慢性疼痛的概述

慢性疼痛的概述醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)2024-11-03目錄01定義02流行病學(xué)03疼痛的解剖生理學(xué)基礎(chǔ)05慢性疼痛的研究現(xiàn)狀——熱點與難點04慢性疼痛機制——多樣性與復(fù)雜性定義01定義一、疼痛的一般定義疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關(guān)的不愉快主觀感覺和情感體驗。它具有雙重屬性，既是主觀感覺，又伴有組織損傷后的情感反應(yīng)。二、慢性疼痛的定義相對于急性疼痛而言。指超出一般組織愈合時間（通常為3個月），且無明顯生物學(xué)意義的持續(xù)性疼痛。三、慢性疼痛的影響由于其遷延不愈，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，導(dǎo)致準(zhǔn)確診斷和有效治療存在困難。容易引發(fā)焦慮、睡眠障礙等心理障礙。四、疼痛的重要地位隨著慢性疼痛被定義為一種疾病，受到全世界高度重視。2001年世界疼痛大會將疼痛確認(rèn)為繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的“人類第五大生命體征”。流行病學(xué)02流行病學(xué)一、國內(nèi)情況常見程度：在國內(nèi)臨床診療中，疼痛是極為常見的主訴之一，也是門診病人就診的最主要原因。住院病人疼痛情況：一項針對3248人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，63.36%的住院病人存在疼痛，其中中度疼痛病人占比76%，重度疼痛病人占21.98%，疼痛發(fā)生率是其他四大生命體征異常發(fā)生率的1.8-2.8倍。止痛藥物接受情況：然而，高達(dá)一半以上的病人拒絕接受止痛藥物治療，主要原因是害怕毒麻藥上癮以及非甾體藥物的副作用。二、國外情況大規(guī)模調(diào)查情況：國外學(xué)者開展了一項涉及15個歐洲國家和以色列的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。疼痛經(jīng)歷情況：19%的被調(diào)查者曾有過持續(xù)6個月以上的中重度疼痛，在這些中重度疼痛病人中，66%為中度疼痛，34%為重度疼痛。相關(guān)影響情況：21%患有與疼痛相關(guān)的抑郁，61%的人工作能力受到影響。常見疼痛部位：其中，最常見的疼痛部位是頭部、頸肩部、背部、腰部、膝關(guān)節(jié)。疼痛的解剖生理學(xué)基礎(chǔ)031、傳導(dǎo)一、傳導(dǎo)過程概述疼痛傳導(dǎo)是將外界有害刺激經(jīng)傷害感受器轉(zhuǎn)化為動作電位的過程。二、傷害感受器特點類型及分布：傷害感受器是一類特殊、游離且無髓鞘的神經(jīng)末梢，廣泛分布于皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、內(nèi)臟器官、血管等部位，起到感知外界信息并報警的功能。感知刺激類型：主要能感知機械刺激、溫度刺激和化學(xué)刺激這三類傷害刺激，以此提醒我們逃避潛在的傷害性刺激，比如極度機械外力、特定溫度范圍（熱刺激>43℃、冷刺激<15℃）或化學(xué)環(huán)境變化（如pH值、K?等）。1、傳導(dǎo)三、不同軸突反應(yīng)特點不同軸突僅對特定刺激產(chǎn)生最佳反應(yīng)，負(fù)責(zé)把各種物理或化學(xué)刺激轉(zhuǎn)換成動作電位。四、Aδ傷害感受器激活情況Aδ傷害感受器可被低閾值或高閾值的機械刺激（即機械感受器）或溫度刺激（溫度感受器）激活。其中1型Aδ對熱刺激閾值相對較高，需在高于50℃的溫度才會被激活。2型Aδ在43℃即可被激活。五、C型傷害感受器激活情況C型傷害感受器可被絕大多數(shù)高閾值的溫度、機械和化學(xué)刺激所激活。2、傳遞一、疼痛傳遞過程概述疼痛傳遞是將動作電位傳遞至大腦中樞的過程，主要經(jīng)過背根神經(jīng)節(jié)、脊髓神經(jīng)元、腦干和間腦神經(jīng)元這三個主要元件。二、外周傳入神經(jīng)纖維分類按照Erlanger和Gaser的分類法，外周傳入神經(jīng)纖維可分為Aa、Aβ、Aδ和C纖維。在生理狀態(tài)下，人體僅有Aδ和C纖維傳遞疼痛信號。三、疼痛信號在脊髓的投射情況Aδ纖維投射：疼痛信號進(jìn)入脊髓后，細(xì)的有髓鞘Aδ纖維一般投射于邊緣區(qū)或Rexed分區(qū)I層、Ⅱo層（內(nèi)部的腹側(cè)區(qū)域）。C纖維投射：無髓鞘的C纖維主要投射于Rexed分區(qū)I層、Ⅱ?qū)?，不過內(nèi)臟C纖維可擴展超過五個階段，能廣泛投射于同側(cè)Rexed分區(qū)I層、Ⅱ?qū)?、X層，以及對側(cè)Rexed分區(qū)V層、X層。Aβ纖維投射：粗的、有髓鞘的Aβ纖維止于Rexed分區(qū)Ⅲ~V層。2、傳遞四、傷害性感受投射神經(jīng)元分類及特點廣動力范圍神經(jīng)元（WDR）：廣泛分布于Rexed分區(qū)I層、Ⅱo層、V層、V層、X層。這種神經(jīng)元可以被所有感覺刺激激活。傷害特異性神經(jīng)元：主要位于Rexed分區(qū)I層、Ⅱo層。它主要接收初級高閾值纖維傳入的沖動信號，且只能被傷害性刺激激活。五、疼痛閘門控制學(xué)說低閾值的Aβ纖維傳入廣動力范圍神經(jīng)元，可抑制廣動力范圍神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)，這就是疼痛閘門控制學(xué)說的原理。3、感知一、疼痛感知的產(chǎn)生機制疼痛的主觀感受由初級和次級軀體感覺以及邊緣皮質(zhì)協(xié)調(diào)激活而產(chǎn)生。二、“疼痛矩陣”相關(guān)內(nèi)容發(fā)現(xiàn)方式：早期以健康受試者為研究對象的神經(jīng)功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了在疼痛處理過程中最常激活的腦區(qū)，這些腦區(qū)相互鏈接構(gòu)成“疼痛矩陣”。疼痛通路分類及組成：外側(cè)旁路：主要負(fù)責(zé)疼痛軀體感覺的調(diào)控，涵蓋疼痛的定位和持續(xù)時間等方面。由初級軀體感覺皮質(zhì)、次級軀體感覺皮質(zhì)、頂島蓋和后腦島組成。內(nèi)側(cè)旁路：主要負(fù)責(zé)疼痛的情緒調(diào)控，比如疼痛所引起的不愉快程度，且具有一定自我保護(hù)作用。由丘腦內(nèi)側(cè)核、前腦島、前扣帶皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)組成。三、“疼痛連接體”相關(guān)內(nèi)容概念提出：有研究者認(rèn)為，疼痛本身是一種動態(tài)變化的體驗，其處理過程由“疼痛連接體”進(jìn)行編碼。含義解釋：它是整合了疼痛的認(rèn)知、情感和感覺運動因素的腦功能網(wǎng)絡(luò)，是目前疼痛腦機制研究中的重要進(jìn)展，與傳統(tǒng)的“疼痛矩陣”概念存在不同之處。4、調(diào)制一、調(diào)制發(fā)生部位及參與因素發(fā)生部位：疼痛調(diào)制主要發(fā)生于脊髓后角。參與因素：多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與其中，會使疼痛信號出現(xiàn)增強與降低的情況（即中樞敏化現(xiàn)象）。二、脊髓之上中樞系統(tǒng)的下行調(diào)控作用雙重效果：脊髓之上中樞系統(tǒng)的下行調(diào)控對脊髓后角神經(jīng)元有抑制（針對急性疼痛控制）和易化（針對慢性疼痛確立與維持）的雙重效果。代表通路：主要以中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductalgray，PAG）和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)（rostralventromedialmedulla，RVM）通路為代表。三、RVM神經(jīng)元的分類及特點分類依據(jù)：既往研究根據(jù)RVM神經(jīng)元對軀體傷害性刺激的反應(yīng)進(jìn)行分類。分類情況：ON細(xì)胞：屬于易化性的，其活化會誘發(fā)痛覺過敏。OFF細(xì)胞：是抑制性的。還有中立細(xì)胞（此處雖未詳細(xì)闡述中立細(xì)胞特點，但明確了其在分類體系中的存在）。慢性疼痛機制——多樣性與復(fù)雜性041、痛覺調(diào)制的外周機制——外周傷害性感受器的作用一、外周敏化過程機制：各種傷害性刺激可使傳入神經(jīng)纖維末梢上特異的受體或離子通道感受閾值降低、數(shù)量增加，或通過上調(diào)電壓依賴性鈉離子通道增強初級傳入神經(jīng)纖維末梢細(xì)胞膜的興奮性。如此一來，正常情況下不能引起疼痛的低強度刺激也能激活傷害性感受器，此即外周敏化過程。結(jié)果：外周敏化會使神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放增加，促使Aβ纖維異化傳導(dǎo)傷害性刺激，導(dǎo)致外周傳入脊髓后角的信號增多。主要表現(xiàn)為以下三種形式：傷害性感受器的激活依賴性敏感化。傷害性感受器的調(diào)制。非傷害性感受器的活化。1、痛覺調(diào)制的外周機制——外周傷害性感受器的作用二、外周敏感化的影響傳入神經(jīng)纖維末梢對傷害性刺激并非簡單換能作用，在外換能過程中發(fā)生主動性變化。具體表現(xiàn)為將原本傳導(dǎo)正常感覺的Aβ纖維的中樞終支發(fā)出芽支，深入到脊髓的Ⅱ板層，使得低閾值的Aβ感受器興奮疼痛神經(jīng)元，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛感覺。三、交感神經(jīng)系統(tǒng)介入相關(guān)假說“直接耦聯(lián)”假說：神經(jīng)損傷誘導(dǎo)交感神經(jīng)軸突芽生并圍繞損傷區(qū)域和脊髓DRG感覺神經(jīng)元。其釋放的去甲腎上腺素作用于α?腎上腺素受體，導(dǎo)致外周傷害感受器敏化，進(jìn)而促使外周敏化機制進(jìn)一步導(dǎo)致中樞過度興奮和中樞敏化發(fā)生?！伴g接耦聯(lián)”假說：認(rèn)為去甲腎上腺素釋放后通過介導(dǎo)其他致痛化學(xué)物質(zhì)和其對應(yīng)的受體發(fā)生作用而導(dǎo)致疼痛，但此假說尚需進(jìn)一步驗證。2、痛覺調(diào)制的中樞機制一、閘門控制學(xué)說學(xué)說提出：1965年，Melzack和Wall受Wille的感覺交叉理論影響提出閘門控制學(xué)說。認(rèn)為節(jié)段性調(diào)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由初級傳入A和C纖維、后角投射神經(jīng)元（T細(xì)胞）和膠質(zhì)區(qū)抑制性中間神經(jīng)元（SG細(xì)胞）組成，SG細(xì)胞起關(guān)鍵閘門作用，Aa/Aβ纖維興奮SG細(xì)胞關(guān)閉閘門（T細(xì)胞），Aδ/C纖維抑制SG細(xì)胞開放閘門。后續(xù)調(diào)整：20世紀(jì)70年代到80年代，Melzack和Wall等進(jìn)一步調(diào)整修訂，認(rèn)為影響疼痛的閘門有輸入纖維、髓內(nèi)分節(jié)段反應(yīng)和下行控制三個方面，且強調(diào)心理因素對疼痛的影響和下行抑制通道的作用。學(xué)說局限：該學(xué)說基于生理狀態(tài)下脊髓痛覺信息傳遞機制研究結(jié)果，對病理性痛覺過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛（包括幻肢痛）的解釋尚不全面。2、痛覺調(diào)制的中樞機制二、內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)內(nèi)源性阿片肽發(fā)現(xiàn)：1975年發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)存在內(nèi)源性阿片肽，有亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽等，后歸納出腦啡肽、內(nèi)啡肽和強啡肽三大類。系統(tǒng)構(gòu)成：20世紀(jì)70年代提出的內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)包括腦內(nèi)具鎮(zhèn)痛作用的結(jié)構(gòu)及相關(guān)化學(xué)物質(zhì)形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。實驗證明脊髓之上中樞系統(tǒng)下行調(diào)控對脊髓后角神經(jīng)元有抑制（急性疼痛控制）和易化（慢性疼痛確立與維持）雙重效果，主要通過中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)通路實現(xiàn)。相關(guān)結(jié)構(gòu)及物質(zhì)：腦內(nèi)許多結(jié)構(gòu)如腦干的中縫背核、藍(lán)斑，下丘腦的室旁核、視上核和弓狀核，邊緣系統(tǒng)的海馬、隔區(qū)和杏仁等都有鎮(zhèn)痛作用。除阿片肽外，5-羥色胺、乙酞膽堿和加壓素等也是內(nèi)源性痛覺調(diào)制的基礎(chǔ)，更多調(diào)控系統(tǒng)有待進(jìn)一步研究。2、痛覺調(diào)制的中樞機制三、中樞敏化（一）脊髓后角神經(jīng)元的敏化機體受急性和持續(xù)性有害刺激時，傳入感覺纖維釋放谷氨酸，激活A(yù)MPA受體，脊髓后角神經(jīng)元建立對傷害性和牽伸刺激的初始基線反應(yīng)。AMPA受體使突觸后膜去極化，移開堵塞通道的Mg2?后激活NMDA受體，Ca2?通道開放，NMDA受體依賴Ca2?內(nèi)流觸發(fā)系列信號級聯(lián)，激活各類蛋白激酶，導(dǎo)致NMDA受體磷酸化、通道開放時間延長和細(xì)胞膜去極化等效應(yīng)，在快速高強度刺激C纖維、外周神經(jīng)損傷和炎癥反應(yīng)時可致脊髓后角神經(jīng)元高反應(yīng)和過活躍，即中樞敏化。2、痛覺調(diào)制的中樞機制三、中樞敏化（二）下行抑制性調(diào)制系統(tǒng)功能的抑制下行抑制性調(diào)制系統(tǒng)靠內(nèi)源性腦啡肽、去甲腎上腺素和5-羥色胺等控制疼痛信號。但慢性疼痛常出現(xiàn)γ-氨基丁酸能、甘氨酸中間神經(jīng)元凋亡及內(nèi)生阿片受體系統(tǒng)受損，導(dǎo)致疼痛抑制性機制弱化，中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性提高，出現(xiàn)中樞敏化現(xiàn)象。（三）上脊髓神經(jīng)元的敏化和下行調(diào)制系統(tǒng)活性的改變研究表明脊髓以上的丘腦、大腦皮質(zhì)軀體感覺區(qū)及中腦灰質(zhì)的神經(jīng)元參與痛覺過敏，神經(jīng)損傷后下行易化調(diào)制系統(tǒng)功能改變可能參與脊髓敏化的維持。（四）膠質(zhì)細(xì)胞的作用神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活與痛覺過敏產(chǎn)生和疼痛持續(xù)狀態(tài)密切相關(guān)，激活后能產(chǎn)生釋放大量細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)等，觸發(fā)系列復(fù)雜反應(yīng)，釋放神經(jīng)活性因子參與脊髓疼痛調(diào)制過程，導(dǎo)致痛覺改變或痛覺過敏。慢性疼痛的研究現(xiàn)狀——熱點與難點051、疼痛相關(guān)的信號通路一、MAPKs信號通路對疼痛的調(diào)節(jié)作用：神經(jīng)損傷后，MAPKs發(fā)生磷酸化，隨后依次激活神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而改變傷害感受信號的傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致疼痛行為的發(fā)生。二、ERK1/2信號通路參與疼痛信息處理部位：ERK1/2參與了背根神經(jīng)節(jié)、脊髓背角和杏仁核等部位疼痛信息的處理。在炎性疼痛中的作用：在炎性疼痛動物模型中，MAPKs通過代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）激活ERK1/2信號通路，并調(diào)節(jié)鉀離子通道Kv4.2的活性，從而導(dǎo)致傷害感受性神經(jīng)元敏化。三、JNK信號通路在多種外周神經(jīng)損傷模型中的表現(xiàn)：在多種外周神經(jīng)損傷模型，如神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛、組織損傷誘發(fā)的炎性疼痛和腫瘤生長誘發(fā)的癌性疼痛中，均會出現(xiàn)脊髓JNK通路的長期激活。抑制其激活的效果：抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）的激活可緩解部分動物模型的疼痛行為學(xué)表現(xiàn)。四、研究意義對這些信號通路（MAPKs、ERK1/2、JNK等）的深入研究有可能幫助發(fā)現(xiàn)疼痛治療的新靶點，為病人帶來新的希望。2、神經(jīng)膠質(zhì)和疼痛一、關(guān)鍵機制闡述膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及神經(jīng)膠質(zhì)間的相互作用是最新提出的慢性疼痛的關(guān)鍵性機制。二、具體作用過程細(xì)胞激活因素：脊髓背角的星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞在感染、缺血、機械壓迫、炎癥等多種刺激下會被激活。后續(xù)反應(yīng)及影響：激活后會上調(diào)環(huán)加氧酶-2（COX-2），進(jìn)而產(chǎn)生前列腺素E?。同時會釋放大量神經(jīng)活性物質(zhì)，比如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等。這些物質(zhì)會調(diào)節(jié)突觸傳遞，促使可塑性改變，增強突觸與網(wǎng)絡(luò)成熟，最終促進(jìn)神經(jīng)性疼痛回路的建立。三、相關(guān)模型中的體現(xiàn)在損傷后模型、炎癥模型、中樞脫髓鞘病變和糖尿病等情況中均發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)一步說明了膠質(zhì)細(xì)胞激活與慢性疼痛之間存在緊密聯(lián)系。3、神經(jīng)可塑性與疼痛記憶一、疼痛記憶概念及意義概念提出：疼痛記憶的概念最早在40年前由Melzack等提出，有助于理解疼痛慢性化的機制。產(chǎn)生影響：現(xiàn)代腦科學(xué)研究表明，持續(xù)幾分鐘以上的疼痛會在神經(jīng)系統(tǒng)留下痕跡，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變，雖對損傷后組織修復(fù)和存活有重要意義，但也促使急性疼痛向慢性化轉(zhuǎn)變。二、疼痛記憶的主要學(xué)說（一）外周感受器相關(guān)學(xué)說外周感受器基因表達(dá)發(fā)生變化，使得這些重要神經(jīng)元的表型和功能出現(xiàn)永久性改變，進(jìn)而導(dǎo)致疼痛可塑性改變。（二）神經(jīng)突觸相關(guān)學(xué)說脊髓后角、海馬、皮層區(qū)域的神經(jīng)突觸的長時程動作電位變化在慢性疼痛的維持方面發(fā)揮著重要作用。4、交感神經(jīng)系統(tǒng)與慢性疼痛一、交感神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛產(chǎn)生中的作用確認(rèn)通過系統(tǒng)性研究以及實驗性疼痛模型的研究，已經(jīng)明確了交感神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛產(chǎn)生過程中發(fā)揮著作用。二、外周神經(jīng)損傷后交感去甲腎上腺素能神經(jīng)元的影響在外周神經(jīng)損傷后，交感去甲腎上腺素能神經(jīng)元會在多個方面對傳入神經(jīng)功能產(chǎn)生影響。三、“耦聯(lián)”現(xiàn)象及相關(guān)疼痛表現(xiàn)“耦聯(lián)”位置：在體復(fù)制的動物模型的神經(jīng)損傷研究表明，交感-初級傳入神經(jīng)元的“耦聯(lián)”可能出現(xiàn)在神經(jīng)損傷區(qū)及其附近，也可能在遠(yuǎn)離損傷區(qū)的地方。臨床相關(guān)疼痛：基于上述“耦聯(lián)”情況，臨床上常常會出現(xiàn)一類特殊的交感神經(jīng)相關(guān)疼痛。5、慢性疼痛的發(fā)生與認(rèn)知的關(guān)系一、慢性疼痛病人認(rèn)知功能損傷表現(xiàn)眾多研究顯示，多數(shù)慢性疼痛病人存在認(rèn)知功能損傷，具體體現(xiàn)于以下方面：記憶方面：可能出現(xiàn)記憶功能的減退或異常。注意方面：注意力難以集中或維持。執(zhí)行任務(wù)速度方面：完成各項任務(wù)的速度變慢。對認(rèn)知性任務(wù)反應(yīng)速度方面：對認(rèn)知性任務(wù)的反應(yīng)變得遲緩。語言能力方面：語言表達(dá)或理解能力可能受到影響。心理適應(yīng)性方面：心理適應(yīng)新情況、新任務(wù)的能力下降。5、慢性疼痛的發(fā)生與認(rèn)知的關(guān)系二、疼痛對決策任務(wù)執(zhí)行的影響人類腦成像研究發(fā)現(xiàn)，與情緒決策有關(guān)的腦區(qū)會被疼痛激活，這意味著疼痛或許會干擾決策任務(wù)的順利執(zhí)行。三、阻礙進(jìn)一步揭示疼痛對認(rèn)知影響的因素雖然有上述發(fā)現(xiàn)，但仍存在一些基本問題阻礙了我們深入了解疼痛對認(rèn)知的影響：神經(jīng)系統(tǒng)損傷與疼痛