《抗骨質疏松藥》課件上課講義

《抗骨質疏松藥》PPT課件

全身骨量減少為特征的代謝性骨病:超微結構退變骨強度降低骨的脆性增加骨折危險性增加第一節(jié)骨質疏松Osteoporosis常見的骨折部位破骨細胞吸收骨產生的酶可以降解、吸收礦化的骨質成骨細胞分泌膠原形成類骨質參與骨重建（remodeling）的細胞成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程

破骨前體細胞，骨表面靜止期；②③成熟破骨細胞活化骨吸收；④骨吸收偶聯(lián)期:破骨細胞介導的成骨細胞成熟過程；⑤骨形成期，類骨質分泌；⑥⑦骨礦化骨質疏松的發(fā)病機制及防治原理骨吸收增強骨形成不足骨吸收抑制劑骨形成促進劑

骨礦化促進藥第二節(jié)骨吸收抑制藥antiresorptivedrugs雙膦酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素(Calcitonin)

雌激素（Estrogen）雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)

（SelectiveEstrogenRecepterModulators)

依普黃酮(Iprioavone)

一、

雙膦酸鹽

Bisphosphonates是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物焦膦酸鹽在體內很快被酶水解不能臨床使用雙膦酸鹽可抵抗酶的水解長期吸附于骨表面,抑制破骨細胞介導的骨吸收雙膦酸鹽的化學結構【藥代動力學】口服吸收少,吸收量低于3%；50%被吸收的藥物主要被骨骼攝取,其余的藥物以原形從腎排泄；與骨的羥磷灰石有著很強的親和力

----保留在骨表面長達數(shù)年,緩慢釋放；【作用機制】:雙膦酸鹽存在于骨吸收部位→破骨細胞吞噬雙膦酸鹽→雙膦酸鹽在破骨細胞內轉化為活性產物→滅活破骨細胞依替膦酸etidronate在胞內代謝為細胞毒的ATP類似物抑制破骨細胞活性氨基雙膦酸鹽（阿侖膦酸鹽）在胞內不被代謝，直接抑制膽固醇代謝中的甲羥戊酸途徑誘導破骨細胞凋亡阿侖膦酸鹽（alendronate）抑制骨的吸收抑制成骨細胞產生的細胞因子→抑制骨的形成（缺點）骨質重構是一個雙向過程,抑制骨質吸收的藥物最終也將減少骨質形成——此類藥物還不能完全解決骨質疏松的問題第二代與第三代藥物此作用弱依替膦酸（第一代藥物）是唯一一種抑制骨礦化的雙膦酸鹽→長期使用依替膦酸可以引起骨軟化限制了依替膦酸的臨床應用【臨床應用】高轉換型骨質疏松:絕經(jīng)后婦女骨質疏松，畸形性骨炎預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏松選用阿侖膦酸鹽（Alendronate）:不抑制成骨細胞的骨形成惡性腫瘤引起的骨質溶解、骨痛、高鈣血癥用法:阿侖膦酸鹽（70mg/周）有效、耐受性好——阿侖膦酸鹽可以每周一次給藥，因為它的骨滯留時間很長一種局限性骨病難以控制的破骨細胞的骨吸收,伴有繼發(fā)性的骨形成增加新生骨很脆弱畸形性骨炎糖皮質激素引起的骨質疏松原因ˉCa2+吸收-尿Ca2+排泄ˉ成骨細胞的功能與數(shù)量血Ca2+ˉ甲狀旁腺激素（PTH）分泌-破骨細胞的骨吸收-【不良反應】低Ca2+血癥上消化道癥狀:吞咽困難、食道炎、胃潰瘍第二代與第三代藥物不良反應弱；一周一次給藥（減輕不良反應）；每天早餐前至少30分鐘空腹用200ml溫開水送服，服后保持直立至少30分鐘（避免食道潰瘍）；【禁忌癥】食道動力障礙，如食道遲緩不能、食道狹窄者禁用；嚴重腎損害者、骨軟化癥患者禁用；不能直立至少30分鐘者禁用；.阿侖膦酸鹽:Alendronate(Fosamax?)risedronate(Actonel?)ibandronate(Boniva?)zoledronicacid(Reclast?)----FDA推薦用于骨質疏松的預防與治療雙膦酸鹽的分類與抗吸收效能第一代：短的烴基或鹵化物側鏈

第二代：氨基末端基團第三代：環(huán)狀側鏈1xEtidronate

10xClodronate

100xPamidronate

帕米磷酸鹽

100-1000xAlendronate

1000-10,000xRisedronateIbandronate>10,000xZoledronate降鈣素

Calcitonin(CT)降鈣素:32個氨基酸殘基組成的單肽鏈，由甲狀腺的濾泡旁細胞（C細胞）分泌；鮭魚降鈣素與人類降鈣素相差13個氨基酸殘基，鮭魚降鈣素作用強得多——用于臨床；鮭魚降鈣素:注射或鼻腔噴霧給藥；【藥理作用】降低血鈣和血磷【作用機制】:在骨:直接抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收破骨細胞膜有降鈣素受體；在腎:降鈣素減少Ca2+與磷酸鹽的重吸收；在胃腸道:減少Ca2+的吸收；減少磷酸鹽的吸收；【臨床應用】治療絕經(jīng)后婦女的骨質疏松:療效較差Calcitonin鼻腔噴霧劑（Miacalcin?andFortical?200IUdaily）僅輕度減少椎骨骨折的風險對髖骨或其它的非脊骨骨折無效推薦用于雙膦酸鹽或激素替代療法（更有效）的候選方案惡性腫瘤引起的骨質溶解、骨痛、高鈣血癥——有效阻斷骨吸收、降低血Ca2+【降鈣素的不良反應】很少過敏反應

注射部位潮紅與疼痛——注射給藥鼻液溢——鼻腔噴霧給藥減少破骨細胞的數(shù)量與活性→

減少骨的吸收有效預防絕經(jīng)后婦女骨質疏松;髖骨與椎骨的骨折減少34%；輕度增加膽結石、深靜脈血栓形成風險乳腺癌風險增加20%；雌激素----

激素替代療法

（HRT）雌激素----現(xiàn)在不推薦作為一線治療藥物選擇性雌激素受體調質（SERMs）

----雷洛昔芬RaloxifeneRaloxifene:FDA推薦的第一種SERM，用于絕經(jīng)后婦女的骨質疏松在骨產生與雌激素相似的作用；優(yōu)點:不刺激子宮內膜與乳腺細胞的增殖；不良反應:增加深靜脈血栓形成風險；植物雌激素----

大豆異黃酮（isoflavones）植物雌激素具有很弱的雌激素作用，但是其中的異黃酮類具有中度的骨重建作用；異黃酮類:抑制破骨細胞的活性，而且刺激成骨細胞的活性促進持續(xù)性的骨形成；依普黃酮（Ipriflavone）:預防骨質疏松效果最好的異黃酮類；骨吸收抑制劑和骨形成增強劑作為激素替代療法的一種候選方案；

第三節(jié)

骨形成促進藥

（Bone-formingdrugs）

骨形成促進藥主要指通過促進成骨細胞的活性,進而促進骨形成的藥物主要包括：氟制劑（fluoride）甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）雄激素（androgen）其他：PGE2.生長激素、生長因子等氟制劑（Fluoride）

氟化鈉

Sodiumfluoride（NaF）

一氟磷酸二鈉

Sodiummonofluorophosphate(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺

Glutaminemonofluorophosphate【藥理作用】氟化物在骨形成過程中呈現(xiàn)出雙相性的作用低劑量的氟化物促進成骨細胞增殖分化和成熟,具有促進成骨的作用；高劑量的氟化物將抑制骨形成,嚴重干擾骨質形成和礦化——氟牙斑、氟骨癥；【作用機制】低劑量的氟化物:1.與羥磷灰石結晶中的OH-發(fā)生置換

形成氟磷灰石結晶阻礙骨鈣的動員和移出

對甲狀旁腺激素作用產生抵抗，抑制破骨細胞活性2.抑制成骨細胞的磷酸酪氨酸蛋白磷脂酶（PTPP）的活性提高成骨細胞內磷酸化酪氨酸蛋白底物的水平刺激成骨細胞有絲分裂、增殖，增加骨基質合成

（較強的骨形成促進劑）氟化物在成骨細胞內激活由生長因子受體介導MAPK信號傳導途徑的分子機制示意圖【臨床應用】骨質疏松癥的治療，特別是低轉換型【不良反應】急性毒性:誤服含氟的殺蟲劑及滅鼠藥初期胃腸道反應大氟與血鈣結合，引起低血鈣→中樞興奮、血壓降低、呼吸抑制搶救:靜注葡萄糖酸鈣、Ca(OH)2溶液洗胃慢性毒性骨質硬化:關節(jié)疼痛、壓力性骨折和髖骨骨折氟牙斑:牙表面白紙色斑塊、釉質缺損甲狀旁腺激素

（parathyroidhormone,PTH）

84個氨基酸；甲狀旁腺分泌；血漿Ca2+水平副反饋調節(jié)甲狀旁腺激素分泌——維持血Ca2+穩(wěn)定的主要機制；血漿半衰期少于5minutes【PTH(1-84PTH)的生理作用】骨大劑量PTH增加Ca2+、磷吸收；大量PTH作用于成骨細胞，誘導RANK蛋白合成→RANK蛋白增加破骨細胞的數(shù)量與活性→促進骨更新（吸收與形成）→大量PTH凈效應:增加骨吸收，升高血Ca2+；小劑量PTH促進骨形成，并不增強初期的骨吸收；小劑量PTH激動成骨細胞PTH受體，通過腺苷酸環(huán)化酶，促進骨形成；促進成骨細胞釋放骨生長因子，如IGF-1；腎減少Ca2+排泄；增加磷排泄；胃腸道增加Ca2+、磷吸收；促進腎近曲小管合成1,25-(OH)2D3,間接促進腸道Ca2+吸收；對血漿Ca2+、磷水平的凈效應升高血漿Ca2+水平；降低血漿磷水平；PTH調控骨礦物質的動態(tài)平衡【臨床應用】小劑量重組人PTH(1-34),teriparatide,用于治療骨質疏松PTH(1-34)的生物活性與PTH(1-84)相似；小劑量PTH(1-34)對骨有同化作用（促進骨形成）；可與破骨細胞抑制藥合用；【PTH(1-34)的不良反應】頭痛、嘔吐:低于10%；輕度、早期、短暫的高Ca2+血癥可能發(fā)生，但嚴重的高Ca2+血癥很少見；第四節(jié)

骨礦化促進藥

（mineralizationdrugs）

能夠促進骨礦物質沉積的藥物

鈣劑（Calcium）維生素D（VitaminD）及其活性代謝物

鈣（Calcium）

鈣的功能主要的骨礦物質成分,促進骨礦化；調節(jié)肌肉的收縮與舒張（包括心?。?；參與神經(jīng)傳遞；促進凝血；低血Ca2+的影響:刺激PTH分泌（通過PTH產生作用）:增加破骨細胞活性，增加骨的吸收，使骨骼中的Ca2+向外轉移；減少Ca2+從腎排泄；促進腎生成1,25(OH)2D→促進Ca2+從腸道吸收；長期效應:骨密度降低；增加骨折風險；飲食中Ca2+攝入標準:推薦對高于51歲的男性與女性:

1,200mg/d超過1/2老年婦女與1/4老年男性:

Ca2+攝入不足500mg/d維生素D（VitaminD）維生素D的代謝activemetabolite【vitaminD的生理作用】----維持血Ca2+在正常范圍內小腸通過1,25-(OH)2D3增加Ca2+、磷吸收；腎通過25-(OH)D3與1,25-(OH)2D3減少Ca2+、磷排泄；骨1,25-(OH)2D3增加破骨細胞的數(shù)量與功能，促進骨吸收；關鍵作用:將Ca2+、磷水平維持在適當?shù)钠胶鉅顟B(tài)，以促進骨的礦化；低VitaminD的影響長期:減少骨的礦化；引起骨軟化:在兒童:佝僂病在成人:骨軟化可能與骨質疏松的發(fā)展有關；飲食中VitaminD攝入標準:適當?shù)娜展獗┞叮粚δ行耘c女性，推薦: 51-70歲:10μg/d(400IU) 70歲:15μg/d(600IU)嬰兒:10μg/d(400IU)其它人群:5μg/d(200IU)鈣與vitaminD的臨床應用老年人需要增加Ca2+與vitaminD攝入，在老年人:低Ca2+血癥