化學(xué)品 嚙齒類動物亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)方法 征求意見稿

1GB/TXXXXX—XXXX化學(xué)品嚙齒類動物亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)方法本文件規(guī)定了化學(xué)品強(qiáng)化快速生物降解性試驗(yàn)的術(shù)語和定義、方法概述、試驗(yàn)準(zhǔn)備、試驗(yàn)程序、質(zhì)量保證與質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)與報告。本文件適用于化學(xué)品的亞慢性經(jīng)口毒性試驗(yàn)。2規(guī)范性引用文本文件沒有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語、定義和縮略語下列術(shù)語、定義和縮略語適用于本文件。3.1劑量dose系指所受受試物的量，常以質(zhì)量(g、mg)或動物單位體重所給予的受試物的量(mg/kg)來表示；如將受試物摻入飼料進(jìn)行喂養(yǎng)染毒時，也可以用受試物在飼料中的恒定質(zhì)量分?jǐn)?shù)(mg/kg)來表示。3.2用量dosage包括染毒劑量、染毒次數(shù)及染毒期限在內(nèi)的一般性術(shù)語。3.3未觀察到有害作用的劑量no-observed-adverse-effectlevel(NOAEL)系指未發(fā)現(xiàn)與染毒有關(guān)的有害作用的最高劑量。3.4雄激素性androgenicity指一種化學(xué)物質(zhì)在哺乳動物機(jī)體中像天然雄激素（如睪丸素）一樣發(fā)揮作用的能力。3.5抗雄激素性antiandrogenicity是指一種化學(xué)品在哺乳動物機(jī)體中抑制天然雄性激素（如睪酮）作用的能力。3.6抗甲狀腺活性antioestrogenicity是指一種化學(xué)物質(zhì)在哺乳動物機(jī)體中抑制天然甲狀腺激素（如T3）作用的能力。2GB/TXXXXX—XXXX3.7顯著毒性evidenttoxicity描述在施用試驗(yàn)化學(xué)品后出現(xiàn)的明顯的毒性跡象。這些跡象應(yīng)足以進(jìn)行危險評估，隨著染毒劑量的增加可望導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性癥狀和死亡。3.8雌激素性oestrogenicity是指一種化學(xué)品在哺乳動物機(jī)體中像天然雌激素（如雌二醇）一樣發(fā)揮作用的能力。3.9甲狀腺活性thyroidactivity是指一種化學(xué)物質(zhì)在哺乳動物機(jī)體中像天然甲狀腺激素（如T3）一樣發(fā)揮作用的能力。3.10驗(yàn)證validation是一個科學(xué)過程，旨在描述一個測試方法的操作要求和限制，并證明其對特定目的的可靠性和相關(guān)4試驗(yàn)基本原則將受試物每日以不同劑量經(jīng)口給予幾個試驗(yàn)動物組，每組一個劑量。連續(xù)染毒90d，染毒期間要密切觀察動物的毒性作用。對試驗(yàn)期間死亡和試驗(yàn)結(jié)束時存活處死的動物要進(jìn)行大體解剖檢查。5試驗(yàn)方法5.1實(shí)驗(yàn)動物和飼養(yǎng)環(huán)境5.1.1動物的選擇首選大鼠，也可以使用其他嚙齒動物物種（如小鼠）。一般應(yīng)使用常用的品系和健康初成年的動物。雌性動物應(yīng)未受孕或產(chǎn)過仔的，鼠齡以斷奶后為宜，不宜超過9周齡。在試驗(yàn)開始時的動物體重差異不得超過同性別平均體重的±20%。如果試驗(yàn)是長期試驗(yàn)的前期預(yù)試驗(yàn)，這兩項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)使用同一品系，同一來源的動物。5.1.2飼養(yǎng)條件試驗(yàn)動物房的溫度應(yīng)為22℃±3℃。相對濕度應(yīng)為30%-70%，以50%-60%為最佳。人工光照時，應(yīng)12h明，12h暗。飼以實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)飼料，飲水不限，喂飼時受試物與飼料充分混合。應(yīng)注意避免飲食或動物墊料中可能含有不可接受的高濃度激素活性物質(zhì)，容易或可能干擾研究結(jié)果的解釋（如植物雌激素）。已知實(shí)驗(yàn)室飲食中高水平的植物雌激素可增加嚙齒動物的子宮重量。動物可單籠飼養(yǎng)或按性別少量動物群養(yǎng)，群養(yǎng)時每籠的動物數(shù)以不干擾對動物的觀察為宜。5.2動物準(zhǔn)備3GB/TXXXXX—XXXX健康動物應(yīng)未進(jìn)行過其他試驗(yàn)，在染毒前應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室至少適應(yīng)5d。應(yīng)注明所用動物的品系、來源、性別、體重和年齡等信息。應(yīng)將動物隨機(jī)分成染毒組和對照組?；\具的放置應(yīng)盡可能減少因放置造成對試驗(yàn)的影響。對每只受試動物進(jìn)行唯一的標(biāo)識，方法包括環(huán)割、標(biāo)簽、微型芯片和生物識別。5.3受試物準(zhǔn)備根據(jù)研究目的和受試物的理化特性，受試物可通過灌胃、或?qū)⑹茉囄锛尤孙暳匣旌匣蝻嬎M(jìn)行喂養(yǎng)染毒。需要時將受試物溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)馁x形劑中，盡可能制備成水的溶液或混懸液，其他可選谷物油類（如玉米油）作溶劑，或其他溶劑。但是需要對非水賦形劑的毒性特點(diǎn)必須了解。應(yīng)當(dāng)測定制備物中受試物的穩(wěn)定性。6試驗(yàn)過程6.1數(shù)量和性別每個劑量組至少選用20只動物(雌雄各10只)；假如設(shè)計要定期處死動物，尚需增加動物數(shù)。根據(jù)對受試物或同系物已有的資料，如需要可設(shè)雌雄各5只的附加組作為附加對照，以高劑量組的劑量染毒，在停止染毒后該組動物暫不處死，用以觀察是否有遲發(fā)毒作用和毒性作用的可逆性，其時間的長短應(yīng)根據(jù)所觀察到的毒性來確定。6.2劑量設(shè)計試驗(yàn)至少設(shè)三個染毒組和一個同步的對照組，但限度試驗(yàn)例外?？筛鶕?jù)重復(fù)染毒試驗(yàn)和進(jìn)行的確定染毒劑量范圍的預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，并結(jié)合受試物或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物已有的毒理學(xué)和毒代動力學(xué)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量設(shè)計。依據(jù)受試物的理化性質(zhì)和生物作用最高染毒劑量應(yīng)使動物產(chǎn)生較明顯的毒性，但不應(yīng)引起動物死亡和承受明顯的痛苦。按照遞減序列設(shè)計多個中間劑量組以觀察劑量反應(yīng)關(guān)系，最低劑量組應(yīng)為無明顯有害作用劑量(NOAEL)。遞減序列的組間隔一般為2倍-4倍，相比采用較大的劑量間隔（例如，6-10倍間隔），增加第4個劑量組更可取。對照組除了不用受試物染毒外，其他的處理應(yīng)與染毒組動物相同。如使用了賦形劑應(yīng)設(shè)賦形劑對照組，該組以各染毒組中使用賦形劑量最大組的使用量來進(jìn)行試驗(yàn)。如果混入飼料中的受試物使動物的進(jìn)食量減少，應(yīng)設(shè)計飼料配對對照組，用于鑒別是毒性導(dǎo)致進(jìn)食量降低還是受試物影響飼料的適口性導(dǎo)致進(jìn)食量降低。應(yīng)注意到所加的賦形劑或其他的添加物對受試物的吸收、分布、代謝和體內(nèi)滯留時間影響，對受試物的化學(xué)性質(zhì)影響而引起的毒性改變。也應(yīng)考慮到對動物進(jìn)食和飲水的消耗量和營養(yǎng)狀態(tài)的影響。6.3限量試驗(yàn)在本試驗(yàn)中，如果以每天1000mg/kg或大于1000mg/kg的劑量染毒未產(chǎn)生可觀測到的毒性效應(yīng)，或根據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的預(yù)期受試樣品毒性很低，可不必設(shè)三個劑量水平的試驗(yàn)。但人類接觸水平的資料表明需要高劑量進(jìn)行試驗(yàn)時，不能應(yīng)用此劑量進(jìn)行限量試驗(yàn)。6.4染毒步驟每天染毒動物，通常每周染毒7d，至少連續(xù)90d。也可采用每周染毒5d等模式，但需要說明理由。經(jīng)口灌胃染毒，應(yīng)通過胃管一次灌胃，灌胃量取決于實(shí)驗(yàn)動物的大小，一次染毒最大量不宜超過1mL/100g4GB/TXXXXX—XXXX體重，但在水溶液時可達(dá)2mL/100g體重。由于較高濃度的受試物通?？梢鸺と切宰饔?，故除了刺激性或腐蝕性的物質(zhì)之外，各劑量組應(yīng)通過濃度調(diào)節(jié)，盡量使每個劑量組的灌胃體積一致。如果受試物是通過飼料和飲水染毒，應(yīng)保證染毒劑量不會對正常營養(yǎng)和水平衡產(chǎn)生影響。當(dāng)喂飼染毒時受試物在飼料中應(yīng)為恒定濃度(ppm)，或是以動物體重、受試物的濃度和動物進(jìn)食量計算出實(shí)際劑量[mg/(kg·d)]來表示。若采用灌胃方式染毒，則每日應(yīng)在相同的時間染毒，并應(yīng)定期（每周）按體重調(diào)整灌胃量，維持染毒劑量不變。其他的染毒方式要加以特殊說明。如果90d喂飼染毒試驗(yàn)是長期慢性毒性試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，則兩項(xiàng)試驗(yàn)的飼料應(yīng)當(dāng)相同。6.5臨床觀察6.5.1觀察期限至少為90d，對設(shè)有觀察恢復(fù)期的附加組的動物應(yīng)在停止染毒后繼續(xù)察一個時期，以觀察毒效應(yīng)的持續(xù)性和可逆性。在試驗(yàn)期間至少每天對動物進(jìn)行一次臨床觀察，建議在每天相同的時間進(jìn)行觀察，最好是在染毒后預(yù)期中毒癥狀出現(xiàn)的高峰期。應(yīng)當(dāng)記錄動物的臨床狀態(tài)。每天至少二次（通常定為早晚各一次檢查動物有無發(fā)病或死亡。在首次染毒前應(yīng)對所有動物作臨床觀察至少一次（可以作內(nèi)對照比較），以后每周一次，對所有動物都進(jìn)行詳盡的臨床觀察。每次應(yīng)在相同的時間，將動物取出籠外，以相同環(huán)境條件下檢查，要按照統(tǒng)一規(guī)定的觀察標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和評分，并記錄。應(yīng)盡量減小觀察操作的誤差。觀察內(nèi)容包括但不限于皮膚、被毛、眼、黏膜、分泌物和排泄物和自主神經(jīng)活動（例如流淚、豎毛反應(yīng)、瞳孔大小及異常呼吸）。還應(yīng)記錄步態(tài)、體位和對聲音、觸摸的反應(yīng)，和其他如陣攣、強(qiáng)直性運(yùn)動、刻板的重復(fù)動作（如過度梳理、反復(fù)轉(zhuǎn)圈)或反常行為(如自殘、后退步態(tài))等。在試驗(yàn)前對所有動物和試驗(yàn)結(jié)束時至少對高劑量組和對照組應(yīng)用適當(dāng)?shù)难劭破餍颠M(jìn)行眼科檢查。如果觀察到異常應(yīng)對其他染毒組也進(jìn)行檢查。在染毒期結(jié)束前(約在11周前)，應(yīng)對動物感官刺激反應(yīng)性（例如：聽覺，視覺及本體感覺刺激）、握力和運(yùn)動能力進(jìn)行評估。其詳細(xì)操作可參照有關(guān)文獻(xiàn)，也可使用文獻(xiàn)以外的其他方法進(jìn)行檢查。6.5.2如果可以從其他研究得到功能觀察的資料，或者本試驗(yàn)的每天臨床觀察未見功能缺損時、或動物毒性癥狀影響功能測試項(xiàng)目完成時，則功能觀測可省略。6.6體重和食物/水消耗應(yīng)每周稱量所有動物體重一次。至少每周測量一次飼料消耗量。如果是通過飲水染毒，每周也應(yīng)測定飲水消耗量一次，即便是經(jīng)飼料和灌胃染毒，因其可能改變飲水量也應(yīng)測定水的消耗量。6.7血液學(xué)和臨床生化檢查6.7.1在實(shí)驗(yàn)接近結(jié)束時進(jìn)行血液學(xué)檢查，或是在處死之前或是在處死動物的同時從動物指定部位采集血樣并儲存在適當(dāng)?shù)臈l件下。包括紅細(xì)胞比積、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)及其分類、血小板計數(shù)和凝血時間、凝血能力的測定。6.7.25GB/TXXXXX—XXXX血液臨床生化測定，研究對組織的主要毒性作用，特別是對腎臟和肝臟等組織的毒性效應(yīng)。在處死之前或是在處死動物的同時從每只動物采集血液樣品進(jìn)行臨床生化測定（垂死和/或試驗(yàn)期間處死的動物除外）。與血液學(xué)檢查相同，試驗(yàn)期間采集的血液樣品也應(yīng)進(jìn)行臨床生化測定。建議采血前讓動物禁食過夜。血清或血漿中的測定應(yīng)包括鈉、鉀、葡萄糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素、血尿素氮、肌酐、總蛋白和白蛋白以及兩種以上反應(yīng)肝細(xì)胞功能的酶，例如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶和山梨醇脫氫酶。測定其他酶（肝臟或其他來源）、膽汁酸以及膽紅素在某些情況下也是有用的。6.7.3此外，應(yīng)考慮檢測一般組織損傷的血清標(biāo)志物。對已知或懷疑受試物的性質(zhì)具有可能影響有關(guān)的代謝過程，則應(yīng)測定鈣、磷、空腹三酸甘油脂、特異的激素、高鐵血紅蛋白和膽堿酯酶。根據(jù)受試物的化學(xué)特性和預(yù)期的毒性效應(yīng)等具體情況，確定所需的檢測項(xiàng)目。6.7.4血清總T4、T3和TSH應(yīng)在研究結(jié)束時從實(shí)驗(yàn)組和附加組和/或恢復(fù)組的每只動物身上取得的樣本進(jìn)行測量。其他激素，如睪酮、雌二醇、促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH），應(yīng)視具體情況而定。血清可以冷凍保存，以便根據(jù)其他終點(diǎn)（如器官重量和組織學(xué)）觀察到的結(jié)果來確定信息量最大的激素進(jìn)行分析。如果有歷史資料支持，可以在血漿中測量激素。以下因素可能影響激素測定的變異性和絕對濃度：a)不同的處死時間可能由于激素濃度的晝夜變化產(chǎn)生影響；b)實(shí)驗(yàn)動物處于發(fā)情周期；c)動物處死的方式，有可能對動物造成不必要的壓力，從而影響荷爾蒙的濃度；用于激素測定的檢測試劑盒，可能因其標(biāo)準(zhǔn)曲線而不同。專門用于激素測定的血樣應(yīng)在相同時間獲得。分析激素濃度時獲得的數(shù)值與各種商業(yè)檢測試劑盒不同。因此，可能無法提供基于統(tǒng)一歷史數(shù)據(jù)的性能標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)考慮到對照組激素水平（在同一實(shí)驗(yàn)室、同一嚙齒動物品系和使用同一方法測量），以區(qū)分偶然和與染毒有關(guān)的變化。在可能的情況下，應(yīng)采用最適方法進(jìn)行血樣采集、處理和分析工作。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)盡可能使T3和T4的控制變異系數(shù)保持在25以下，TSH的控制變異系數(shù)保持在35以下。所有的濃度都應(yīng)以ng/ml為單位進(jìn)行記錄。T3、T4和TSH在選定的儲存條件下的穩(wěn)定性應(yīng)作為激素檢測驗(yàn)證的一部分進(jìn)行測試。6.7.5根據(jù)需要，在試驗(yàn)的最后一周可以采用分段收集尿量的方式收集尿液，檢查以下指標(biāo)：外觀、體積、滲透壓或相對密度、pH值、蛋白質(zhì)、葡萄糖和血液/血細(xì)胞。6.7.6如果指標(biāo)的歷史數(shù)據(jù)不足，在染毒開始之前，應(yīng)考慮是否需要測定血液學(xué)和臨床生物化學(xué)參數(shù)的正常值變異范圍。一般不推薦在染毒前獲取這些數(shù)據(jù)。6.8病理學(xué)檢查6.8.1性器官解剖檢查6GB/TXXXXX—XXXX實(shí)驗(yàn)結(jié)束后記錄所有雄性動物的睪丸和附睪的重量。每只雄性動物至少應(yīng)保留一個附睪用于組織病理學(xué)檢查。剩余的附睪可用于附睪尾部精子儲備、精子形態(tài)或精子活力的計數(shù)。對于精子形態(tài)的評估，附睪（或輸精管）的精子樣本應(yīng)以固定或濕法制備的方式進(jìn)行檢查，每個樣本應(yīng)至少有200個正常精子（包括頭部和中段/尾部）。精子形態(tài)異常的情況包括融合、孤立的頭部、錯位的頭部和/或尾部。畸形或體積過大的精子頭可能表明精子運(yùn)動的缺陷。精子活力可以在動物處死后立即進(jìn)行評估或記錄下來供以后分析。漸進(jìn)式運(yùn)動的精子的百分比可以通過視覺或計算機(jī)輔助運(yùn)動分析來確定。對精子參數(shù)的分析可限于對照組和高劑量的雄性動物。然而，如果觀察到異常應(yīng)對其他染毒組也進(jìn)行評估。在尸檢時，應(yīng)通過采集陰道涂片確定所有雌性動物的發(fā)情周期。這些觀察將提供有關(guān)動物處死時發(fā)情周期階段的信息，并有助于對雌激素敏感組織進(jìn)行組織學(xué)評估。6.8.2大體解剖檢查對所有的動物都應(yīng)進(jìn)行全面詳細(xì)的大體解剖，包括體表、體腔的各開口處，顱腔、胸腔和腹腔及其內(nèi)容物的檢查。所有動物的（不包括瀕死動物和期間處死的動物）肝臟、腎臟、腎上腺、睪丸、附睪、前列腺與精囊/凝固腺（或者先將整個前列腺與精囊/凝固腺一起稱重，然后單獨(dú)解剖并稱重前列腺）、子宮、卵巢、胸腺、脾臟、腦和心臟，在剝離干凈后為避免脫水干燥，應(yīng)盡快稱其濕重。垂體可在新鮮解剖或固定后立即稱重。剝離前列腺復(fù)合體時應(yīng)小心以避免刺破精囊。另外，精囊、前列腺以及甲狀腺可在固定后在進(jìn)行修整和稱重，以避免組織損傷影響組織病理學(xué)分析。下述的器官和組織應(yīng)保存于適宜的固定液中，以保證組織的形狀和隨后進(jìn)行的病理組織學(xué)檢查；包括所有肉眼可見損害的臟器、腦（包括延髓／腦橋、小腦皮質(zhì)和大腦皮質(zhì)）、脊髓（頸髓、中間胸髓、腰髓三個部位）、垂體、甲狀腺／甲狀旁腺、胸腺、食道、唾液腺、胃、大小腸（包括集合淋巴結(jié)）、肝、胰腺、腎、腎上腺、脾、心臟、氣管、肺（充分防漏后浸泡保存）、主動脈、卵巢、子宮、宮頸、陰道、睪丸、附睪、前列腺、精囊、凝固腺、乳腺（雄性和雌性）、膀胱、膽囊（小鼠）、具有代表的淋巴結(jié)（一個接近染毒途徑，一個遠(yuǎn)離染毒途徑的）、周圍神經(jīng)（坐骨神經(jīng)和脛神經(jīng)的遠(yuǎn)端接近肌肉的部分）、骨骼肌和骨、骨髓切片（或骨髓新鮮涂片）、皮膚、眼睛（眼科檢查出現(xiàn)異常時），以及臨床和其他觀察提示需要檢查的其他組織。根據(jù)已知的受試物特性，可能是毒作用靶器官的，也應(yīng)一并固定保存。建議將睪丸浸泡在Bouin's或改良的Davidson固定液中保存，組織病理學(xué)評估應(yīng)考慮對精索小管橫截面進(jìn)行分期。對睪丸進(jìn)行組織病理學(xué)評估時，應(yīng)注意所述的階段性特定變化。應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查，例如保留精子、生精細(xì)胞層或類型缺失、多核巨細(xì)胞或生精細(xì)胞脫落到管腔內(nèi)以確定與染毒有關(guān)的影響。6.9組織病理學(xué)6.9.1對照組和高劑量組所有動物的已經(jīng)固定保存的器官和組織都應(yīng)進(jìn)行詳盡的組織病理學(xué)檢查。如果高劑量組出現(xiàn)異常，對其他中低劑量組也應(yīng)進(jìn)行檢查。6.9.2所有肉眼見到損害的部位。7GB/TXXXXX—XXXX6.9.3如設(shè)置了高劑量附加組，染毒組中顯示有影響組織和器官都應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。7試驗(yàn)數(shù)據(jù)和報告7.1結(jié)果處理必須提供每只動物的數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)用表格形式表示，列出試驗(yàn)開始時每個染毒組的動物數(shù)、在試驗(yàn)過程中死亡的動物數(shù)和死亡時間、人道處死的動物數(shù)、處死的原因及處死的時間。出現(xiàn)臨床異常和對這些癥狀的詳細(xì)描述，包括發(fā)生的時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度。出現(xiàn)損傷的動物數(shù)，以及損傷的類型和每種損傷的對應(yīng)的百分率。7.2結(jié)果評價所得到的計數(shù)數(shù)據(jù)和結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行評價。這些統(tǒng)計處理方法在設(shè)計試驗(yàn)時就應(yīng)確定。在質(zhì)量控制方面，建議將質(zhì)控數(shù)據(jù)與來自同一實(shí)驗(yàn)室、同一物種、同一品系以及在類似條件下收集的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。此外，對附件B中有關(guān)內(nèi)分泌的連續(xù)參數(shù)計算變異系數(shù)。在評估歷史控制數(shù)據(jù)時，應(yīng)考慮到大鼠品系之間的差異。7.3試驗(yàn)報告試驗(yàn)報告包括下列資料：7.3.1受試物a)化學(xué)標(biāo)識，如IUPAC或CAS名稱、CAS注冊號、SMILES或InChI代碼、結(jié)構(gòu)式和/或其他標(biāo)識符；b)來源、批號、使用限制日期（如果有的話）；c)化學(xué)品的穩(wěn)定性（若為已知信息）；d)物理性狀，純度和理化性質(zhì)；e)名稱和識別碼，包括已知/已確定的CAS號碼。7.3.2單一成分的物質(zhì)物理外觀、水溶性，以及其他相關(guān)的物理化學(xué)特性。7.3.3多成分物質(zhì)，UVBC和混合物盡可能通過化學(xué)特性（見上文）、成分的定量和相關(guān)的物理化學(xué)特性來描述。7.3.4賦形劑(如果使用了)賦形劑不選用水的理由。7.3.5試驗(yàn)動物a)動物品系；b)動物的年齡、數(shù)量和性別；8GB/TXXXXX—XXXXc)動物來源、飼養(yǎng)條件及飼料；d)染毒開始時每只動物的體重；e)如果不是大鼠，闡述所選物種的理由。7.3.6試驗(yàn)條件a)敘述劑量水平設(shè)定的理由；b)受試物的劑型飼料配制及受試物在飼料中濃度、穩(wěn)定性和均勻性詳細(xì)資料；c)染毒操作的詳細(xì)描述；d)詳細(xì)描述如何將飼料和飲水中的受試物濃度換算成實(shí)際劑量[mg/(kg.d)];e)飼料和飲