血栓性血小板減少性紫癜TTP

血栓性血小板減少性紫癜

ThromboticThrombocytopenicPurura(TTP)

孫愛寧蘇大附一院血液科作為一種少見疾病、臨床與實驗室征象又缺乏特異性，TTP是血液科醫(yī)生最難做出診斷的疾病之一過去10年有許多關(guān)于血栓性血小板減少性紫癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一種危及生命的疾病添加標題TTP可發(fā)生在任何年齡，以10～40歲較多見，女性約占60％，黑色人種及肥胖人群高發(fā)。添加標題可為突發(fā)性，或反復發(fā)作。少數(shù)情況下一個家族內(nèi)可出現(xiàn)多個TTP患者。TTP的病因和發(fā)病機制20世紀80年代，Moake等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血漿中的vWF為多聚體形式，經(jīng)vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚體或者二聚體。vWF依賴于Ca2+和Zn2+，在高切變力下有活性。vWF的大小及功能vWF是血管內(nèi)皮細胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：參與血小板膜糖蛋白（GPⅠb）及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導血小板在血管損傷部位的粘附。做為因子Ⅷ的載體，穩(wěn)定Ⅷ因子。如缺乏大與中等大小的vWF,則會產(chǎn)生血管性血友病，血小板不能粘附于內(nèi)皮，瑞斯托霉素也不能誘導血小板聚集。若vWF分子量過大，與血小板結(jié)合能力增強，將促進血小板聚集、血栓形成與微血管病性溶血。0102ADAMTS13在基礎(chǔ)研究方面，vWF-CP經(jīng)過層析純化，得到了4個多肽，它們是vWF-CP純化過程中的不同降解產(chǎn)物。其中分子量為150000的多肽已被純化，定位于9q34，肝臟合成的屬于金屬蛋白，ADAMTS亞家族，故命名為ADAMTS13。蛋白前體含有1427個氨基酸殘基，包含：S-信號肽，P-前導肽，M－金屬蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸區(qū)，Spacer-間隔區(qū)1－8：凝血酶敏感蛋白ADAMTS13的結(jié)構(gòu)繼發(fā)性TTP：如感染、藥物、腫瘤、骨髓移植與妊娠等。添加標題繼發(fā)性和獲得性TTP主要是由于機體產(chǎn)生抗vWF-CP的抗體，抑制了vWF-CP活性。添加標題先天性TTP（2%~3%）:遺傳性vWF-CP基因缺乏添加標題TTP特發(fā)性TTP（大多數(shù)）：無病因可尋。添加標題正常止血和TTP的形成因素繼發(fā)性TTP艾滋病HIV誘發(fā)TTP可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂、機會感染、血管內(nèi)皮細胞的損傷及細胞因子失調(diào)等多種因素有關(guān)。HIV并發(fā)TTP其臨床表現(xiàn)與一般TTP相似，患者血漿中缺乏vWF-CP活性，并可檢測到該酶的自身抗體。預后主要取決于艾滋病的階段與嚴重程度。造血干細胞移植異基因移植比自體移植更易發(fā)生TTP。其機制與移植前大劑量化療和/或全身放療引起的內(nèi)皮細胞損傷、感染、環(huán)孢素以及GVHD有關(guān)?；颊哐獫{中不缺乏vWF-CP，主要由于內(nèi)皮細胞損傷，釋放大量的大分子vWF超過了酶的降解能力，導致其活性相對不足。血漿置換對移植并發(fā)TTP患者的緩解率較低。添加標題藥物最引人注意的有5種：絲裂霉素C、環(huán)孢素、奎寧、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。添加標題前2種藥物有毒性作用，與劑量有關(guān)；后3種藥物通過免疫反應介導TTP。絲裂霉素C為抗腫瘤藥物，可損傷內(nèi)皮，減少前列環(huán)素的合成，促進血小板聚集等微血管損害?？倓┝浚?0mg/m2時很少發(fā)生腎臟損害或TTP。環(huán)孢素是抑制器官移植后排斥反應的主要藥物，其最大毒性是對腎臟的損害。表現(xiàn)為腎小球濾過率的降低，急性微血管病變，腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定在用藥2～4周內(nèi)發(fā)生TTP，比一般人群高80倍?；颊叩膙WF-CP的活性明顯降低或為陰性，而抗該酶的自身抗體為陽性，血漿置換治療可獲得緩解。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)有:五聯(lián)癥發(fā)熱原因尚未確定，可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞損害、組織壞死、溶血、白細胞釋放致熱產(chǎn)物及繼發(fā)感染等有關(guān)。血小板減少引起的出血約25％的患者PLT＜20×109/L。由于本病同時有微血管損害，出血通常不與血小板的減少相關(guān)，而可能表現(xiàn)的更嚴重。主要表現(xiàn)為皮膚的瘀點瘀斑，亦可發(fā)生鼻出血、胃腸道出血、血尿及視網(wǎng)膜出血。溶血40％的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細胞增多，外周血涂片見破碎紅細胞，有核紅細胞易見。多數(shù)患者有不同程度的貧血。外周血涂片神經(jīng)系統(tǒng)癥狀90％的患者有神經(jīng)精神癥狀。表現(xiàn)多變，如頭痛、意識障礙、神志模糊、癱瘓、抽搐，昏迷等。與大腦皮質(zhì)或腦干小血管的病變有關(guān)。腎臟損害約85％的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死導致急性腎衰。有典型“五聯(lián)征”的占TTP總數(shù)的40％，出現(xiàn)溶血、神經(jīng)損害及血小板減少性紫癜“三聯(lián)征”占75％。TTP的主要診斷依據(jù)血管內(nèi)性溶血性貧血血小板減少神經(jīng)精神異常腎臟損害發(fā)熱貧血：正細胞、正色素性中重度貧血微血管病性溶血：黃疸，高膽紅素血癥，間膽為主；尿膽紅素陰性血片中破碎紅細胞＞2%,偶見有核紅及幼稚粒細胞網(wǎng)織紅細胞計數(shù)增高骨髓紅系高度增生，粒/紅比下降血漿結(jié)合珠蛋白下降，LDH升高PLT計數(shù)明顯降低，血片中可見巨大PLT。添加標題骨髓巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?，伴成熟障礙。添加標題PLT壽命縮短。添加標題皮膚和/或其它部位的出血。添加標題TTP的輔助診斷依據(jù)⒈組織病理學檢查A、B、C、D四張圖:微動脈及毛細血管中均一性透明樣血小板血栓，內(nèi)皮細胞增生，偶見紅細胞、白細胞，栓塞局部有缺血壞死，無炎癥細胞浸潤及炎癥反應。2.ADAMTS13檢測ADAMTS13正常值為40％－140％。血小板減少性疾病、DIC、敗血癥、新生兒、手術(shù)后、肝硬化和慢性炎癥。這些情況下ADAMTS13也可缺乏，但通常為中度或者輕度缺乏（10％－40％）。血漿酶的活性不能測出或很低時（＜10％），一般可以確定有遺傳性或獲得性TTP。TTP與其它TMA的鑒別診斷疾病共同表現(xiàn)不同表現(xiàn)HUS血小板減少，具有畸形紅細胞的溶貧胃腸道感染（大腸埃希氏菌、志賀氏菌），出血性腸炎，肌酐升高HELLP綜合征溶貧、血小板減少肝酶升高先兆子癇和子癇血小板減少、蛋白尿高血壓、水腫、D-Dimer升高DIC血小板減少D-Dimer明顯升高，PT延長APS（抗磷脂綜合征）血小板減少，LA陽性ACA、APA陽性Evens綜合征溶貧、血小板減少Coombs試驗陽性，無器官缺血表現(xiàn)HIT（肝素誘導的血小板減少）血小板減少大動脈和靜脈血栓形成、抗血小板抗體TTP的治療血漿輸注遺傳性TTP無論在急性期還是緩解期，其血漿ADAMTS13水平通常很低。血漿輸注是其最佳選擇。可規(guī)律間歇輸注FFP（10～15ml/kg/2～3周）預防性治療遺傳性TTP。谷值為10％以上的蛋白酶活性可以預防血小板減少和臨床復發(fā)。血漿置換（plasmaexchange）TTP病情險惡，在運用血漿置換前患者的病死率達90％以上。血漿置換有確定的效果，使病死率降低至10％～20％，目前已成為TTP最主要的治療措施。血漿置換獲得性TTP正常血漿可以補充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同時清除抗該酶的自身抗體及與促血小板凝聚的巨大vWF。無論ADAMTS13水平高低，急性發(fā)作期患者需盡快接受血漿置換（PE），即使對無嚴重ADAMTS13缺乏的患者PE也有滿意療效。若當?shù)匮淳o張，可先考慮血漿輸注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血漿后再改為PE。PE需要的血漿為患者血漿容量的1.0～1.5倍/天，約2000ml/d。緩解率在1周后為50％，2周后為75％。精神與神志異常PE后可立即好轉(zhuǎn)，LDH很快下降，PLT及RBC回升較緩。緩解數(shù)日后PE可逐漸減量，直至完全停用。如在減量或停用過程中病情又有復發(fā)，需重新PE。PE和血漿輸注相比：選擇PE，PLT計數(shù)回升較快，且沒有新的神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生，減輕腎臟負擔。有著更高的反應率，死亡率較低。有部分患者由于血漿輸注時腎功能不良，循環(huán)血容量增加而不能繼續(xù)耐受血漿輸注。預測TTP急性期PE反應的因素患者年齡、血紅蛋白、發(fā)病時的發(fā)熱表現(xiàn)血小板計數(shù)、血清LDH抗ADAMTS13抗體滴度：低滴度對PE反應迅速，高滴度對PE反應遲緩，達到緩解的時間延長，死亡率較高。血漿置換的風險溶血、中心靜脈置管局部血腫置管周圍血栓形成、靜脈血栓細菌和真菌感染，可達30％，導管源性敗血癥發(fā)熱、超敏反應、肺水腫傳染性疾病如肝炎等低血壓免疫抑制劑特發(fā)性TTP與抗vWF-CP自身抗體引起的免疫異常有關(guān)，PE見效迅速，維持時間短，而免疫抑制治療可以達到持續(xù)的緩解狀態(tài)?？梢钥紤]①糖皮質(zhì)激素，如強的松：1～2mg/kg/d，緩解后逐漸減量至停藥；或者甲基強的松龍：1.0/d×3d。②化學藥物對于血漿置換、血小板抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素無效及復發(fā)的TTP患者可以考慮使用：長春新堿，2mg/w×4w，聯(lián)合其它藥物如阿司匹林/雙嘧達莫等可縮短達緩解時間。環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤CHOP方案等logo抗CD-20單抗（美羅華）預防復發(fā)、清除抗－ADAMTS13、恢復蛋白酶活性。尚需大規(guī)模臨床研究證實，價格昂貴，也有可能發(fā)生不良反應。脾切除不再是一線治療。但對于TTP血漿置換后沒有反應或者置換后復發(fā)的患者仍是非常重要的。腹腔鏡－脾切除對于TTP患者的機體損傷小，能快速恢復，目前開展中?？寡“逅幬锊辉黾友獫{置換的效果。血小板數(shù)量減少時可能增加出血的風險。血漿置換后血小板數(shù)上升時可考慮適當應用此類藥物，可以預防TTP復發(fā)，特別是妊娠的患者。單抗－7E3F(ab’)2：針對血小板GPⅡb/Ⅲa受體，抵抗微血管溶血性貧血及微血栓性腎衰血小板輸注可加劇微血管血栓性病變，導致臨床惡化。僅在有嚴重出血或需手術(shù)等特殊情況下實施。妊娠合并TTP的治療接近