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報Meta分析分享和學習收獲Efficacyandsafetyofantiviralprophylaxisduringpregnancytopreventmother-to-childtransmissionofhepatitisBvirus:asystematicreviewandmeta-analysis?影響因子：27妊娠期抗病毒預(yù)防乙肝病毒母嬰傳播的有效性和安全性：一項系統(tǒng)評價和薈萃分析TheLancet.Infectiousdiseases目

錄1.背

景2.方

法2.結(jié)

果3.結(jié)

論5.缺

點

背

景

介

紹01背景介紹慢性乙肝病毒感染的流行病學世界衛(wèi)生組織制定了一項全球戰(zhàn)略消除乙肝病毒的母嬰傳播（MTCT）至關(guān)重要預(yù)防母嬰傳播感染的現(xiàn)有方案及缺陷尋求創(chuàng)新方法：圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防研究結(jié)果有爭議目的：對圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防措施預(yù)防母嬰傳播的有效性和安全性的匯總數(shù)據(jù)進行了最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以便為世衛(wèi)組織新的指南提供信息。相關(guān)研究：1、世衛(wèi)組織的一項評估孕期應(yīng)用富馬酸替諾福韋酯預(yù)防母嬰傳播療效和安全性的觀察性研究，但幾乎沒有對懷孕期間使用抗病毒藥物的潛在危害進行評估。（13）2、使用富馬酸替諾福韋酯的幾項臨床試驗已經(jīng)發(fā)表。（13-16）方

法02方法研究選擇數(shù)據(jù)庫和檢索策略數(shù)據(jù)提取和偏倚風險（質(zhì)量）的評估第一步第二步第三步數(shù)據(jù)分析和證據(jù)質(zhì)量評級第四步研究選擇PICOS原則Participants（研究對象），Intervention（干預(yù)），Control（對照），Outcome（結(jié)局），Studydesign（研究設(shè)計）P:患有慢性乙肝感染的孕婦I：孕期接受任何抗病毒預(yù)防（阿德福韋、恩曲西他濱、恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定、富馬酸丙酚替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯）C:沒有接受任何干預(yù)或安慰劑O:主要終點基于嬰兒HBsAg陽性的MTCT，次要終點是基于嬰兒HBV

DNA陽性的MTCTS:隨機對照試驗（RCT）和非隨機研究研究選擇納入標準：(1)研究的干預(yù)措施使用了任何抗病毒藥物在圍產(chǎn)期進行預(yù)防；(2)符合條件的對照組沒有接受任何干預(yù)或安慰劑；(3)不限研究類型；(4)報告了至少一項以下主要結(jié)果:6-12個月時嬰兒HBsAg陽性或HBVDNA陽性或兩者兼有的MTCT，以及任何嬰兒或母親的不良事件；排除標準：(1)紐卡斯爾-渥太華量表(即≤5分)評估有高偏倚風險的非隨機研究；(2)評論文章、案例報告、社論、會議摘要、綜述；數(shù)據(jù)庫和檢索策略英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Scope和Central

中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方檢索策略：

從數(shù)據(jù)庫建立至系統(tǒng)評價開始，沒有語言限制；

搜索詞：“HBV”AND“antiviraltherapy”AND“pregnancy”；

研究類型：隨機臨床對照試驗和非隨機干預(yù)研究；

有兩位獨立的的評審人員進行篩選，如有異議再進行討論，有必要的話請第三人員進行仲裁數(shù)據(jù)提取和偏倚風險（質(zhì)量）的評估一般資料提取表格：基本信息，參與者特征，干預(yù)特征，結(jié)果等；文獻質(zhì)量評價表格（RCT真實性評價）：選擇偏倚：隨機序列生成；分配隱藏；實施偏倚：對研究對象和干預(yù)者實施盲法；測量偏倚：對結(jié)果測量者實施盲法；失訪偏倚：結(jié)局指標數(shù)據(jù)的完整性；報告偏倚：選擇性報告；其他偏倚newcastle-ottawascale(nos)文獻質(zhì)量評價量表Cochrane

手冊隨機臨床對照試驗非隨機研究（隊列研究、病例對照研究）偏倚風險評估工具數(shù)據(jù)提取和偏倚風險（質(zhì)量）的評估數(shù)據(jù)分析和證據(jù)質(zhì)量評級數(shù)據(jù)分析軟件Revman、Stata、R數(shù)據(jù)分析和證據(jù)質(zhì)量評級異質(zhì)性檢驗探討異質(zhì)性的來源，按亞組分析敏感性分析逐個排除研究，然后排除具有高偏差風險的研究使用指數(shù)統(tǒng)計量來評估統(tǒng)計異質(zhì)性使用固定效應(yīng)逆方差方法評估是否存在亞組效應(yīng)分組依據(jù)：研究設(shè)計、世衛(wèi)組織地區(qū)、開始治療的時間、停止治療的時間、母親的特征、嬰兒免疫預(yù)防方案、用于報告工作的語言、非隨機研究的質(zhì)量、樣本大小和母親病毒載量標準

在隨機對照試驗和非隨機研究中，使用德西蒙尼-萊爾德隨機效應(yīng)模型（RH），通過合并優(yōu)勢比(OR)來評估圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防的有效性。數(shù)據(jù)分析和證據(jù)質(zhì)量評級

使用theGradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvaluations(GRADE)framework（建議、評估、發(fā)展和評價框架）根據(jù)偏差、不一致、不精確、間接和報告偏差的風險來評估初級療效分析和安全性分析的證據(jù)質(zhì)量。AtkinsD,BestD,BrissPA,etal.Gradingqualityofevidenceandstrengthofrecommendations.BMJ2004;328:1490–94.結(jié)

果03圖1：文獻篩選流程獲得文獻（7463）④閱讀全文排除③閱讀題目和摘要排除②排除重復文獻結(jié)果——文獻篩選33項隨機對照試驗和96項非隨機研究

以下抗病毒藥物在三項或更多研究中進行了評估，因此在薈萃分析中進行了評估：富馬酸替諾福韋酯300毫克(19項研究，1092名母親和1072名嬰兒)；拉米夫定100-150毫克(40項研究，2080名母親和2007名嬰兒)；替比夫定600毫克(83項研究，在6036名母親和5,971名嬰兒)。結(jié)果——文獻篩選

提取了以下數(shù)據(jù)：研究特征、6-12個月可檢測到HBsAg的嬰兒數(shù)量、6-12個月可檢測到HBV

DNA的嬰兒數(shù)量以及母嬰安全結(jié)局，包括胎兒和新生兒死亡、早產(chǎn)、先天畸形、產(chǎn)后出血、停用抗病毒藥物后的產(chǎn)后肝炎發(fā)作、抗病毒抵抗力和嬰兒骨密度。結(jié)果——納入文獻特征表（未發(fā)表，見附錄）結(jié)果——納入文獻特征表（未發(fā)表，見附錄）符合條件的文章以英文發(fā)表(n=22)或以中文發(fā)表(n=107)。大多數(shù)研究(129項研究中的121項[94%])發(fā)生在中國。只有8項研究報告了所有登記的母親的乙肝病毒基因型在79項(61%)研究中，納入標準規(guī)定了所有參與者的母體病毒載量基線閾值較高(>5·0log10IU/mL)。83項研究(64%)只包括HBeAg陽性的婦女，9項(7%)研究包括HBeAg陽性和HBeAg陰性的婦女，和一項(1%)研究只包括HBeAg陰性的婦女。其余36項研究(28%)未報告HBeAg陽性情況。所有納入的研究要么排除了合并感染艾滋病毒、丙型肝炎病毒或HDV的婦女，要么沒有報告她們的流行率。在大多數(shù)研究中(129項研究中的102項[79%])，及時為新生兒提供了出生劑量的乙肝疫苗和HBIG。27項研究(21%)沒有明確指出適時給予分娩劑量和HBIG。結(jié)果——文獻質(zhì)量評價圖/表（未發(fā)表，見附錄）33項隨機對照試驗——Cochrane評價量表高風險低風險不清楚主要偏倚來源：實施偏倚、檢測偏倚和失訪偏倚兩項

評估富馬酸替諾福韋酯的5項隨機對照試驗，其中兩項對隨機對照試驗Cochrane評價表的大多數(shù)主要標準的偏差風險較低，其余三項對這些標準的大多數(shù)標準的偏差風險很高或不明確；研究拉米夫定(n=8)或替比夫定(n=21)的隨機對照試驗中，沒有一項對大多數(shù)主要標準的偏差評級風險很低；大多數(shù)是高風險或不清楚的風險。結(jié)果——文獻質(zhì)量評價圖/表（未發(fā)表，見附錄）96項非隨機研究——newcastle-ottawascale(nos)文獻質(zhì)量評價量表

29項(30%)具有高偏倚風險，得分為6，67項(70%)具有低偏倚風險，得分在7-9之間。在檢查三種主要治療方案的非隨機研究中，偏倚風險得分的分布沒有差異。圖2A：使用富馬酸替諾福韋酯300毫克(A)隨機對照試驗圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防MTCT的有效性結(jié)果——異質(zhì)性檢驗干預(yù)措施的非隨機研究數(shù)據(jù)見附錄3(第104-06頁)。MTCT被定義為6-12個月嬰兒的HBsAg陽性。NR=未記錄。圖2B：拉米夫定100-150毫克(B)隨機對照試驗圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防MTCT的有效性圖2C：使用替比夫定600mg(C)隨機對照試驗圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防MTCT的有效性表1：各亞組圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防對MTCT的預(yù)防效果結(jié)果之亞組分析圖3：圍產(chǎn)期較早開始抗病毒預(yù)防與較晚開始抗病毒預(yù)防在預(yù)防MTCT中的有效性比較表2：圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防的安全性結(jié)果——證據(jù)質(zhì)量評級

根據(jù)隨機對照試驗，主要終點的分級證據(jù)質(zhì)量富馬酸替諾福韋酯為高，拉米夫定和替比夫定為中等。盡管非隨機研究的評分較低，但這些研究的結(jié)果與隨機對照試驗一致。

對于隨機對照試驗評估的一些安全性結(jié)果，包括胎兒死亡、新生兒死亡和先天性畸形，富馬酸替諾福韋酯的評分為中等，拉米夫定和替比夫定的評分為低。

相比之下，所有類型的抗病毒藥物在產(chǎn)后出血和產(chǎn)后紅腫方面的評分都很低。結(jié)

論04結(jié)

論

使用三種不同類型的核苷和核苷酸類似物，即富馬酸替諾福韋酯、拉米夫定和替比夫定用于圍產(chǎn)期抗病毒預(yù)防的有效性和安全性的證據(jù)。

隨機對照試驗的薈萃分析顯示，這些抗病毒藥物與MTCT的可能性降低相關(guān)，且合并OR值相似即有效