第20章 腫瘤免疫課件

第二十章腫瘤免疫第20章腫瘤免疫

腫瘤是在各種致癌因素（化學(xué)物質(zhì)、放射線、病毒感染）的作用下，組織細(xì)胞的某些生長調(diào)控基因發(fā)生突變或者異常表達(dá)的結(jié)果。發(fā)生基因突變的細(xì)胞異常增生，形成新生物。第20章腫瘤免疫腫瘤免疫學(xué)(tumorimmunology)是研究腫瘤抗原、機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系；機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答、腫瘤細(xì)胞逃逸免疫效應(yīng)的機(jī)制；腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)腫瘤免疫學(xué)理論和實(shí)際應(yīng)用的基礎(chǔ)主要取決于腫瘤細(xì)胞是否具有腫瘤抗原第20章腫瘤免疫第一節(jié)腫瘤抗原第20章腫瘤免疫

細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。第一節(jié)腫瘤抗原第20章腫瘤免疫一、腫瘤抗原產(chǎn)生的的分子機(jī)理：1）細(xì)胞癌變過程中合成了新的蛋白質(zhì)分子2）由于糖基化等原因?qū)е庐惓５牡鞍踪|(zhì)及其產(chǎn)物3）由于基因突變或重排等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變4）正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來5）多種膜蛋白分子的異常聚集6）胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)第20章腫瘤免疫二、腫瘤抗原的分類和特征

（一）根據(jù)腫瘤抗原特異性分類

腫瘤特異性抗原（TSA）腫瘤相關(guān)抗原(TAA)（二）根據(jù)誘發(fā)和發(fā)生情況分類化學(xué)和物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤的抗原胚胎抗原或分化抗原

第20章腫瘤免疫腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA)是腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原這類抗原是人們于50年代在遺傳背景基本相同的小鼠中，通過移植排斥的實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)的，又稱為腫瘤特異性移植相關(guān)抗原(tumorspecifictransplantationantigen,TSTA)或腫瘤排斥抗原(tumorrejectionantigen,TRA)1.腫瘤特異性抗原根據(jù)腫瘤抗原特異性分第20章腫瘤免疫

后來研究發(fā)現(xiàn)，另有一些不能導(dǎo)致腫瘤排斥，卻能在一定程度上誘導(dǎo)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答的抗原，移植排斥實(shí)驗(yàn)的敏感性較低，無法發(fā)現(xiàn)這些腫瘤抗原的存在。因此，通過移植排斥實(shí)驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的僅僅是腫瘤細(xì)胞表面存在的部分腫瘤抗原。第20章腫瘤免疫腫瘤組織中試圖分離TSA第20章腫瘤免疫

除上述尋找腫瘤抗原采用的兩種方法外，人們還用腫瘤細(xì)胞免疫動(dòng)物后所獲抗體，去分析腫瘤細(xì)胞表面的抗原分子，但通過這些研究方法發(fā)現(xiàn)的TSA很少，對腫瘤抗原分子特性的了解也很少。第20章腫瘤免疫

目前已知腫瘤抗原多是以多肽形式與MHC分子中的多肽結(jié)合區(qū)域相聯(lián)結(jié),形成復(fù)合物而存在于細(xì)胞表面.T細(xì)胞識別MHC分子提呈的抗原多肽(一級結(jié)構(gòu)),提示人們應(yīng)該應(yīng)用腫瘤特異性CTL去發(fā)現(xiàn)腫瘤抗原.第20章腫瘤免疫

鑒于TSA誘導(dǎo)的主要是T細(xì)胞免疫,并能被所誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性CTL所識別,因此,人們應(yīng)用腫瘤特異性CTL克隆并結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù),成功地從基因水平上證實(shí)了TSTA的存在,其大體實(shí)驗(yàn)過程如下圖所示:第20章腫瘤免疫第20章腫瘤免疫第20章腫瘤免疫腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associatedantigen,TAA)指非腫瘤細(xì)胞所特有的、正常細(xì)胞和其他組織上也存在的抗原,只是其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增高只表現(xiàn)出量的變化而無嚴(yán)格腫瘤特異性胚胎性抗原是其中的典型代表（AFP、CEA）2.腫瘤相關(guān)抗原根據(jù)腫瘤抗原特異性分第20章腫瘤免疫化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤的抗原胚胎抗原或分化抗原根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分第20章腫瘤免疫化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分化學(xué)致癌劑、紫外線、X射線特點(diǎn)：特異性高、抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性，大多數(shù)人類抗原不屬于該種第20章腫瘤免疫

EBV—B淋巴瘤、鼻咽癌HBV、HCV—原發(fā)性肝癌等

HPV—宮頸癌特點(diǎn)：同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤，可表達(dá)相同的抗原；抗原性強(qiáng)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分

病毒誘發(fā)的腫瘤抗原第20章腫瘤免疫指一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤；表面具有腫瘤特異性抗原特點(diǎn)：某些自發(fā)性腫瘤類似于化學(xué)誘發(fā)的腫瘤，具有各自獨(dú)特的抗原性，很少或幾乎完全沒有交叉反應(yīng)；另一些自發(fā)性腫瘤則類似于病毒誘發(fā)的腫瘤，具有共同的抗原性

自發(fā)性腫瘤的抗原根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分第20章腫瘤免疫在胚胎分化發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，出生后消失；當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，重新合成而大量表達(dá)分泌性抗原，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，如AFP與腫瘤細(xì)胞膜有關(guān)的抗原，疏松地結(jié)合在細(xì)胞膜表面，容易脫落，如CEA

胚胎抗原根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分第20章腫瘤免疫特點(diǎn)：抗原性弱，因?yàn)樵谂咛テ诔霈F(xiàn)過，宿主對之已形成免疫耐受，因而不能引起宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)

胚胎抗原根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分第20章腫瘤免疫第二節(jié)

機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫主力體液免疫協(xié)同作用腫瘤免疫原性強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答腫瘤免疫原性弱非特異性免疫應(yīng)答第20章腫瘤免疫一、體液免疫應(yīng)答激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用抗體的調(diào)理作用抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失第20章腫瘤免疫第20章腫瘤免疫二、細(xì)胞免疫應(yīng)答在控制具有免疫原性腫瘤細(xì)胞的生長中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答起重要作用MHCII類抗原限制的CD4+T細(xì)胞MHCI類抗原限制的CD8+T細(xì)胞第20章腫瘤免疫第20章腫瘤免疫第20章腫瘤免疫CD4+Th細(xì)胞主要是通過其釋放的細(xì)胞因子發(fā)揮殺傷作用，如：IL-2、IFN-γ等激活單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，并能增強(qiáng)CD8+CTL的功能；CD4+Th細(xì)胞也有一定的直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用

第20章腫瘤免疫CD8+CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制（一）直接殺傷腫瘤細(xì)胞識別腫瘤抗原并與之結(jié)合，溶細(xì)胞作用（二）間接殺傷腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子如：IFN–γ、TNF第20章腫瘤免疫三、非特異性免疫應(yīng)答（一）NK細(xì)胞

殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性也可經(jīng)ADCC機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞（二）γδT細(xì)胞不受MHC限制，直接殺傷

第20章腫瘤免疫通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞處理和提呈抗原，并分泌IL-1、IL-12等激活T細(xì)胞，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答ADCC效應(yīng)機(jī)制分泌細(xì)胞毒性因子如：TNF、NO，間接殺傷腫瘤細(xì)胞。（三）巨噬細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞第20章腫瘤免疫在某些情況下，浸潤腫瘤局部的一類巨噬細(xì)胞，通過產(chǎn)生EGF、TGF-β等因子和酶類，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移

巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中具有雙重性第20章腫瘤免疫

第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制1957年免疫監(jiān)視學(xué)說與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素

第20章腫瘤免疫一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞“漏逸”腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激信號腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞抗凋亡第20章腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變第20章腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)低下第20章腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激信號第20章腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制第20章腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用第20章腫瘤免疫二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素免疫功能低下或耐受狀態(tài)增強(qiáng)抗體第20章腫瘤免疫第四節(jié)

腫瘤免疫診斷、治療及預(yù)防第20章腫瘤免疫甲胎球蛋白（AFP）濃度正常濃度:<20ng/ml異常濃度100-350有可能是肝細(xì)胞癌350-500有可能是肝細(xì)胞癌500-100可能是肝細(xì)胞癌>1000肝細(xì)胞癌一、腫瘤的免疫診斷

(一)腫瘤抗原的檢測第20章腫瘤免疫

正常值<10ng/ml有癥狀的病人高于正常5-10倍癌胚抗原:CEA第20章腫瘤免疫(二)免疫組化或流式細(xì)胞儀:

淋巴瘤和白血病細(xì)胞表面的CD分子(三)放射免疫顯影法第20章腫瘤免疫二、腫瘤的免疫治療基本思路：通過體內(nèi)或半體外方法來調(diào)動(dòng)宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，消滅已經(jīng)形成的腫瘤細(xì)胞或者抑制其進(jìn)一步發(fā)展治療關(guān)鍵：克服宿主對腫瘤細(xì)胞的免疫忽視狀態(tài)第20章腫瘤免疫腫瘤的免疫治療非特異性卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等.減毒或滅活的瘤苗、基因修飾的瘤苗、腫瘤抗原肽疫苗、DC疫苗特異性主動(dòng)免疫治療LAK細(xì)胞、

細(xì)胞因子非特異性單克隆抗體、激活的T淋巴細(xì)胞特異性被動(dòng)免疫治療第20章腫瘤免疫實(shí)驗(yàn)性瘤苗

（Experimentaltumorvaccines）DNA疫苗重組病毒瘤苗人工合成的腫瘤抗原肽+佐劑免疫動(dòng)物DC與腫瘤細(xì)胞融合DC負(fù)載腫瘤抗原肽基因工程瘤苗：轉(zhuǎn)染IL-2、IL-4、IFN-和B7分子第20章腫瘤免疫腫瘤的細(xì)胞因子免疫治療

（Cytokineimmunotherapyoftumors）IFN-

具有上調(diào)MHC-I分子的表達(dá)和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的作用；大劑量靜脈滴注重組人IL-2后，可顯著增加T和NK細(xì)胞數(shù)量與活性；GM-CSF和G-CSF縮短白細(xì)胞貧血時(shí)間；TNF在體外試驗(yàn)中有較為明顯的抗腫瘤細(xì)胞作用，IFN-

能夠活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，上調(diào)MHC-I和II類分子的表達(dá)。第20章腫瘤免疫腫瘤的抗體免疫治療

（Tumorimmunotherapywithantibodies)負(fù)載不同毒素（如植物毒素、白喉毒素、放射性物質(zhì)或細(xì)胞毒性藥物）的抗體分子能夠像“定向?qū)棥币粯又苯佣禺惖貧[瘤細(xì)胞。尚待解決問題：可用于臨床的腫瘤特異性抗體較少；體內(nèi)Fc受體介導(dǎo)的抗體清除作用降低療效；細(xì)胞毒性物質(zhì)對宿主正常組織與器官的損傷作用嚴(yán)重；宿主的抗毒素體液免疫應(yīng)答加快標(biāo)記抗體的清除并中和毒素的作用；不表達(dá)靶抗原的新生腫瘤細(xì)胞獲得生長優(yōu)勢，取代原有的腫瘤細(xì)胞。第20章腫瘤免疫腫瘤的細(xì)胞免疫治療

（Cellularimmunotherapyoftumors）體外擴(kuò)增NK、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，避免體內(nèi)的免疫耐受與調(diào)節(jié)機(jī)制，迅速大量獲得效應(yīng)細(xì)胞，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。