新藥設計與合成-中國藥科大學

【模擬創(chuàng)新藥物】首創(chuàng)性藥物(pioneeringdrug)：藥物作用的靶標是全新的、首次發(fā)現(xiàn)的生物大分子，是以發(fā)現(xiàn)(discovery)新的靶標并通過確證(Validation)而起始的研發(fā)項目，由生物學研究為引擎。首創(chuàng)性藥物是生物學驅動，目標是創(chuàng)制作用于新的靶標、新的作用環(huán)節(jié)和機制的新化學實體(newchemicalentities)。（由于發(fā)現(xiàn)與疾病相關的基因及其表達產物，確證與病理過程相關，并成為藥物干預的靶標，所以投入巨大，持續(xù)時間長，風險大。）模擬創(chuàng)新藥物(follow-ondrug)：研制藥物的作用靶標是已知的，靶標結構大都明確，而且有已知的活性化合物或藥物作參考，因而可基于受體結構或根據藥效團進行設計，以化學作為驅動研究。研發(fā)的藥物可認為是模仿性的跟進(me-too)，或是優(yōu)于已有的類似藥物(me-better)。（潛在問題：當一個新靶標被披露，或相應的藥物進入臨床研究或上市后，往往有眾多的研發(fā)跟進，因此競爭激烈，研制的化學空間較小，市場空間比較擁擠。研制模擬創(chuàng)新藥物的關鍵是速度和對已有藥物的超越。）【藥物模擬創(chuàng)新的可能性、必要性和現(xiàn)實性】1、首創(chuàng)藥物有巨大的優(yōu)化空間：首創(chuàng)藥物未必被充分優(yōu)化，因而有較大的優(yōu)化空間。（由于首創(chuàng)藥物的研發(fā)周期長，投入和風險大，因而制藥公司為了占據市場的有利地位，往往因急于推向市場而未對先導物作充分的優(yōu)化，從而在藥效、選擇性、藥代或物化性質上有待進一步提高和改善，許多實例證實后續(xù)的模擬創(chuàng)新藥物明顯優(yōu)勝于首創(chuàng)的第一個藥物。例如血管緊張素轉化酶抑制劑首創(chuàng)的降壓藥卡托普利(captopril，62)的副作用，被后來的依那普利(enalapril，63)所克服。）2、路徑清晰、成功率高：模擬創(chuàng)新的靶標和作用機理明確，研發(fā)路徑清晰。（首創(chuàng)藥物已經積累了大量的化學、生物學信息和經驗，可以通過各種技術和方法來分析首創(chuàng)藥物的成功經驗和不足之處，使模擬優(yōu)化更加有效。例如對于受體和配體了解得比較清楚，可進行基于受體結構或基于藥效團的分子設計，因而投入較小，風險較低，成功率較高。）3、克服化療藥物的耐藥性：一些首創(chuàng)的化療藥物在應用一段時間后，會使細菌、病毒和癌細胞等病原體發(fā)生變異，以逃逸藥物的作用而產生耐藥性，這樣，導致療效降低或失效，所以，后續(xù)的模擬性改構是非常必要的。例如不斷更新?lián)Q代的頭孢類抗生素和EGFR酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼等抗腫瘤藥的研制反映了這種需求和趨勢。4、知識產權的需要：首創(chuàng)藥物在臨床應用中發(fā)現(xiàn)更大的新適應證，但此時首創(chuàng)藥物可能已失去專利保護，模擬和更新是非常必要的。為了延伸即將到期的專利，模擬創(chuàng)新也具有商業(yè)上的需要。（例如，輝瑞公司的暢銷藥阿托伐他汀(21)專利即將到期，按照結構改變最小的原則設計了并環(huán)化合物22。）【分子骨架和藥效團概念是藥物模擬創(chuàng)新的基礎】分析模擬創(chuàng)新藥物與首創(chuàng)藥物的結構特征，可認為是在保持藥效團前提下，變換結構骨架，或者不改變骨架，只變換骨架上的某些原子或基團。保持藥效團不變，保障和維系了特定的藥理活性；變換分子骨架，賦予了分子新的性質，例如改善藥代性質或物化性質，有利于發(fā)揮藥效，同時，新的骨架體現(xiàn)了結構的新穎性，具有知識產權的自主性。模擬創(chuàng)新藥物的分子設計，主要是骨架的變換，變換的方式很多，可歸納為3個層次：電子等排，優(yōu)勢結構和骨架遷越?！?、以電子等排原理變換骨架結構：電子等排置換是藥物化學和分子設計的經典方法，包括原子、基團和環(huán)系之間的變環(huán)。（eg1：抗?jié)兯幬颒+/K+ATP酶抑制劑奧美拉唑(64)作為首創(chuàng)藥物上市后不久，模擬性藥物蘭索拉唑(65)和泮托拉唑(66)相繼問世。變換的方式是用氟原子替換氫，避開了原創(chuàng)的專利。而且蘭索拉唑的藥代動力學性質強子奧美拉唑。泮托拉唑用二氟甲氧基代替奧美拉唑的甲氧基，提高了代謝穩(wěn)定性。eg2：組氨H2受體阻斷劑的首創(chuàng)藥物是西咪替丁(67)，是以組胺為出發(fā)點，經藥物化學的結構衍變研發(fā)的卓越范例，其后繼的模擬創(chuàng)新藥物如雷尼替丁(68)和法莫替丁(69)等，分別是用呋喃和噻唑環(huán)代替了西咪替丁的咪唑環(huán)，同時對側鏈的取代基作適當的變換以調整分子的堿性，使得模擬創(chuàng)新的替丁超越了首創(chuàng)分子。）2、以優(yōu)勢結構為導向的變換骨架結構：治療男性勃起障礙的磷酸二酯酶5抑制劑西地那非(sildenafil，70)是首創(chuàng)藥物，雖是偶然發(fā)現(xiàn)的，卻具有劃時代的意義。伐地那非(vardenafil，71)是將母核骨架異嘌呤的氮原子易位，成為新的骨架，烏地那非(udenafil，72)是韓國2005上市的模擬新藥，其藥效學強度和選擇性以及藥代動力學性質均優(yōu)于西地那非，且研發(fā)的時間與成本也低于西地那非。3、以結構-活性演化的方式進行骨架遷越：鈉葡萄糖共轉運蛋白2(sodiumglucosecotransporter-2，SGLT-2)是治療2型糖尿病的藥物靶標，最初發(fā)現(xiàn)SGLT抑制劑是天然產物二氫查耳酮根皮苷(phlorizin，73)，經骨架遷越將苯酚環(huán)變成苯并呋喃得到T-l095(74)，現(xiàn)處于I1期臨床研究。Serglitlozin(75)是將天然產物的兩個苯環(huán)距離縮短成一個碳原子，為碳酸酯前藥，處于II期臨床研究。Dapagliflozin(76)模擬77的二苯甲基骨架，但將0-葡萄糖苷變換成C-糖苷，提高了穩(wěn)定性。76處于III期臨床研究階段。化合物77是通過螺環(huán)將糖環(huán)固定，對構象加以限制，成為新結構類型的SGLT抑制劑。右芬氟拉明(dexfenfluramine，78)為5HT2C受體激動劑，最初作為減肥藥批準上市，但一年后(1997)被終止使用，系具有使心臟瓣膜發(fā)生變形的嚴重副作用。后來證明心臟瓣膜的副作用是由于右芬氟拉明同時對5HT2B的激動作用，所以，消除右芬氟拉明激動5HT2B的作用，提高對5HT2c亞型的選擇性活性，是研發(fā)減肥藥的重要途徑。為此，對右芬氟拉明加以構象限制，得到苯并氮卓化合物lorcaserin(79)，它對5HT2c的選擇性作用強于5HT2B100倍，每日口服l0mg兩次連續(xù)一年可降低體重3.6kg，未見心臟瓣膜的不良變化，目前FDA已受理其上市申請。雙靶標藥物】新藥研究的兩種模式：1、以表型為基礎的研究模式。在此之前，研制新藥和評價化合物的活性，主要是以動物模型、離體器官或組織以及細胞的生理學或表型變化為指標，觀察生物體的宏觀現(xiàn)象的變化作為新藥的評價體系。其后，以研究正常組織與病理狀態(tài)的蛋白質差異為切入點，開始了以生物靶標為核心的新藥研發(fā)模式?！畋硇停╬henotype）泛指有機體呈現(xiàn)的各種可觀測的性質或特征，例如形態(tài)，發(fā)育，生化，生理性質以及行為等，起因于基因的表達或環(huán)境因素的影響或者兩者之間的相互作用?！桃员硇蜑榛A的藥物研究，將機體、器官或組織作為研究對象，藥物作為探針，觀察與疾病相關的模型出現(xiàn)的生理效應，過去是先導物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的主要方法，研制的起始點為化學所驅動。由于評價方法的限制，化合物的篩選數量有限，時間較長。在藥物靶標被確定之前，大都采用這種模式。這種模式的優(yōu)點在于，用整體動物或組織器官作宏觀評價，猶如“生物平臺”，在評價藥效的同時，一定程度上還反映了藥物的吸收、分布等藥代行為和化合物的安全性，而且呈現(xiàn)的藥效也是生理學的總體表現(xiàn)，所以有較高的成藥效率。2、以生物靶標為核心的研究模式：以生物靶標為核心的藥物研究，認為大多數的疾病的發(fā)生、發(fā)展與形成是由于某種蛋白的異常而產生的，糾正或調節(jié)異常蛋白功能趨于正常狀態(tài)，有可能達到控制或治愈的目的。這種研發(fā)模式由于簡便或快捷給人們帶來了巨大的期望。隨著表達和純化蛋白技術的成熟化，引發(fā)了組合化學、高通量篩選和基于結構的理性設計，已成為新藥研發(fā)的主要模式。近30年來，全球投入新藥研發(fā)的經費劇增，但新分子實體（NME）的數量并沒有相應增加，投入產出比失調，分析其原因是：第一，所選定的靶標未必或較少與疾病關聯(lián)，缺乏臨床數據或動物模型數據的支持；第二，離體的蛋白與機體中的蛋白所處的環(huán)境差異很大，例如體外實驗是分子直接相互作用，而體內蛋白所處的環(huán)境有血液、營養(yǎng)物和激素的供應以及反饋機制的調節(jié)，會減弱或緩沖藥物對蛋白的作用；第三，疾病作為一個系統(tǒng)具有穩(wěn)定性，一些重要的疾病如腫瘤、代謝性和CNS疾病等一旦形成就非常頑強和皮實，以致抑制單一靶標不能影響疾病的整體狀態(tài)。雙靶標作用的優(yōu)勢：同時干擾兩個或多個環(huán)節(jié)可提高治療的效果。（多數的中樞神經系統(tǒng)和心腦血管的藥物大都作用于多種受體靶標。奧氮平(olanzapine，80)對至少10個受體亞型的拮抗作用達nmol/L水平，最初被貶為“賴藥”(dirtydrug)，卻是世界銷量領先的抗精神病藥物。非甾體抗炎藥阿司匹林、降血糖藥二甲雙胍以及抗白血病藥物伊馬替尼(imatinib，81)等都是作用子多靶標的藥物。）多種藥物組合治療效果優(yōu)于單一藥物的治療，也說明多靶標作用的優(yōu)勢。在不少情況下，作用于雙靶標的藥物要比高選擇性的單一靶標的藥物更優(yōu)勝。兩個藥物同時作用于兩個靶標，產生協(xié)同作用，表現(xiàn)為活性強度的增加或藥效的提高。這種效果也可以在藥物的不同劑量或濃度比例的組合下發(fā)生，Borisy等用實驗方法設置不同組合的濃度與比例，得到濃度-效應的三維圖，提示以不同濃度和比例的組合，都可產生增效的協(xié)同效果。雙或多靶標藥物的實現(xiàn)方法】1、藥物組合實現(xiàn)多靶標的作用：為了達到雙靶標藥物治療目的，可有兩種策略：一是將不同的藥物作組合治療，或組合成單一制劑，實現(xiàn)雙靶標治療，這是臨床上普遍應用的方法；另一是作用于兩個或多個靶標的單一化合物的策略，這是當今新藥分子設計的活躍領域。2、多種藥物的組合策略：1).用藥靈活，可以調節(jié)藥物組分間的比例，并由此揭示靶標的分布、強度以及靶標的生物化學計量；2).組合的藥物治療類型和化學結構非常廣泛，速度快，投入低；3).實現(xiàn)個性化給藥，根據患者的藥理遺傳組學，調整不同的組方和劑量；4).在臨床證明單一藥物有效、作用機理明確的基礎上合并用藥，因而成功的概率高；5).可以實現(xiàn)序貫性給藥，發(fā)揮最大的治療效果。要注意的問題：1.需要確證配伍的合理性；2.要實現(xiàn)藥效與藥代在一個劑型中協(xié)調；3.可能發(fā)生藥物-藥物相互作用；4.要向藥政部門論證合用的根據，需進行一系列對照試驗，證明組合的藥物及劑量的合理性。3、作用于多靶標的單一化合物的策略：優(yōu)點—1.是單一藥物，研發(fā)過程與常規(guī)的新藥相同；2.用藥方便，無組合用藥的劑量和比例問題；3.沒有組合藥物可能出現(xiàn)的藥物-藥物相互作用；4.是新化學實體，避免知識產權的糾紛。方法—1.用理性設計的方法研發(fā)選擇性作用于雙靶標的藥物較難；2.用分子設計方法發(fā)現(xiàn)雙靶標作用的先導物難，結構優(yōu)化成有相同或相近的活性難度大，一個分子需要滿足每個靶標的藥效和藥代性質的要求；3.無法實現(xiàn)序貫性給藥。【雙靶標藥物的分類】藥物作用的靶標可以是兩種不同受體，例如作用于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的藥物，由于GPCR在結構上、生化功能上甚至物理性質上有相似性，比較容易實現(xiàn)GPCR雙靶標藥物的設計。其配體為內源性胺，如去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺和組胺等作用的特異性都取決于跨膜蛋白第3個螺旋上的天冬氨酸殘基和其他因素的相互作用。這些受體的調節(jié)劑也因此有相似的藥效團特征。然而，這種相似性也具有雙刃劍性質，既是設計多靶標分子的結構依據，也有可能發(fā)生多余的非選擇性結合，產生不良反應。作用于雙受體的藥物，可以是雙激動劑，雙拮抗劑，或一個是激動劑，一個是拮抗劑。【兩個酶的抑制劑】:以兩個酶為靶標的分子設計是常見的策略，1、兩個酶可以是級聯(lián)反應中的上下游關系，例如抗炎、抗過敏和抗哮喘藥物的靶標環(huán)氧合酶、5-脂氧酶和血栓烷A2合成酶等，都是起源子花生四烯酸氧化代謝的級聯(lián)反應中不同酶系，它們的產物如PGE2,白三烯和血栓烷A2等均為炎癥和過敏性介質，因而同時抑制兩種酶有利于提高療效。2、兩種酶也可以是酶的不同亞型，這在受體-酪氨酸蛋白激酶家族中尤為常見。酪氨酸蛋白激酶是一受體超家族的胞內具有催化活性的蛋白片段，具有酪氨酸激酶活性和自磷酸化位點，雖然受體的膜外蛋白的氨基酸序列不相同，但酪氨酸激酶的結構域有相似性，所以有可能設計作用于兩個激酶的抑制劑。例如前述的治療慢性髓細胞白血病的伊馬替尼是Ab1、PDGFR和c-KIT三種激酶的抑制劑。治療乳腺癌的拉帕替尼(lapatinib，82)為EGFR和HER2(erbB2)激酶抑制劑，抑制信號轉導系統(tǒng)。奧馬曲拉(omapatrilat，83)對血管緊張素轉化酶(ACE)和中性內肽酶(NEP)雙重抑制，產生具有相似的生理功能，所以ACE和NEP是設計抗高血壓和心肌梗死藥物的靶標。3、同時作用于受體和酶的雙功能分子：如果病理過程伴有酶活性的提高，導致更多的產物激活受體而加劇病情，可采用同時抑制酶和阻斷受體活性的設計策略，產生協(xié)同作用。從酶的功能看，其反應產物與活性中心有必然的互補性，若產物又是受體的天然激動劑，與受體結合部位的識別與結合也會有互補性，換言之，酶和受體活性中心的結構相似性，構成了設計這類雙靶標的根據。例如同時抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受體，成功地研發(fā)了防止血栓形成的藥物特波格雷(terbogrel，84)。毒蕈堿M1受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑都是治療阿茨海默病的靶標，同時激動M1受體并抑制膽堿酯酶的化合物，成為研制治療老年性癡呆藥物的途徑。例如抗抑郁藥米那普令(minaprine，85)是M1受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶弱抑制劑，進而設計出新型的激動受體/抑制酶系的活性化合物。3、同時作用于受體與轉運蛋白或離子通道的雙功能分子：內源性物質的受體及其轉運蛋白常常是研發(fā)中樞神經系統(tǒng)藥物的靶標，其中5-HT1A受體拮抗劑和5-羥色胺重攝取抑制劑被廣泛用作抗抑郁藥物，例如SB-649915(86)對兩個靶標的親和力分別為pKi=9.5和8.2，而對其他靶標的作用pKi均低于6.3。LabedihedilolA(87)兼有α和β1-腎上腺能受體抬抗作用和鈣通道阻斷活性，在結構上具有腎上腺能受體和鈣通道拮抗作用的片段，是抗高血壓藥物。雙靶標分子設計的方法】研發(fā)作用于雙靶標化合物的總體過程與單靶標藥物沒有本質區(qū)別，發(fā)現(xiàn)先導物可以基于知識或理性的分子設計，分析現(xiàn)有臨床應用的藥物或活性化合物的結構，通過藥物化學或分子模擬方法設計新的分子；或是通過隨機篩選或目標庫的活性評價獲得苗頭或先導物。這些途徑所得到的作用于雙靶標的苗頭或先導物，可能有以下三種情況：（1）得到兩個化合物M1和M2，分別對靶標A和B有活性；（2）得到一個化合物M，對A合B都有選擇性活性，但強度不同；（3）M除對A、B有活性外，還對靶標C有作用，因而有非選擇性的“多余”的活性。對于上述不同的情況，在優(yōu)化過程中，應采取不同的方略：（1）得到兩個化合物M1和M2，分別對靶標A和B有活性。在（1）的情況下，若M1和M2沒有相似性，則通過連接基（linker）將M1和M2連接成新的分子M。這樣得到的M分子尺寸大于原來的分子，分子質量加大，而且有相當部分的原子互為多余存在，因而配體效率較低。如果M1和M2具有相似性，則共用相似部分，用融合或并合的方式形成新的分子M。相似的比例越大，合并節(jié)省的原子越多，提高了配體效率，有利于改善物化和藥代性質。（2）得到一個化合物M，對A合B都有選擇性活性，但強度不同。（2）的情況是對兩個靶標呈現(xiàn)有活性，但差異較大。在優(yōu)化過程中要調整活性強度和比值，使趨于合理和平衡，達到活性的和諧。要避免活性差異過大而出現(xiàn)治療過程中的顧此失彼的后果。（3）M除對A、B有活性外，還對靶標C有作用，因而有非選擇性的“多余”的活性。對于上述不同的情況，在優(yōu)化過程中，應采取不同的方略。對（3）情況則是去除不希望有的多余的作用，只保留所需要的靶標活性?！具B接型雙靶標分子】連接型雙靶標分子是用不同長度的連接基（L）將兩個藥物分子（A和B）連接起來，由于兩個分子的藥效團缺少共性，所以保留了原來分子的全部結構特征。如果連接基可化學或代謝裂解，則在體內分解成兩個獨立的配體分子A和B，分別作用于A和B的靶標：A—L—B→A+B+（L）。1.釋放一氧化氮的非甾體抗炎藥：一些傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥抑制前列腺素的生成，伴隨胃腸道黏膜的損傷，為了消除非甾體抗炎藥的不良反應，分子中引入產生一氧化氮(NO)的基團。NO是內源性調節(jié)物質，是由一氧化氮合酶催化生成，對于保護胃腸道黏膜起重要作用，其作用類似于內源性的前列腺素的效果?；衔颪CX-4016(88)是可以釋放NO的阿司匹林，通過間羥基芐醇分別被羧基和亞硝酸酯化，在體內釋放出阿司匹林和硝酸鹽，后者經一氧化氮合酶轉化成NO，分別起到抗炎作用和黏膜保護作用。非甾體抗炎藥與產生一氧化氮的亞硝酸酷相偶聯(lián)的化合物還能夠抑制細胞增殖和癌預妨作用。一氧化氮還可啟動心血管系統(tǒng)的分子機制，抑制血管收縮和血小板聚集以及調節(jié)白細胞在內皮細胞上的黏附，因而在昔布類COX-2抑制劑中引入NO供體，可降低因過強的選擇性致使前列環(huán)素減少引起的心血管事件。例如處于臨床試驗研究的西米昔布(cimicoxib，89)甲氧基用乙二醇連接基代替，經亞硝酸酯化得到化合物90，仍保持對COX-2酶的選擇性，井有較強的擴張血管作用。2.阿片受體激動劑：化合物91是通過寡聚甘氨酸鏈連接阿片受體的兩個激動劑的實例，為非裂解性的雙靶標分子。那曲吲哚(naltrindole)和ICI-199441分別是阿片δ和κ受體激動劑，Portoghes等變換不同長度的連接基調整兩個激動劑之間的距離，表明91的鎮(zhèn)痛活性強子兩個單獨應用的藥物，由此還證明了激動阿片受體的鎮(zhèn)痛作用是由受體的異二聚體參與的過程。3.核苷類和非核苷類HIV逆轉錄酶雙重抑制劑：這是作用于同一靶標但兩個不同位點、非裂解性的雙靶標作用的實例。HIV逆轉錄酶是艾滋病毒復制過程的關鍵酶，長期應用核苷類藥物(NRTI)如拉米夫丁或扎西他定(zalcitadine)會產生耐藥性，同樣，只用非核苷類藥物（NNRTI)如HEPT類藥物也會出現(xiàn)耐藥作用。核苷類藥物結合于酶活性中心，而非核苷類抑制劑結合于酶的變構位點，Pontikis等將這兩類抑制劑用長鏈連接基結合，得到作用于逆轉錄酶的兩個位點的新分子92，對HIV的抑制方式與原藥物不同。3.烷化劑與EGFR激酶抑制劑的結合：將含有抑制激酶的分子片段與烷化劑相結合，前者參與阻斷細胞信號通路的環(huán)節(jié)，后者對癌細胞DNA發(fā)生烷化作用，通過兩種機制抑制癌細胞的生長,.降低對正常細胞的損傷。EGFR受體激酶抑制劑與β-氯乙氨基的烷化劑經疊氮相連接，化合物93在體內水解成4-苯氨基喹唑啉和β-氯乙基β-偶氮乙胺，分別結合于EGFR激酶以及烷基化DNA，該化合物對EGFR的抑制作用IC50=0.0044μmol/L；對實體瘤細胞DUl45抑制的lC50=2.6umol/L。而鹽酸氮芥對實體瘤細胞DUl45抑制的lC50=7.6μmol/L。圖12-7是雙靶標分子的作用過程。【融合型分子】如果先導物M1和M2的藥效團有部分相同的特征，可共用相同部分，使M1和M2融合成一個分子M，M仍保留了原來各自的藥效團，猶似M1和M2直接相連。融合的位點不應干擾藥效團與靶標的結合，為此，常常借助分子模擬技術，將融合部位安排在酶或受體結合腔非關鍵處。M的分子質量顯然低于(M1+M2)的分子質量，但一般高于M1或M2,由于分子加大，有時會出現(xiàn)溶解性和口服利用度問題。1.5-羥色胺重攝取抑制劑和5-HT1A拮抗劑——抗抑郁藥物：5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑(SSRI)是治療抑郁病的一線用藥，其作用是提高5-HT的神經傳導，但有抑制神經元的發(fā)放的副作用，抵消了部分抗抑郁效果，而且SSRI給藥后起效慢。可同時使用5-HT1A自調受體(autoreceptor)拮抗劑加以彌補。同時應用5-HT1A受體拮抗劑和SSRI抑制劑，可提高抗抑郁效果?；衔?7具有拮抗5-HT1A受體作用，98是SSRI抑制劑，分析構效關系，磺酰胺片段部是必需基團，97中的苯丁胺基用98中的吲哚哌啶片段代替，將黑框中的片段融合成新的分子99，99仍保持了原來的藥效團，卻節(jié)省相當大的結構片段，由單靶標作用的97(相對分子質量308)和98(相對分子質量444)，演化成雙靶標抑制劑99的相對分手質量為358。99對5-HT1A和SSRI的Ki值分別為0.9nmol/L和1.5nmol/L。2.5-脂氧酶抑制劑與組胺H1受體拮抗劑治療過敏性哮喘組胺和白三烯是引起過敏和炎癥的重要介質，抑制5-脂氧酶(5-LOX)可降低白三烯的生成。阻斷組胺的介導并阻止白三烯的生成的雙重抑制劑，是研制新型抗過敏性哮喘的兩個環(huán)節(jié)。西替利嗪(cetirizine，100)和齊留通(zileuton，101)分別是H1受體和5-LOX抑制劑，UCB-35440(102)融合了西替利嗪的二苯甲基哌嗪的片段和齊留通的N-羥基脲藥效團，對H1受體拮抗作用KillOnmol/L，對5-LOX抑制作用IC50=lOO~l80nmol/L，可降低LTB4的生成。體內試驗對卵清蛋白致敏的豚鼠，灌胃2mg/kg可抑制組胺誘發(fā)的支氣管收縮，臨床用于治療過敏性哮喘，現(xiàn)處于II期試驗階段。102分子尺寸加大，生物利用度較低。將酪氨酸激酶bcr-abl抑制劑伊馬替尼(imatinib，103)與DNA烷化劑三氮嗪相結合得到化合物104，仍保持了對激酶bcr-abl抑制作用，同時賦予分子對癌細胞DNA的損傷，104對abl抑制的IC50=0.028μmol/L，對K562細胞抑制的IC50=0.113μmol/L，用于治療慢性髓細胞白血病。3.奧美曲拉對ACE和NEP雙重抑制:血管緊張素轉化酶（ACE）是含鋅的羧二肽酶，其功能是將血管緊張素Ⅰ（十肽）水解成血管緊張素Ⅱ（八肽），后者具有強效血管收縮作用并促進醛固酮釋放，使血壓升高，因而ACE抑制劑可治療高血壓和心肌梗死。中性內肽酶（NEP）是含鋅的內切酶，高表達于腎近端小管的紋緣上皮細胞，功能是降解心鈉素（ANP），后者為28肽，促進cGMP的生成，使血管舒張，抑制醛固酮，所以抑制NEP可降低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)與心鈉素系統(tǒng)對血管、鈉、水和醛固酮的作用是相反的。同時抑制ACE和NEP兩個酶，是設計抗高血壓和心肌梗死的雙重作用藥物的根據。血管緊張素受體和內皮素受體雙重拮抗劑——治療高血壓和心力衰竭?！静⒑闲头肿印坎⒑闲头肿映３Ｊ墙涬S機篩選得到的具有雙（多）重作用的化合物，分子中隱含了各個靶標的藥效團，其中一些特征是共有和共用的。并合型分子也可以根據已知的活性分子M1和M2存在有相同的藥效團，合并成一個連續(xù)的分子M而無需加入連接基。并合型分子比融合型分子更簡化了分子，分子質量較小，因而是設計多靶標藥物分子的理想策略。1、α2腎上腺能拮抗劑和5羥色胺重攝取抑制劑的并合——抗抑郁病藥物2、環(huán)氧合酶和5-脂氧酶雙重抑制劑【雙靶標藥物的物理化學性質】雙靶標作用的分子需要滿足兩個靶標對藥效團的要求，所以大都用連接、融合或并合的方法將兩個藥效團組合成一個分子，新分子的尺寸和分子質量以及結構的復雜性往往超過原來的分子，例如雙靶標藥物的平均相對分子質量大于500，c㏒P大于5，一般高于臨床應用的口服藥物的標準，而且由于親脂性和分子的柔性加大，溶解性和口服吸收降低，對于需要長期服用治療慢性疾病，口服對藥代動力學是不利的。設計雙靶標藥物分子的困難性在于限制性因素多和改造的自由度小。在藥效學方面，要求分子對兩個靶標具有選擇性作用，不應對其他靶標有多余的活性；在作