn)行方為有效，這個時間段即為治療時間窗，它包括再灌注時間窗和神經(jīng)保護(hù)時間窗。梗死區(qū)rcBFDWI（3）出現(xiàn)交叉性神經(jīng)體征、小腦性共濟(jì)失調(diào)，雙下肢病理征陽性中的1種或多種體征；中國：1996-2000年，中國國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組，由北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神內(nèi)負(fù)責(zé)；由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，但存在治療和恢復(fù)這些神經(jīng)功能的措施必須在一定的時間內(nèi)進(jìn)行方為有效，這個時間段即為治療時間窗，它包括再灌注時間窗和神經(jīng)保護(hù)時間窗。神經(jīng)功能評分q1h×6h，其后q3h×72h5h以內(nèi)（rtPA）或6h內(nèi)（尿激酶）A組uk150萬u癥狀性出血4.梗死區(qū)rcBFDWI△美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）臨床研究的溶栓治療時間窗為3h。五、溶栓治療的理論依據(jù)血壓>185/110mmHg持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化09%非癥狀性出血5.中心梗死區(qū)：當(dāng)局部腦缺血發(fā)生后幾分鐘（3-4分鐘），核心區(qū)域血流急劇下降，局部腦血流量（rcBF）＜10-12ml/100g.第二階段：1998.7-2000.12，收集病例511例，51個研究中心參與，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，是目前我國最大規(guī)模的尿激酶溶栓試驗。年齡35-75歲，發(fā)病時間6h以內(nèi)。分三組：A組uk150萬u癥狀性出血4.52%B組uk100萬u癥狀性出血3.09%C組生理鹽水癥狀性出血2.03%A、B組與C組比較：神經(jīng)功能的恢復(fù)有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義五、溶栓治療的理論依據(jù)一、缺血半暗帶的提出缺血半暗帶的定義：

1977年，Astrup等通過動物實驗首次提出缺血半暗帶的概念（理論），1981年Astrup將缺血半暗帶定義為：腦缺血壞死周圍的腦組織，其血流灌注水平低于維持正常腦功能的血流水平，但高于引起腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的腦血流水平。（圖示）

二、缺血半暗帶的生物學(xué)改變中心梗死區(qū)：當(dāng)局部腦缺血發(fā)生后幾分鐘（3-4分鐘），核心區(qū)域血流急劇下降，局部腦血流量（rcBF）＜10-12ml/100g.min，ATP合成終止，離子泵衰竭，細(xì)胞發(fā)生壞死。缺血半暗區(qū)：圍繞梗死區(qū)周邊受損較輕，rcBF降至＜12-20ml/100g.min，細(xì)胞內(nèi)外離子保持平衡，結(jié)構(gòu)完整，生物學(xué)上仍然存活，細(xì)胞處于休眠或半休眠狀態(tài)，這一區(qū)域稱缺血半暗區(qū)，此區(qū)具有雙向轉(zhuǎn)化。缺血半暗帶正常區(qū)缺血半暗區(qū)rcBFPWI梗死區(qū)rcBFDWI三、缺血半暗帶的影像學(xué)依據(jù)MRI的彌散加權(quán)成像（DWI）在腦缺血發(fā)生數(shù)分鐘后即可顯示不可逆損傷組織即缺血核心的壞死區(qū)；PWI主要反映血流的動力學(xué)和腦血管功能狀態(tài)的不足即低灌注區(qū)（缺血區(qū)）。因此PWI-DWI不匹配區(qū)被用來描述經(jīng)過及時干預(yù)仍然有可能恢復(fù)的腦組織，即缺血半暗區(qū)，是治療時間窗或半暗帶存活時間的客觀影像學(xué)依據(jù)，可為臨床篩選溶栓治療提供依據(jù)。缺血半暗帶六、溶栓治療時間窗選擇△ 治療時間窗的定義

由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，但存在治療和恢復(fù)這些神經(jīng)功能的措施必須在一定的時間內(nèi)進(jìn)行方為有效，這個時間段即為治療時間窗，它包括再灌注時間窗和神經(jīng)保護(hù)時間窗?！髅绹鴩⑸窠?jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）臨床研究的溶栓治療時間窗為3h。△歐洲協(xié)作組急性卒中研究（ESASS）臨床研究的溶栓治療時間窗為4.5h?！髦袊摹熬盼骞リP(guān)”臨床研究的溶栓治療時間窗為6h?！鳜F(xiàn)在多模式的神經(jīng)影像學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)溶栓治療時間窗有可能延長，AIS:可做PET.PWI—DWI七、溶栓治療的方法（一）、靜脈溶栓：rtPA是0.9mg/kg（最大量不超過90mg）。10%的劑量靜推90%靜滴1h。uk150萬u或100萬u+生理鹽水100-150ml，靜滴0.5h。（二）動脈溶栓（三）動靜脈聯(lián)合溶栓2006年國內(nèi)朱其義對動靜脈聯(lián)合溶栓與單用靜脈溶栓進(jìn)行比較。66例靜脈溶栓2h內(nèi)癥狀和體征未明顯改善的MCA閉塞患者。動溶：30例顯效率66.7%死亡率13.3%靜溶：36例顯效率16.7%死亡率41.7%（P＜0.05）。（四）動脈溶栓+機(jī)械碎栓（五）溶栓治療聯(lián)合血管內(nèi)超聲治療八、溶栓藥物第1代SK、UK為代表。第2代rtPA為代表(rtPA是1983年通過DNA重組技術(shù)在體外合成的，故稱為重組組織型纖溶酶原激活劑)。第3代包括：去氨普酶、瑞替普酶、替奈普酶（TNK-tPA）。九、溶栓治療的并發(fā)癥

1、腦出血(非癥狀性腦出血、癥狀性腦出血)A組uk150萬u癥狀性出血4.52%非癥狀性出血9.03%B組uk100萬u癥狀性出血3.09%非癥狀性出血5.56%C組安慰劑癥狀性出血2.03%非癥狀性出血4.73%美國：rtPA

癥狀性出血6.40%

對照組

癥狀性出血0.60%2、再閉塞：心梗的17%，腦梗10-20%

3、再灌注損傷：①自由基過度產(chǎn)生及其“瀑布式”連鎖反應(yīng)②神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載③興奮性氨基酸的毒性作用十、靜脈溶栓的適應(yīng)癥與禁忌癥1、適應(yīng)癥：A.年齡18~80歲；B.發(fā)病4.5h以內(nèi)（rtPA）或6h內(nèi)（尿激酶）C.腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1h，且比較嚴(yán)重（NIHSS評分大于4分？）；D.腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變（明顯占位效應(yīng)伴中線結(jié)構(gòu)移位、急性低密度病灶或者腦溝消失>MCA供血范圍1/3）；E.患者后家屬簽署知情同意書。2、禁忌癥：A.既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺。B.近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。C.嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者。D.體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。E.已口服抗凝藥且INR>1.5;48h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）F.血小板計數(shù)低于100×109/L，血糖<2.7mmol/LG.血壓：收縮壓>180mmHg，或舒張壓>100mmHgH.妊娠I.不合作給藥R-tPA使用劑量0.9mg/KG，最大劑量90mg。根據(jù)體重計算總劑量。將總劑量的10%，團(tuán)注。剩下90%加入液體靜脈泵入，1小時內(nèi)完成。記錄開始以及結(jié)束時間。輸注結(jié)束后生理鹽水沖管。一般處理密切監(jiān)測BP最初24h內(nèi)盡量避免中心靜脈穿刺和動脈穿刺溶栓時或結(jié)束至少30分鐘內(nèi)盡量避免留置尿管最初24h內(nèi)盡量避免留置鼻飼管最初24h內(nèi)不使用阿司匹林或抗凝劑溶栓后監(jiān)測溶栓期間密切監(jiān)測神經(jīng)功能狀態(tài)、BP、HR測血壓q15min×2h，其后q30min×6h，其后q60min×16h測脈搏和呼吸q1h×12h，其后q2h×12h神經(jīng)功能評分q1h×6h，其后q3h×72h卒中小組密切觀察病情變化，及時判斷有無顱內(nèi)出血或全身出血征象。如果病情惡化及時復(fù)查CT，否則24h后復(fù)查

Rt-PA輸注過程中注意事項出現(xiàn)下列情況，停止輸注：過敏反應(yīng)：顯著低血壓、舌源性腫脹神經(jīng)功能惡化：意識水平下降（GCS評分眼/運(yùn)動項目評分下降2分）病情加重（NIHSS評分大于等于4分）血壓>185/110mmHg持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化嚴(yán)重全身出血：胃腸道或者腹腔出血神經(jīng)功能惡化處理評價新發(fā)神經(jīng)功能缺損安排急診CT急查凝血功能必要時查血小板功能等特殊指標(biāo)出血處理原則靜脈/動脈穿刺點(diǎn)出血-壓迫止血血壓升高-顱內(nèi)出血-神經(jīng)外科會診血壓降低伴有休克-胃腸道或腹腔出血癥狀性ICH可輸注新鮮冰凍血漿（4U）或者冷沉淀；血小板（1U）請神經(jīng)外科或者血液?？茣\CT隨診纖溶狀態(tài)獲得糾正后才可考慮手術(shù)（3）出現(xiàn)交叉性神經(jīng)體征、小腦性共濟(jì)失調(diào)，雙下肢病理征陽性中的1種或多種體征；輸注結(jié)束后生理鹽水沖管。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24h后神經(jīng)功能就有明顯改善，癥狀性腦出血率3.9mg/kg，治療時間窗均＜6h。（五）溶栓治療聯(lián)合血管內(nèi)超聲治療血壓降低伴有休克-胃腸道或腹腔出血缺血半暗帶的定義：rtPA是0.二、缺血半暗帶的生物學(xué)改變A組uk150萬u癥狀性出血4.（優(yōu)選）急性缺血性卒中溶栓治療進(jìn)展10%的劑量靜推90%靜滴1h。缺血半暗區(qū)：圍繞梗死區(qū)周邊受損較輕，rcBF降至＜12-20ml/100g.常見癥狀：頭暈/頭昏、眩暈、頭痛、嘔吐、復(fù)視、視覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、麻木、無力近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；附：腦干梗死的判斷與溶栓治療臨床表現(xiàn)：常見癥狀：頭暈/頭昏、眩暈、頭痛、嘔