生物醫(yī)學材料與生物體間的相互作用

四、生物醫(yī)學材料引起的感染、鈣化和腫瘤

(Infection,CancerandCalcificationcausedbyBiomedicalmaterials)

生物醫(yī)學材料植入體內對宿主人

體的影響是一個相當復雜的病理

過程。其中感染、鈣化和腫瘤這

些現象的臨床意義極其重要。（一）感染PART1感染是植入材料在臨床上最常見的主要并發(fā)癥之一，植入患者的大約１％～１０％發(fā)生感染。在美國，每年因使用高分子材料引起的感染已超過８５萬例。對植入感染機理還缺乏了解，因此預防和處理由植入引起的膿毒敗血癥還依然只能靠臨床經驗。表３-４一些植入術后感染率的臨床統(tǒng)計01植入高分子替代物手術名稱感染率（％）02使用含抗菌素骨水泥固定的全關節(jié)置換手術１～４03心臟瓣膜置換術１～４04人工血管置換術１～６05心臟起搏器植入術１～２06材料植入體內或與人體組織血液接觸可通過以下途徑引起感染。植入手術過程中，對上皮和粘膜屏障的損傷，給微生物提供了進入血液循環(huán)和深部組織的途徑。在生產或植入過程中，由于污染了無菌材料，從而使微生物不可避免地進入患者體內。植入物本身具有很強的加重組織感染的易感性。細菌或其它微生物進入體內組織的正常反應包括有巨噬細胞自由遷移到感染部位和炎癥細胞相繼發(fā)生作用。植入的材料通過限制巨噬細遷移到感染組織，從而阻斷抗感染生理過程，也有可能是從植入物中釋放可溶性成份或表面—介質間相互作用，干擾巨噬細胞的殺菌機制。重要的是植入物周圍高密度纖維組織包膜形成后可起機械性屏障作用，阻止巨噬細胞遷移到界面，使得細菌在植入物附近存活下來。通過消除宿主的防御機制,植入物部位的壞死組織將使感染浸入和擴散。有可能由于植入物對不同微生物的吸附和炎癥反應有差異，使得引起感染的能力隨植入材料化學性能不同而有很大差別。形態(tài)也與感染有關，單纖維材料似乎比有孔或復合纖維材料具有更強的抗感染能力。在植入物引起感染的過程中，補體與材料的相互作用是否起作用或起多大作用還不在清楚。有可能起抑制作用，也有可能起加重作用。例如，當激活作用增強時，產生更多的Ｃ２ａ和Ｃ５a，這些產物能增加多核細胞在植入物部位的濃度，起到抑制局部的炎癥反應。（二）鈣化生物醫(yī)學材料表面形成鈣化常使材料喪失功能，使植入失敗。生物體內產生的病理鈣化有兩種，一種為轉移性鈣化，另一種為營養(yǎng)不良性鈣化。轉移性鈣化是由于組織中鈣含量都是正常的，也就是說不會有轉移性鈣化產生，所以在血泵上形成的鈣化屬于營養(yǎng)不良性鈣化。鈣化現象尤其是在植入者（宿主）較年輕時易發(fā)生，在兒童中發(fā)生率更高。營養(yǎng)不良性鈣化無論在兒童還是在成人皆可產生。按鈣化的形成因素可將鈣化分成兩種：一種是內源性鈣化，第二種是外源性鈣化。所謂內源性鈣化是指材料本身的因素所引起的鈣化。外源性鈣化則是指材料以外的因素如血細胞等所引起的鈣化。材料與血液接觸后，其表面會有多種細胞的沉積，這些細胞在這些區(qū)域沉積很長一段時間后，細胞就會死亡，局部的pH值就會改變，從而吸附鈣質，首先形成無定形磷酸鈣鹽，隨后轉變成結晶型磷酸鈣，最后形成羥基磷灰石。這就是鈣化產生的一個基本過程。在這一過程中存在有許多影響因素，例如機械運動。機械運動不是原發(fā)性因素而只是個繼發(fā)性因素，只是加速了材料表面鈣化的過程，亦即在有應力存在處先發(fā)生鈣化。再如材料表面潛在的一些缺陷也會加速鈣化的發(fā)生，如折疊也對鈣化產生影響，凝血也可加速鈣化的產生。對于人工血管來說，因纖維編織表面易吸附細胞更易形成鈣化。如果材料易吸附細胞且吸附得較厚，則由于底層細胞供氧不足而先壞死，繼而產生鈣化。以上所討論的這些因素都是加速鈣化的因素，而非真正導致鈣化的原因。體液方面的因素如鈣、磷含量、成骨素、脂質和脂蛋白的水平也是加速鈣化的原因?？寡“寰奂乃幬锟煞乐寡“逶诓牧匣蜓帽砻娴木奂倪@一點看，這類藥物肯定在防鈣化方面有一定的作用。在人工心瓣上常用表面活性劑處理，效果較好。這可能是表面活性劑防止了細胞在材料表面的粘附。近年有人認為，在局部使用鈣通道阻滯劑可防止鈣化。但一般說來這可能對防止內源性鈣化有用，而對防止外源性鈣化不起作用。最后有一點值得注意，雖然心血管系統(tǒng)和軟組織植入材料的礦物化是不需要的，但植入物刺激的鈣化對某些牙科、矯形、上頜面和耳鼻喉的應用是有益的。（三）腫瘤生物醫(yī)學材料的致癌性是一個在應用上引人注目的問題。盡管多年的臨床試驗以及一些用之有效的人工器官的使用過程中很少發(fā)生腫瘤，但是一些動物實驗腫瘤的發(fā)生瘺見不鮮。最近報道的病例有金屬矯形植入物和合成纖維人工血管周圍發(fā)生肉瘤性損傷。還有一些病例報道，１９年前植入胸膜外壓迫結核肺腔的聚甲基丙烯酸酯球引起骨外軟組織部位的軟骨肉瘤，在肌肉間注入鐵的部位發(fā)生腫瘤，以及人工指關節(jié)中硅擴散到腋窩淋巴結而誘發(fā)的惡性淋巴瘤。僅從腫瘤和植入物部位的關系還不能證明其發(fā)病的相關性。植入物引起的癌變通常發(fā)生較晚，７５％以上是在植入１５年后發(fā)生，而且在人體內的腫瘤絕大多數具有較長的潛伏期。分析大量臨床和動物實驗結果初步弄清了一些問題：１.動物實驗的結果表明引起惡性腫瘤的原因與埋入材料的外形有關。粉末狀或海綿狀的材料幾乎不會發(fā)生惡性腫瘤，纖維狀的材料也很少發(fā)生，只有片狀材料才容易發(fā)生。且片狀材料，還與埋植的方法有關，連續(xù)放置的片要比打孔放置的片，惡性腫瘤的發(fā)生率要高得多，而且和孔的大小及數量有關。當植入材料表面變粗糙或變軟時，腫瘤的潛伏期延長，但發(fā)病率并不降低。因此初步認為植入物表面的連續(xù)性是誘發(fā)腫瘤的先決條件，而且材料表面的也影響誘變率。２實驗觀察明確了腫瘤發(fā)生率和組織反應后形成的纖維組織包膜的厚度及成熟度有直接關系。而與激活的細胞炎癥反應程度呈反比關系。３被致癌物質污染或在生物老化過程中釋放致癌物質的高分子材料，埋植在動物內會引起惡性腫瘤。４現有的數據表明植入物引起腫瘤的基本發(fā)展過程為：（１）在植入物的急性反應過程中組織反應靜止期，即與植入物接觸的巨噬細胞處于潛伏狀態(tài)和吞噬功能失活期，腫瘤前體細胞與植入物表面直接接觸。（４）腫瘤前體細胞最終成熟為癌變細胞。（５）肉瘤性增生。發(fā)生細胞增生和組織浸潤。（２）在植入物周圍形成一個界線分明的纖維組織包膜。（３）這個過程表明，腫瘤潛在性的最初獲得和決定腫瘤特征并不取決于敏感細胞和植入物之間的直接物理或化學作用，而與植入物包膜中營養(yǎng)血管減少，同材料接近部分的組織細胞的新陳代謝受阻，與體液直接代謝的營養(yǎng)和氧都不夠充分，以及持續(xù)經受異物刺激，引起細胞異常01性分化，造成突變有關。02不要采用連續(xù)相鄰的片狀材料埋植法，避免材料外包膜的增厚，不使材料與生物體組織因有間隙而發(fā)生相對運動，材料的存在要使周圍組織的生態(tài)盡量不受影響，材料不溶解出有刺激性的，乃至有毒的物質來。五、生物醫(yī)學材料對人體補體系統(tǒng)的激活生物醫(yī)學材料導致產生一系列的全身免疫反應，包括體液反應和細胞反應。其中，體液反應包括凝血系統(tǒng)的激活、補體系統(tǒng)的激活、激肽系統(tǒng)的激活、溶纖系統(tǒng)的激活等。人體補體系統(tǒng)是由２０多種血漿蛋白組成的。如果以Ｃ來表示補體，則可用Ｃ１（Ｃ１ｑ，Ｃ１ｒ，Ｃ１ｓ，３個亞單位）、c４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９來表示９個主要的補體組分。補體組分在血液中通常是以非活化的分子形式存在的。當血液與適當的外來刺激物相接觸后，這些非活性的分子就會被酶裂解成為具有生物活性的蛋白及多肽。研究者發(fā)現，高分子材料也可引起補體系統(tǒng)的經典途徑激活。編織的滌綸人工血管植入人體后可通過經典途徑和旁路途徑引起補體的激活。滌綸可引起人體產生顯著水平的Ｃ４ａ，而Ｃ４a只有在經典途徑的補體激活時才產生。

短暫的低血壓，這可能是由白細胞在肺中的聚集而增加了肺循環(huán)的壓力，使得肺血流減少，因此回到左心房的血液減少，體循環(huán)的血壓就降低，經過一段時間后，白細胞回復正常，肺血流增加，血壓即升高。壹貳并發(fā)癥，如易感染，高的惡性腫瘤發(fā)生率，軟組織鈣化，特別是肺細胞的纖維化、鈣化及動脈硬化。與反復使用透析膜而對機體免疫系統(tǒng)機能產生的影響有關。

表面吸附的大量的白細胞也是由于補體激活的緣故，當補體系統(tǒng)被材料激活后，產生的Ｃ３ｂ結合在材料表面，３ｂ起到了白細胞粘附的調理素作用，從而導致嗜中性細胞在材料表面的粘附。

管植入物中凝塊增大而產生的血栓亦