誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿事件病例報(bào)告的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿事件病例報(bào)告的系統(tǒng)評(píng)價(jià)>【摘要】目的評(píng)價(jià)誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿事件的發(fā)生原因、患者神經(jīng)損害的特點(diǎn)、搶救措施和預(yù)后。方法使用電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中英文紙質(zhì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)絡(luò)引擎三種方法檢索誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿的病例報(bào)告，使用spss15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果最終納入32例病例報(bào)告，分析顯示鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿后患者結(jié)局不良，多數(shù)患者(25/32)結(jié)局為死亡，存活病例伴隨下肢癱瘓或四肢癱瘓后遺癥?；颊吲R床進(jìn)展過(guò)程表現(xiàn)為上行性腦脊髓病。早期識(shí)別錯(cuò)誤并及時(shí)實(shí)施腦脊液腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)可以提高患者的生存概率。不同外科治療措施組間、是否使用葉酸治療組間、是否使用谷氨酸治療組間和是否使用維生素b6組間的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論及時(shí)進(jìn)行腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)、使用葉酸、谷氨酸對(duì)搶救患者生命十分重要，但難獲得滿意的臨床轉(zhuǎn)歸，因此關(guān)鍵在于實(shí)施有效的預(yù)防措施?！娟P(guān)鍵詞】長(zhǎng)春新堿;注射，脊髓;系統(tǒng)評(píng)價(jià)evaluationoncasereportsofinadvertentintrathecalvincristineadministrationliuhuihui,xuchang,mahuilai,zengguang.epidemiologicaloffice,chinesecenterfordiseasecontrolandprevention,beijing100050,china【abstract】objectivetoevaluatethereasonsforintrathecaladministrationofvincristine,thecharacteristicsofpatientswithnervedamage,andtheeffectiverescuemeasuresandoutcomeprognosis.methodselectronicliteraturedatabases,englishandchinesepaperdocumentsdatabases,andnetworkengineweresearchedforcasereportsofinadvertentintrathecalinjectionofvincristine.spss15.0wasusedforstatisticalanalysis.resultsanalysisof32casesreportshowedthattheintrathecalinjectionofvincristineinpatientshadadverseoutcome.ofthesecases25ledtodeath,andsurvivalofcaseswasassociatedwithlowerlimbparalysisorquadriplegia.fatalitiesappearedduetoaprogressivelyascendingmyeloencephalopathy.earlyrecognitionandimmediatetreatmentwithcsfdrainageappearedtobetheonlyinterventionthathadimprovedpatients’survival.thesurvivalcurvesofdifferentsurgicaltreatments,whetherornottousefolicacidtreatment,whetherornottouseglutamatetreatment,whetherornottousepyridoxinetreatment,wasasignificantdifference.conclusionstimelyventriculolumbarwashout,usingfolicacidtreatmentandglutamatetreatmentappearcritical.itisdifficulttoobtainsatisfactoryclinicaloutcome,sothekeyliesintheimplementationofeffectivepreventivemeasures.【keywords】vincristine;injections,spinal;systemevaluation長(zhǎng)春新堿作為抗腫瘤藥物用于臨床治療長(zhǎng)達(dá)40多年，主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤等治療[1]。WWW.133229.COm長(zhǎng)春新堿僅用于靜脈注射，有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，是一種嚴(yán)禁用于鞘內(nèi)注射的藥物。由于缺乏有效的解毒劑，長(zhǎng)春新堿誤行鞘內(nèi)注射會(huì)造成嚴(yán)重的神經(jīng)損害，這種損害常常是致命的。從1968年第1例長(zhǎng)春新堿誤行注入患者鞘內(nèi)的病例報(bào)告公開(kāi)發(fā)表以來(lái)，陸續(xù)有此類文獻(xiàn)相繼報(bào)道[1,11]。為了解誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿事件的發(fā)生原因、患者神經(jīng)損害的特點(diǎn)、有效的搶救措施和預(yù)后等，有必要對(duì)現(xiàn)有的證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。1資料與方法1.1納入標(biāo)準(zhǔn)納入所有誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿的病例個(gè)案報(bào)道。排除敘述不清晰以致無(wú)法填寫(xiě)筆者所設(shè)計(jì)的表格、一稿兩投重復(fù)報(bào)道者。1.2檢索策略使用電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中英文紙質(zhì)文獻(xiàn)和網(wǎng)絡(luò)引擎三種方法進(jìn)行檢索。電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)包括維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、cnki數(shù)字圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、medline、embase、pubmed等7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。中英文紙質(zhì)文獻(xiàn)檢索使用手工檢索國(guó)家圖書(shū)館儲(chǔ)藏的中英文紙質(zhì)。網(wǎng)絡(luò)引擎檢索使用google，yahoo和百度三個(gè)常用的搜索引擎。檢索年限為1968年1月1日,2008年1月1日。對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)，通過(guò)查閱其參考文獻(xiàn)擴(kuò)展檢索范圍，以盡量增加病例報(bào)道文獻(xiàn)資料納入。采取自由詞的方式在題目和摘要中檢索。中文檢索詞為“鞘內(nèi)注射”、“鞘注”、“鞘內(nèi)”、“長(zhǎng)春新堿”“硫酸長(zhǎng)春新堿”。英文檢索詞為“intrathecal”、“intrathecalinjection”、“vincristine”、“intrathecaladministration”、“vincristinumsulfate”、“oncovin”。1.3資料的提取各病例個(gè)案報(bào)道的信息由評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選合格文獻(xiàn)。必要時(shí)通過(guò)email的方式與文獻(xiàn)原作者聯(lián)系，取得詳細(xì)的資料。1.4文獻(xiàn)的記錄及整理記錄文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、篇名、作者、刊名、作者單位、患者性別、年齡、鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿劑量、事件發(fā)生原因、患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后結(jié)局、患者臨床搶救措施等。將以上資料輸入spss15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2結(jié)果2.1檢索情況最初檢索到51篇文獻(xiàn)，除去重復(fù)報(bào)道、敘述不清晰，最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)并能獲得全文的共有31篇文獻(xiàn)，共計(jì)報(bào)道病例32例。其中23篇來(lái)自電子文獻(xiàn)檢索、5篇來(lái)自紙質(zhì)文獻(xiàn)檢索、3篇來(lái)自網(wǎng)絡(luò)引擎檢索。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)2篇，國(guó)外文獻(xiàn)29篇。2.2文獻(xiàn)報(bào)道的時(shí)間和國(guó)家共有11個(gè)國(guó)家報(bào)道了誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿的事件，例數(shù)最多的為美國(guó)，其次是英國(guó)和澳大利亞，最早報(bào)道的文獻(xiàn)始于1968年，最近的報(bào)道為2007年。具體情況見(jiàn)表1。表1病例報(bào)道的國(guó)家和年份情況2.3報(bào)告病例一般情況和原發(fā)病情況32例患者，男性17例，女性15例，年齡最小為1歲，最大69歲，年齡中位數(shù)為16歲。32例患者均為白血病和淋巴瘤患者，具體見(jiàn)表2。表2病例報(bào)道原發(fā)病情況2.4鞘注長(zhǎng)春新堿劑量和識(shí)別差錯(cuò)的時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿最大劑量為3mg，最小為0.3mg，其中30例通過(guò)腰椎穿刺誤入鞘內(nèi)，2例通過(guò)腦室導(dǎo)管注入鞘內(nèi)。文獻(xiàn)中有28例患者記錄了發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿的時(shí)間，其中20例在30分鐘內(nèi)識(shí)別發(fā)現(xiàn)，另外8例患者中，最長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)時(shí)間為5d。2.5鞘注長(zhǎng)春新堿致神經(jīng)損害的臨床表現(xiàn)多數(shù)病人在鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿后，早期會(huì)出現(xiàn)雙下肢疼痛無(wú)力(100%)、尿滯留(84%)、角弓反張(59%)、頭痛(56%)、發(fā)熱(53%)、惡心嘔吐(50%)和眼球震顫(47%)等癥狀，逐漸發(fā)展為下肢深反射消失(97%)、漸進(jìn)性上行麻痹(88%)、吞咽困難(81%)和呼吸衰竭(78%)等運(yùn)動(dòng)功能和感覺(jué)功能障礙，最終發(fā)展為腦病(84%)、嗜睡(84%)、昏迷(84%)和死亡(78%)。多數(shù)患者的結(jié)局為死亡，存活病例7例，其中截癱4例、四肢癱瘓1例、輕癱1例，植物人1例。存活時(shí)間為3,75d，時(shí)間中位數(shù)為14d。2.6鞘注長(zhǎng)春新堿致神經(jīng)損害的外科治療措施效果評(píng)價(jià)28例患者中有24例患者接受了外科治療，即接受了腰椎穿刺腦脊液置換術(shù)或腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)，其中有7例患者存活下來(lái)。2h內(nèi)實(shí)施腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)的存活率最高(75%)。見(jiàn)表3。表3手術(shù)方法與患者預(yù)后情況2.7患者存活時(shí)間影響因素分析使用序貫檢驗(yàn)法比較不同年齡、性別、原發(fā)病、注射劑量、外科治療措施等的生存曲線，發(fā)現(xiàn)不同外科治療措施、是否使用葉酸治療、是否使用谷氨酸治療和是否使用維生素b6治療的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。使用乘積極限法繪制不同外科治療措施的生存曲線(圖1)，其也提示使用腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)可以提高患者的生存時(shí)間。表4生存時(shí)間影響因素分析2.8長(zhǎng)春新堿誤入鞘內(nèi)原因分析事件發(fā)生不單由一種原因引起，在檢索到的文獻(xiàn)中，提及事件發(fā)生的原因有:處方包括其他鞘內(nèi)注射藥物、和其他鞘內(nèi)注射藥物一起貯存和遞送、醫(yī)務(wù)人員經(jīng)驗(yàn)不足、標(biāo)簽缺少和錯(cuò)誤等，具體情況見(jiàn)表5。表5長(zhǎng)春新堿誤入鞘內(nèi)事件的發(fā)生原因3討論有關(guān)長(zhǎng)春新堿的使用差錯(cuò)并不少見(jiàn)，自1968年以來(lái)，全世界共報(bào)告類似事件32起，最近的三起事件分別發(fā)生在香港(2007年)，英國(guó)(2007年)和美國(guó)(2006年)。事實(shí)情況可能遠(yuǎn)不如此，介于事件的敏感性和可能追究法律責(zé)任，許多事件并沒(méi)有報(bào)道。本文研究發(fā)現(xiàn)誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿的病例，其原患疾病主要為白血病和淋巴瘤，這與長(zhǎng)春新堿注射劑的主要適應(yīng)證為上述病癥有關(guān)。長(zhǎng)春新堿的最大限用劑量為2mg，本文中的病例有1例患者注射劑量為3mg，患者在3d后死亡，為存活時(shí)間最短的病例，其他病例均未超過(guò)最大使用劑量。長(zhǎng)春新堿具有神經(jīng)毒性作用，本文的研究對(duì)象在鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿后，均表現(xiàn)為進(jìn)展上行性腦脊髓病。從早期出現(xiàn)雙下肢疼痛無(wú)力、尿滯留、角弓反張等逐漸發(fā)展為呼吸衰竭、嗜睡、昏迷和死亡。多數(shù)患者的結(jié)局為死亡，32例患者中僅存活7例患者，且存活患者結(jié)局不良多為截癱。這些提示，一旦此類事件發(fā)生，給醫(yī)院、醫(yī)生、患者及其家庭造成了災(zāi)難性的影響。對(duì)患者的生存時(shí)間影響因素分析發(fā)現(xiàn)，腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間較為明顯，且搶救措施在2h內(nèi)執(zhí)行，對(duì)提高患者生存概率(6/8)較為有效。但不可否認(rèn)的是，無(wú)論采取何種治療方法，都很難獲得令人滿意的臨床轉(zhuǎn)歸。有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)春新堿靜脈注射后會(huì)迅速的與血漿蛋白、組織結(jié)合，代謝和排泄緩慢，如果誤行至鞘內(nèi)，長(zhǎng)春新堿透過(guò)血腦屏障，被中樞神經(jīng)系統(tǒng)迅速攝取，尚未清除就與微管蛋白結(jié)合[12]。提示在發(fā)現(xiàn)用藥差錯(cuò)后要盡早(至少2h內(nèi))實(shí)施外科治療措施，立即進(jìn)行強(qiáng)有力的腦脊液清洗有利于增加患者生存的機(jī)會(huì)或延長(zhǎng)生存時(shí)間。有學(xué)者[13]認(rèn)為為防止死亡和阻止麻痹平面的上升，必須立即開(kāi)始以下的治療:?通過(guò)腰椎穿刺取出盡可能多的腦脊液。?在腦室內(nèi)置入導(dǎo)管，用乳酸林格液和新鮮血漿灌洗腦脊液進(jìn)行24h持續(xù)灌注，腦脊液通過(guò)腰椎穿刺引流。灌注速度為乳酸林格液150ml/h，新鮮的冰凍血漿稀釋液(每1l乳酸林格液中加入25ml冰凍新鮮血漿)以75ml/h的速度滴注。?靜脈給予谷氨酸、葉酸、激素等。本文的生存時(shí)間影響因素分析結(jié)果也支持上述推薦治療方法。對(duì)誤行鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿事件發(fā)生原因分析發(fā)現(xiàn)，差錯(cuò)的發(fā)生多不是單一因素造成的，而是各種相互影響的系統(tǒng)差錯(cuò)和人為差錯(cuò)，最為常見(jiàn)的原因是處方包括其他鞘內(nèi)注射藥物、和其他鞘內(nèi)注射藥物一起貯存和遞送、醫(yī)務(wù)人員經(jīng)驗(yàn)不足和標(biāo)簽缺少和錯(cuò)誤等。2007年7月18日世界衛(wèi)生組織發(fā)布第115號(hào)警示，其中提出預(yù)防鞘內(nèi)注射長(zhǎng)春新堿事件發(fā)生的建議[14]:?在藥品說(shuō)明書(shū)或包裝上進(jìn)一步明確標(biāo)識(shí)“僅用于靜脈注射，其他途徑將產(chǎn)生致死危險(xiǎn)”;?禁止用注射器靜脈推注長(zhǎng)春新堿;?將長(zhǎng)春新堿的注射途徑改為稀釋后靜脈滴注(如用50ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注)。長(zhǎng)春新堿誤行鞘內(nèi)注射后，不僅給患者造成致命傷害，醫(yī)務(wù)人員往往還要承擔(dān)法律責(zé)任。英國(guó)在2002年就曾報(bào)道過(guò)一起醫(yī)師因誤將長(zhǎng)春新堿注入鞘內(nèi)被判處8個(gè)月有期徒刑[5]。因此為杜絕此例事件的發(fā)生，醫(yī)生、護(hù)理和藥學(xué)人員應(yīng)提高對(duì)用藥錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格遵守操作制度，將患者用藥安全性放在首位，在實(shí)踐中尋找更為有效的防范措施?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】[1]gilbarpj,dooloymj.reviewofcasereportsofinadvertentintrathecaladministrationofvincristine:recommendationstoreduceoccurrence[j].asiapacjclinoncol，2007,3(2):5965.[2]qweiderm,gilsbachjm,rohdev.inadvertentintrathecalvincristineadministration:aneurosurgicalemergency.casereport[j].jneurosurgspine,2007,6(3):280283.[3]karcham.vincristine:rightdrug,wrongroute[j].amjnurs,2006,106(1):3132.[4]gilbarpj,carringtoncv.preventingintrathecaladministrationofvincristine[j].medjaust,2004,181(8):464.[5]dyerc.juniordoctorchargedwithmanslaughteraftermedicalerror[j].bmj,2002,325(7365):616.[6]alcaraza,reyc,conchaa,etal.intrathecalvincristine:fatalmyeloencephalopathydespitecerebrospinalfluidperfusion[j].jtoxicolclintoxicol,2002,40(5):557561.[7]kwackek,kimdj,parkti,etal.neuraltoxicityinducedbyaccidentalintrathecalvincristineadministration[j].jkoreanmedsci,1999,14(6):688692.[8]michelagnolimp,baileycc,wilsoni,etal.potentialsalvagethera