卵巢癌診療指南解讀(2022版)

卵巢癌診療指南解讀（2022版）概述在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，而病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首，是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤。本診治指南主要針對卵巢上皮性癌和惡性生殖細胞腫瘤。普通婦女一生中患卵巢癌的風險僅為1%左右。但卵巢癌具有一定的遺傳性和家族聚集特征，目前已知與卵巢癌相關(guān)的遺傳易感基因約有20個，其中以乳腺癌易感基因（BRCA）影響最為顯著。BRCA1和BRCA2胚系突變攜帶者在一生之中發(fā)生卵巢癌的累積風險分別達54%和23%，是卵巢癌的高危人群。輔助檢查>>>>腫瘤標志物檢查血CA125、人附睪蛋白4（HE4）是卵巢上皮癌中應(yīng)用價值最高的腫瘤標志物，可用于輔助診斷、療效監(jiān)測和復(fù)發(fā)監(jiān)測。外科手術(shù)或化療后，87%～94%的卵巢癌病例中血CA125濃度與疾病進程相關(guān)性較好，可提示腫瘤的進展或消退。HE4對卵巢癌的診斷特異性（約90%～95%）高于CA125（76.6%～86.5%）。輔助檢查卵巢惡性生殖細胞腫瘤相關(guān)的標志物包括：甲胎蛋白（AFP）升高可見于卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤；β-hCG升高見于卵巢非妊娠性絨毛膜癌；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）升高見于未成熟畸胎瘤或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤；乳酸脫氫酶（LDH）升高常見于無性細胞瘤；CA19-9升高常見于未成熟或成熟畸胎瘤。輔助檢查>>>>影像學(xué)檢查卵巢癌的主要影像學(xué)檢查方法包括超聲檢查（經(jīng)陰道或經(jīng)腹）、CT、MRI等，可以明確腫瘤形態(tài)、侵犯范圍等，有助于定性診斷；如懷疑有鄰近器官受侵和遠處轉(zhuǎn)移，可相應(yīng)行胃腸造影檢查、靜脈尿路造影檢查和胸部CT檢查等。輔助檢查>>>>細胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查腹腔或胸腔積液細胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)癌細胞。組織病理學(xué)是診斷的金標準。卵巢上皮性癌主要病理類型有：漿液性癌（70%～80%），子宮內(nèi)膜樣癌（10%）、透明細胞癌（10%）、黏液性癌（3%）。卵巢生殖細胞腫瘤主要包括卵黃囊瘤、無性細胞瘤和畸胎瘤三大類，還有一些起源于單胚層的腫瘤。輔助檢查>>>>胃腸鏡檢查在盆腔腫塊患者中需排除胃腸道原發(fā)腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移者，尤其相對年輕，血清CEA升高顯著的患者需行胃腸鏡檢查，排除胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤。手術(shù)病理分期治療手術(shù)和化療是卵巢惡性腫瘤治療的主要手段。1、手術(shù)治療①全面分期手術(shù)：適用于臨床Ⅰ期的卵巢惡性腫瘤患者。目的在于切除腫瘤，全面手術(shù)病理分期，并在此基礎(chǔ)上評價預(yù)后、制定化療方案。治療手術(shù)步驟：（1）取下腹部縱切口，進入腹腔后，首先取腹水行細胞學(xué)檢查。若無腹水，以生理鹽水沖洗腹盆腔，取沖洗液行細胞學(xué)檢查。（2）全面仔細探查腹盆腔內(nèi)臟器，包括所有壁層腹膜表面。除可疑部位取活檢外，還應(yīng)對膀胱腹膜返折、子宮直腸陷凹、雙側(cè)結(jié)腸旁溝腹膜、膈下腹膜（也可使用細胞刮片進行膈下細胞學(xué)取樣）進行活檢。原發(fā)腫瘤若局限于卵巢，應(yīng)仔細檢查包膜是否完整。治療（3）切除全子宮和兩側(cè)卵巢及輸卵管，于橫結(jié)腸下切除大網(wǎng)膜以及任何肉眼可疑的病灶。手術(shù)中盡量完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂。腫瘤所在側(cè)的骨盆漏斗韌帶應(yīng)行高位結(jié)扎以切除。（4）肉眼可疑闌尾表面或系膜腫瘤受累應(yīng)行闌尾切除。由于卵巢原發(fā)黏液性癌并不常見，所以卵巢黏液性腫瘤患者必須對消化道，包括闌尾進行全面評估，以排除消化道來源的可能。（5）雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，切除腹主動脈旁淋巴結(jié)時，上界至少達腸系膜下動脈水平，爭取達腎靜脈水平。治療②腫瘤細胞減滅術(shù)：適用于術(shù)前或術(shù)中評估有卵巢外轉(zhuǎn)移的中晚期患者。手術(shù)目的在于最大程度地切除所有肉眼可見的腫瘤，降低腫瘤負荷，提高化療療效，改善預(yù)后。如初診患者經(jīng)婦科查體及影像學(xué)檢查等綜合判斷有可能實現(xiàn)滿意減瘤（殘存腫瘤≤1cm），則可直接手術(shù)，稱為初次腫瘤細胞減滅術(shù)。治療如判斷難以實現(xiàn)滿意減瘤或年老體弱難以耐受手術(shù)者，則在取得細胞學(xué)或組織學(xué)病理診斷后先行新輔助化療2～4個周期，一般不超過4周期，經(jīng)評估化療有效可以滿意減瘤再行手術(shù)；或者初次減瘤術(shù)后殘存較大腫瘤，經(jīng)化療2～3個療程后再行手術(shù)者稱為間隔（中間）腫瘤細胞減滅術(shù)。治療手術(shù)步驟：（1）取下腹縱切口，全面探查盆腔及腹腔的腫瘤情況。（2）切除全子宮雙附件大網(wǎng)膜及所有肉眼可見的腫瘤。（3）切除能夠切除的腫大或者可疑受累的淋巴結(jié)。如果盆腔外腫瘤病灶≤2cm者行系統(tǒng)的雙側(cè)盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，切除范圍同全面分期手術(shù)。（4）闌尾切除的原則同全面分期探查術(shù)。（5）為實現(xiàn)滿意減瘤術(shù)，可根據(jù)轉(zhuǎn)移灶所在部位，切除部分腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰體尾、輸尿管及剝除膈肌和其他部位腹膜。治療③再次減瘤術(shù)：對完成初次或間隔減瘤術(shù)并接受化療后復(fù)發(fā)患者進行的再次腫瘤細胞減滅術(shù)。手術(shù)適應(yīng)證為鉑敏感復(fù)發(fā)患者，即一線化療末次治療結(jié)束后至復(fù)發(fā)的間隔時間大于6個月者，且預(yù)計復(fù)發(fā)病灶可以完全切除，達到無肉眼殘存腫瘤者，可考慮再次腫瘤細胞減滅術(shù)。再次腫瘤細胞減滅術(shù)和初次腫瘤細胞減滅術(shù)有所不同，僅獲R0切除的患者可從再次減瘤術(shù)中獲益。治療④降低風險輸卵管-卵巢切除術(shù)：推薦BRCA1/2胚系突變攜帶者在完成生育后接受降低風險輸卵管-卵巢切除術(shù)（RRSO）。對于BRCA1胚系突變攜帶者，推薦接受RRSO的年齡在35～40歲。鑒于BRCA2胚系突變攜帶者卵巢癌發(fā)病年齡較BRCA1胚系突變攜帶者晚8～10年，BRCA2胚系突變攜帶者接受RRSO的年齡可推遲至40～45歲。治療RRSO手術(shù)有幾點注意事項：可行腹腔鏡下手術(shù)；進入腹腔后先行盆腔沖洗液細胞學(xué)檢查；切除輸卵管時應(yīng)自傘端至壁內(nèi)段完整切除輸卵管；如卵巢或輸卵管與周圍腹膜粘連，切除粘連的腹膜；切除的卵巢和輸卵管應(yīng)全部取材進行病理評價，以免漏掉隱匿性癌的存在。治療2、化療化療是卵巢上皮癌治療的主要手段，在卵巢癌的輔助治療、復(fù)發(fā)治療中均占有重要的地位。①一線化療：經(jīng)全面分期手術(shù)后確定為ⅠA或ⅠB期的低級別漿液性癌或G1子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察，ⅠA或ⅠB期/G2的子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后可觀察也可化療。治療其余患者都應(yīng)接受輔助化療，Ⅰ期患者3～6個周期化療（I期HGSC建議化療6周期），Ⅱ～Ⅳ期患者推薦6個周期化療。對于滿意減瘤的Ⅱ～Ⅲ期患者可考慮選擇腹腔化療。一線化療包括術(shù)后輔助化療和新輔助化療。新輔助化療以紫杉醇聯(lián)合卡鉑為首選，術(shù)后輔助化療方案為紫杉類/鉑類或多柔比星脂質(zhì)體/卡鉑的聯(lián)合化療。治療卵巢生殖細胞腫瘤的化療方案包括博來霉素+依托泊苷+順鉑（bleomycin＋etoposide＋cisplatinum，BEP）、紫杉醇+鉑類、依托泊苷+卡鉑等。推薦的一線化療方案為BEP。除ⅠA/IB期無性細胞瘤、IA期胚胎性癌或卵黃囊瘤和ⅠA期/G1未成熟畸胎瘤外，其余患者均需化療。Ⅰ期患者術(shù)后化療3～4個周期，Ⅱ期及以上晚期患者，應(yīng)根據(jù)腫瘤殘存情況治療4～6個周期；或化療前血清腫瘤標志物陽性，則可在標志物轉(zhuǎn)陰后，再治療2～3個周期。惡性的卵巢性索間質(zhì)腫瘤可選擇BEP方案或紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療。治療②二線化療：卵巢癌復(fù)發(fā)后或一線化療中進展者采用二線化療。末次化療至復(fù)發(fā)的時間間隔是影響二線治療效果的主要因素。據(jù)此將復(fù)發(fā)腫瘤分成2類：（1）鉑耐藥復(fù)發(fā)：腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線治療中無效（鉑類難治型），或化療有效但無化療間隔＜6個月復(fù)發(fā)者（鉑耐藥型）；（2）鉑敏感復(fù)發(fā)：腫瘤在鉑類為基礎(chǔ)的一線化療中有效，無化療間隔≥6個月復(fù)發(fā)者。治療對于鉑敏感復(fù)發(fā)的病例，首先判斷是否適合再次減瘤術(shù)，不適合手術(shù)或者再次減瘤術(shù)后仍需接受含鉑的聯(lián)合化療，可選擇的方案包括：卡鉑/紫杉醇3周方案、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體、順鉑/吉西他濱、卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇等，有效率為30%～80%。上述化療方案均可考慮聯(lián)合貝伐珠單抗。黏液性癌選擇5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑或卡培他濱/奧沙利鉑方案。治療對于鉑耐藥復(fù)發(fā)的病例，再次化療效果較差，治療目的應(yīng)更多考慮患者的生活質(zhì)量，延長生存期。應(yīng)鼓勵耐藥復(fù)發(fā)患者參加臨床試驗。對鉑耐藥復(fù)發(fā)者，首選非鉑類單藥（多柔比星脂質(zhì)體、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他濱、紫杉醇周療、拓撲替康）±貝伐珠單抗，有效率10%～25%。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、卡培他濱、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、培美曲塞和長春瑞濱。治療3、靶向治療①多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑：目前已經(jīng)在我國上市的PARP抑制劑及適應(yīng)癥（我國獲批）為：（1）奧拉帕利：BRCA1/2突變的晚期卵巢癌一線化療有效（完全緩解或部分緩解）后的維持治療、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。治療（2）尼拉帕利：卵巢癌一線化療或鉑敏感復(fù)發(fā)化療達完全緩解或部分緩解后的維持治療，不考慮BRCA1/2突變狀態(tài)。（3）氟唑帕利：胚系BRCA1/2突變的二線化療后鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療以及鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療。（4）帕米帕利：胚系BRCA1/2突變的既往經(jīng)二線及以上化療的復(fù)發(fā)卵巢癌。治療②抗血管生成藥物：貝伐珠單抗在卵巢癌的一線治療、鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)的治療中均有價值。貝伐珠單抗在化療期間和化療同步應(yīng)用，如有效，在化療結(jié)束后單藥維持治療。無論在一線治療還是復(fù)發(fā)治療中，與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有助于延長患者的無進展生存時間。貝伐珠單抗還可與奧拉帕利聯(lián)合用于BRCA1/2突變以及HRD陽性卵巢癌患者一線化療+貝伐珠單抗治療有效后的維持治療。用藥前消化道穿孔風險較高（腸道受累、合并腫瘤導(dǎo)致的腸梗阻等）的患者不推薦使用貝伐珠單抗。治療4、免疫治療免疫治療主要涉及免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）、腫瘤疫苗、過繼性細胞免疫治療等方面。免疫治療為卵巢癌的治療開辟了新的方向，但仍需探索有效的療效相關(guān)生物標志物，有助于確定能夠從該類藥物中獲益的人群。預(yù)后卵巢上皮癌一線鉑類聯(lián)合紫杉類化療的有效率達80％以上，其中一半以上達到腫瘤完全緩解，但即使達到完全緩解的患者仍有50%～70%復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間